结直肠癌，躯体癌；DCC 神经生长因子 1 受体

DCC 基因编码神经生长因子（NTN1; 601614 ）的功能受体并介导轴突生长和转向反应（Li 等人的总结，2004 年）。

▼ 克隆与表达
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沃格尔斯坦等（1988）发现 18 号染色体序列在结直肠癌（73%）和晚期腺瘤（47%）中经常丢失，但在早期腺瘤中仅偶尔丢失（11% 至 13%）。结合 17 号染色体和 5 号染色体变化的其他发现，这些发现提出了一个模型，其中恶性肿瘤所需的步骤通常涉及显性作用的致癌基因的激活，以及几个通常抑制肿瘤发生的基因的丢失。18 号染色体的关键区域似乎位于 18q21.3 和端粒之间。

费伦等人（1990）从怀疑含有肿瘤抑制基因的 18q 区域克隆了一段连续的 DNA，包括 370 kb。370 kb 区域中的潜在外显子由人-啮齿动物序列身份定义，潜在外显子的表达通过基于聚合酶链反应的“外显子连接”策略进行评估。表达的外显子用作筛选 cDNA 的探针，以获得编码作者称为 DCC（“在结肠直肠癌中缺失”）的基因的克隆。该 cDNA 由至少 8 个外显子编码。预测的氨基酸序列指定了与神经细胞粘附分子具有序列相似性的蛋白质（ 116930）和相关的细胞表面糖蛋白。虽然 DCC 基因在大多数正常组织（包括结肠粘膜）中表达，但在大多数测试的结肠直肠癌中其表达大大降低或不存在。在结直肠癌中观察到的 DCC 基因内的体细胞突变包括 5-prime 末端的纯合缺失、一个内含子内的点突变以及 10 个 DNA 插入实例，该片段位于紧邻 1 个外显子下游的 0.17-kb 片段中。

在胚胎小鼠大脑中，Jamuar 等人（2017）发现 Dcc 基因在端脑皮质板以及发育中的脑干核中表达。

▼ 基因结构
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Cho 等人（1994）评论说，DCC 基因编码一种与细胞粘附分子如 N-CAM 具有序列相似性的蛋白质（ 116930 ）。研究包含整个 DCC 编码区的 YAC 重叠群，他们发现 DCC 基因跨越大约 1.4 Mb。他们使用λ噬菌体克隆来证明存在29个DCC外显子，并确定了外显子-内含子边界的序列。

▼ 生化特征
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晶体结构

徐等人（2014）确定了功能性 NTN1（ 601614 ）区域的结构，单独和与 NEO1（ 601907 ）和 DCC复合。NTN1 具有刚性细长结构，在相对末端包含 2 个受体结合位点，通过这些位点将受体分子聚集在一起。配体/受体复合物揭示了 2 种不同的结构：2:2 异四聚体和连续的配体/受体组装。这种差异是由于连接受体域纤连蛋白 III 型域 4（FN4）和 FN5 的接头长度不同造成的，这在 DCC 和 NEO1 剪接变体之间有所不同，为不同的信号转导结果提供了基础。

▼ 测绘
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在 C57BL/6J 和 Mus spretus 之间的种间回交中使用分子标记，Justice 等人（1992）将相应的基因定位到小鼠 18 号染色体。

Vogelstein（1995）指出 DCC 基因的精确位置被认为是 18q21.3。

蒂亚加林甘等人（1996）评估了散发性结肠癌肿瘤的等位基因缺失。他们在染色体 18q21 上定义了一个最小丢失区域（MLR），它在标记 D18S535 和 D18S858 之间延伸。它包含 D18S535 和 20CO3 之间的 16 cM，并包括 2 个候选肿瘤抑制基因：DPC4（ 600993 ）和 DCC。DPC4 在多达三分之一的病例中被删除，而 DCC 或邻近基因在其余肿瘤中被删除。

