锥杆状视网膜营养不良 2

有证据表明锥杆营养不良-2（CORD2）是由染色体 19q13 上CRX 基因（ 602225 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
------
锥杆营养不良（CORD）的特征是导致早期视力受损。最初的色觉和视力丧失之后是夜盲症（夜盲症）和周边视野的丧失。在极端情况下，这些进行性症状伴随着中央和周边视网膜的广泛的、进展的视网膜色素沉着和脉络膜视网膜萎缩（Moore，1992）。在许多家庭中，也许大多数没有发现中枢和外周脉络膜视网膜萎缩（Tzekov，1998）。

常染色体锥杆营养不良的遗传异质性

有几种其他常染色体形式的 CORD，其分子基础是已知的。CORD3（ 604116 ）是由染色体 1p22 上 ABCA4基因（ 601691 ）的突变引起的。CORD5（ 600977 ）是由染色体 17p13 上PITPNM3 基因（ 608921 ）的突变引起的。CORD6（ 601777 ）是由染色体 17p13.1 上GUCY2D 基因（ 600179 ）的突变引起的。CORD7（ 603649 ）是由染色体 6q13 上RIMS1 基因（ 606629 ）的突变引起的。CORD9（ 612775 ）是由染色体 8p11 上ADAM9 基因（ 602713 ）的突变引起的。CORD10（ 610283）是由染色体1q22上的 SEMA4A 基因（ 607292 ）突变引起的。CORD11（ 610381 ）是由染色体 19p13 上的 RAXL1 基因（ 610362 ）突变引起的。CORD12（ 612657 ）是由染色体 4p15 上PROM1 基因（ 604365 ）的突变引起的。CORD13（ 608194 ）是由染色体 14q11 上RPGRIP1 基因（ 605446 ）的突变引起的。CORD14（见602093）是由染色体 6p21 上的 GUCA1A 基因（600364）突变引起的。CORD15（ 613660 ）是由染色体 10q23 上CDHR1 基因（ 609502 ）的突变引起的。CORD16（ 614500）是由染色体 8q22 上C8ORF37 基因（ 614477 ）的突变引起的。CORD18（ 615374 ）是由染色体 4p15 上的 RAB28 基因（ 612994 ）突变引起的。CORD19（ 615860 ）是由染色体 14q24 上的 TTLL5 基因（ 612268 ）突变引起的。CORD20（ 615973 ）是由染色体 12q21 上POC1B 基因（ 614784 ）的突变引起的。CORD21（ 616502 ）是由染色体 1p13 上的 DRAM2 基因（ 613360 ）突变引起的。CORD22（ 619531 ）是由染色体 16p11 上的 TLCD3B 基因（ 615175 ）突变引起的。

在 17p13.1染色体上的 AIPL1 基因（ 604392.0004 ）发生突变的个体以及在染色体 17q11.2 上具有 UNC119 基因（ 604011.0001 ）突变的个体中，诊断为 CORD 。

常染色体 CORD 的其他定位基因座包括染色体 18q21.1-q21.3 上的CORD1（ 600624 ）；染色体 1q12-q24 上的CORD8（ 605549 ）；和染色体 10q26 上的CORD17（ 615163 ）。

有关 X 连锁形式的锥杆营养不良的讨论，请参阅 CORDX1（ 304020 ）。

▼ 临床特点
------
希特纳等人（1975）描述了一个广泛受影响的亲属，患有视网膜光感受器和色素上皮的常染色体显性营养不良，其特征是杆状和锥状细胞同时发生非生物营养性退化。10 岁之前会出现中央视力下降并伴有周边视野逐渐收缩的现象。与之前描述的视锥细胞营养不良不同，它会不可避免地进展到没有光感。费雷尔等人（1981）提供了对Hittner 等人报告的家庭的后续行动（1975）。总共确定了 25 名受影响的人。