▼ 基因功能
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Keino-Masu 等（1996）指出，神经元连接的建立涉及通过细胞外环境中有吸引力和排斥性引导线索的联合作用，将轴突发育到其目标的准确引导。涉及靶细胞分泌的可扩散化学引诱剂，以及非靶细胞分泌的可扩散化学驱除剂，它们产生轴突避开的排斥区（凯恩斯和库克，1995）。两个引导分子家族，神经生长因子s（参见神经生长因子-1, 601614）和信号素（参见601281和601124），是可以作为发育神经元的扩散引诱剂或驱避剂的蛋白质，但它们产生作用的受体和信号转导机制知之甚少。神经生长因子s 是脊椎脊髓中连合轴突的化学引诱物。Keino-Masu 等（1996）表明 DCC 是免疫球蛋白超家族的一种跨膜蛋白，在脊髓连合轴突上表达并具有神经生长因子-1 结合活性。此外，针对 DCC 的抗体在体外选择性地阻止了连合轴突的神经生长因子-1 依赖性产物。这些结果表明 DCC 是介导神经生长因子-1 对连合轴突作用的受体或受体的组成部分，它们补充了秀丽隐杆线虫中 DCC 和神经生长因子同源物之间相互作用的遗传证据（UNC40；参见Chan 等人，2006 年）。 , 1996）和果蝇（疲惫不堪；参见Kolodziej 等，1996）。

使用 RT-PCR，Gotley 等人（1996）在肿瘤发展的所有阶段的所有结肠组织标本中检测到 DCC mRNA。使用针对 DCC 的单克隆抗体，他们发现 DCC 蛋白在正常人膀胱中含量丰富，可在结肠、胰腺和肾脏中检测到，但在肝脏中检测不到。在所分析的正常结肠黏膜的所有标本以及腺瘤性息肉、结直肠癌和结直肠肝转移瘤的所有标本中，都可以检测到不同丰度的 DCC 蛋白。在一些患者中，肿瘤组织中的 DCC 蛋白含量低于邻近的正常黏膜。戈特利等人（1996）没有发现结肠癌或转移瘤中 DCC mRNA 或蛋白质完全丧失的病例。

梅伦等人（1998）表明 DCC 在没有配体结合的情况下诱导细胞凋亡，但当与神经生长因子-1 结合时会阻止细胞凋亡。此外，DCC 是一种半胱天冬酶底物，半胱天冬酶-3（ CASP3 ; 600636 ）切割 DCC位点的突变完全抑制了 DCC 的促凋亡作用。这些结果表明，在配体不可用的情况下（例如，在转移或肿瘤生长超出局部血液供应期间），DCC 可能通过功能性半胱天冬酶级联反应诱导细胞凋亡，从而发挥肿瘤抑制蛋白的作用，这种机制需要在asp1290。

轴突化学引诱剂神经生长因子-1 通过激活其受体 DCC 来引导脊髓连合轴突。Galko 和 Tessier-Lavigne（2000）发现金属蛋白酶的化学抑制剂在体外增强神经生长因子介导的轴突生长。Galko 和 Tessier-Lavigne（2000）还发现 DCC 是金属蛋白酶依赖性胞外域脱落的底物，并且抑制剂阻断 DCC 的蛋白水解过程并导致脊髓外植体内轴突上 DCC 蛋白水平的增加。因此，Galko 和 Tessier-Lavigne（2000）表明抑制剂对神经生长因子活性的增强可能是由于轴突上 DCC 的稳定化所致，蛋白水解活性可能通过控制功能性细胞外轴突导向受体的数量来调节轴突迁移。

斯坦等人（2001）证明神经生长因子-1 结合 DCC，并且融合到异源受体胞外域的 DCC 细胞质结构域可以通过涉及细胞质结构域多聚化去抑制的机制介导引导。腺苷 A2B 受体（ 600446 ）的激活被认为有助于神经生长因子对轴突的影响，对于大鼠连合轴突生长或非洲爪蟾脊髓轴突对神经生长因子-1 的吸引力不需要激活。因此，斯坦等人（2001）得出结论，DCC 在孤立于 A2B 受体激活的轴突生长和引导的神经生长因子信号传导中发挥核心作用。