埃文斯等人（1995）报道了 4 代 34 名受影响成员的临床特征。视力下降发生在生命的前十年，夜盲症发生在 20 岁之后，50 岁之后几乎没有视觉功能。中央和后来的周边视网膜眼底变化与中央暗点、假高度视野缺损以及最终的整体功能丧失有关。26 岁之前的心理物理和电生理测试显示视锥细胞功能丧失比杆功能丧失更明显。埃文斯等人（1995）在所研究的 34 名患者中，仅有 3 名发现完全失明（没有光感），而这 3 名患者的年龄均超过 65 岁。其他 10 名患者对视力（仅光感）有严重影响；然而，他们的平均年龄为 60.3 岁。所有其他患者保留了一些视力。

帕帕约安努等人（1998）报道了一个 4 代希腊血统的家族，其临床特征与Evans 等人描述的英国家族相似（1994）。

板桥等人（2004）描述了日本 CORD 家庭的临床特征。眼科检查结果包括 CORD 与负型视网膜电图（ERG）和 40 岁后快速进展。作者得出结论，他们的患者和文献中报道的其他人的 CRX 基因的基因型-表型相关性表明，阴性 ERG 可能表明 CRX 基因发生突变。

▼ 遗传
------
在Evans 等人研究的常染色体显性锥杆营养不良的大家族中（1994），遗传似乎受到减数分裂驱动的影响，导致分离失真。受影响的父亲（N = 25）生了 71 个孩子，其中 31 个（44%）受到影响，该值接近预期的 1:1 比例；然而，26 位受影响的母亲所生的 101 名儿童中有 63 名（63%）继承了 CORD 基因。在受影响母亲的后代中，这一发现的累积二项分布计算得出 p = 0.008。

▼ 测绘
------
在一个分离锥杆营养不良的英国大家庭中，埃文斯等人（1994）发现该疾病与染色体 19q13.1-q32.1（D19S47 远端的最大 lod 为 10.08）有关。在Papaioannou 等人报道的一个家庭中（1998）的临床特征与Evans 等人描述的英国家族相似（1994 年），连锁分析在 theta = 0.0 处给出了 2.7 的最大 lod 分数，标记为 D19S412。

额外的异质性

Kylstra 和 Aylsworth（1993）报道了一例与 I 型神经纤维瘤病（NF1; 162200 ）相关的视锥杆状视网膜营养不良病例，并建议将 CORD（CORD4）定位在 17q 上靠近 NF1 基因（ 613113 ）的位置。

排除映射

在Hittner 等人最初报道的家庭中（1975），费雷尔等人（1981）没有发现与 17 个标记基因座的连锁。具体来说，Rh 的大负 lod 分数反对 CORD 基因在 1p 上的位置，酸性磷酸酶-1 的大负 lod 分数反对其在 2p 上的位置，以及 ABO 和转钴胺素 II 的大负 lod 分数反对其位置在 9q。

▼ 分子遗传学
------
在具有 CORD2 的 2 个谱系的受影响成员中，Freund 等人（1997）在 CRX 基因（一种 OTX 样同源基因基因）中发现了错义和移码突变。作者表明错义突变（ 602225.0001 ）不是多态性变异，并得出结论，CRX 基因中的突变是 CORD2 表型的原因。

在一个患有 CORD 的日本家庭中，板桥等人（2004）在 CRX 基因（ 602225.0009 ）的外显子 1 中发现了 1-bp 缺失。

Dharmat 等人通过对一组 50 名 CORD 患者进行全外显子测序，这些患者的已知视网膜疾病基因突变为阴性（2017）确定了 IFT81 基因中无义突变（R405X）和错义突变（L614P）的复合杂合性（ 605489）一名 22 岁的女性。她未受影响的父母各有 1 个突变的杂合子，这两种突变均未在内部对照或公共变异数据库中发现。L614P 变体无法挽救 IFT81 -/- hTERT-RPE1 细胞或斑马鱼的纤毛发生缺陷。先证者从 12 岁开始视力逐渐下降并伴有畏光，检查显示色觉受损和视力下降，眼底有特征性色素病变，ERG 反应减弱，视锥细胞比视杆细胞更严重，以及视网膜变薄眼相干断层扫描黄斑区的层数。她没有眼外异常。作者得出结论，IFT81 是遗传性非综合征性视网膜营养不良的候选基因。