穿过神经系统中线的轴突生长锥改变了它们对中线引导线索的反应性：它们被排斥性 Slit（ 603746 ）排斥，同时失去对引诱剂神经生长因子的反应性。这些相辅相成的变化使曾经有吸引力的环境显得令人厌恶，从而有助于从中线排出生长锥。Stein 和 Tessier-Lavigne（2001）提供的证据表明，这 2 个变化是有因果关系的：在胚胎非洲爪蟾脊髓轴突的生长锥中，Slit 受体 Roundabout 的激活（Robo；602430）通过将 Robo 的细胞质结构域与神经生长因子受体 DCC 的细胞质结构域直接结合，使神经生长因子-1 的吸引力作用消失，但不会抑制其生长刺激作用。在生物学上，这种分层沉默机制有助于防止生长锥中吸引和排斥信号之间的拉锯战，这可能会导致混乱。在分子上，沉默是通过这些潜在拮抗受体的细胞质结构域的模块化和互锁设计实现的，这些结构域预先决定了它们同时激活的结果。

力等人（2002）表明，在表达全长但不是细胞质结构域截短的 DCC 的胚胎肾细胞中，NTN1 会导致 ERK1（ 601795 ）和 ERK2（ 176948 ）的瞬时磷酸化和活性增加，但不会导致 JNK1（ 601158 ）和 JNK2（ 602896 ）或 p38（MAPK14; 600289 ）。这种磷酸化是由 MEK1（MAP2K1; 176872 ）和/或 MEK2（MAP2K2; 601263 ）介导的。NTN1 还激活转录因子 ELK1（ 311040 ）和血清反应元件调节的基因表达。免疫沉淀分析表明，在 NTN1 存在或不存在的情况下，全长 DCC 与 MEK1/2 的相互作用。力等人（2002）表明，Ntn1 在大鼠胚胎第 13 天的脊髓背侧激活 Dcc 会刺激连合轴突和 Erk1/2 激活的生长，并且是其生长所必需的。免疫组织化学分析表明激活的 Erk1/2 在胚胎连合轴突中表达，并且这种表达在 Dcc 或 Ntn1 基因敲除动物中减弱。力等人（2002）得出结论，MAPK 通路参与对 NTN1 的反应，并提出 ERK 激活通过微管相关蛋白和神经丝的磷酸化影响轴突生长。

西山等人（2003）报道，环 AMP 与环 GMP 活性的比率设定了神经生长因子-1 诱导的轴突导向的极性：高比率有利于吸引，而低比率有利于排斥。非洲爪蟾脊髓神经元生长锥中钙电流的全细胞记录表明，环核苷酸信号直接调节轴突生长锥中 L 型钙通道的活性。此外，由花生四烯酸 12-脂肪氧化酶代谢物激活的环 GMP 信号抑制了由神经生长因子-1 触发的 L 型钙通道活性，并且是 DCC-UNC5 介导的生长锥排斥所必需的（见603610）受体复合物。通过将环 AMP 和环 GMP 信号传导以及生长锥中钙通道活性的调节联系起来，这些发现描绘了负责双向轴突引导期间信号转导的早期膜相关事件。

梅伦等人（1998）表明 DCC 有条件地诱导细胞凋亡：通过作为依赖受体，DCC 诱导细胞凋亡，除非它被其配体神经生长因子-1 参与。马泽林等人（2004）证明通过在小鼠胃肠道中强制表达神经生长因子-1 来抑制细胞死亡导致增生性和肿瘤性病变的自发形成。此外，在与腺瘤形成相关的腺瘤性息肉病大肠杆菌突变背景中，神经生长因子-1 的强制表达会导致侵袭性腺癌恶性肿瘤。马泽林等人（2004）得出结论，神经生长因子-1 可能通过调节细胞存活来促进肠道肿瘤的发展。因此，神经生长因子-1 受体作为条件性肿瘤抑制因子起作用。

神经生长因子蛋白通过促进轴突生长和寻路中的轴突引导，在发育中的神经系统中发挥作用。刘等人（2004） , Li et al.（2004）和Ren 等人（2004）同时报道了神经生长因子-1（ 601614 ）下游的复杂细胞内信号网络，涉及 DCC、粘着斑激酶（FAK；600758 ）和 FYN（ 137025 ），SRC 家族激酶的成员（见190090）。在从大鼠大脑皮层培养的神经元中，Liu 等人（2004）发现神经生长因子-1 诱导 FAK 和 FYN 的酪氨酸磷酸化，共免疫沉淀研究表明 FAK 和 FYN 与 DCC 直接相互作用。FYN 的抑制抑制了 FAK 磷酸化，而 FYN 突变体抑制了对神经生长因子的有吸引力的转向反应。缺乏 FAK 基因的神经元表现出减少的轴突生长和对神经生长因子的有吸引力的转向反应。在来自鸡和小鼠的培养神经元中，Li 等人（2004）发现神经生长因子增加了 DCC 和 FAK 的酪氨酸磷酸化。共免疫沉淀研究表明，DCC 直接与 FAK 和 SRC 相互作用形成复合物，FAK 和 SRC 合作刺激 SRC 对 DCC 进行磷酸化。李等人（2004）表明磷酸化的 DCC 作为激酶偶联受体，FAK 和 SRC 在神经生长因子信号传导中作用于 DCC 的下游。任等人（2004）发现 FAK 磷酸化的抑制抑制了神经生长因子-1 诱导的轴突生长和引导。作者认为 FAK 也可能作为支架蛋白发挥作用，并在细胞骨架重组中发挥作用，这是神经突生长和转动所必需的。

科隆-拉莫斯等人（2007）表明，秀丽隐杆线虫中的两个中间神经元 AIY 和 RIA 之间的连接是由一对表达 UNC6（神经生长因子-1）的神经胶质细胞精心编排的。在突触后神经元 RIA 中，神经生长因子受体 UNC40（DCC）发挥传统的指导作用，将 RIA 过程的产物从腹侧向神经胶质生长。作者确定，在突触前神经元 AIY 中，UNC40 发挥了意想不到的、因此未表征的作用：它细胞自主地促进神经胶质细胞末端附近突触前末梢的组装。科隆-拉莫斯等人（2007）得出结论，神经生长因子可用于指导和局部突触发生，并表明神经胶质细胞在体内神经回路的组装过程中可以起到路标的作用。

Tcherkezian 等（2010）发现 Ddc 与胚胎小鼠脊髓连合轴突生长锥和大鼠海马神经元树突中的转录机制部分共定位。Ddc 与转染的 293 细胞中的翻译机制成分共沉淀，这种共沉淀需要 Ddc 细胞内结构域。Ddc 特别与翻译起始组件相关。突变分析和质谱显示 Ddc 细胞内结构域的 P1 基序与核糖体蛋白 L5（RPL5; 603634）。标记研究表明，Ddc 在连合神经元丝状伪足的尖端和海马神经元中与新合成的蛋白质重叠。神经生长因子-1 以依赖 Ddc 的方式促进翻译，并减少 Ddc 与翻译组件的关联。

▼ 分子遗传学
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先天性镜像运动 1 和/或胼胝体发育不全

Srour 等人（2010）在 2 个具有先天性镜像运动的家族中发现了 DCC 基因中的 2 个移码突变（MRMV1; 157600 ）。在一个法国加拿大大家族中，他们发现内含子 6 中的剪接位点突变导致移码和外显子跳跃（ 120470.0003 ），在伊朗家族中，他们发现了外显子 3（ 120470.0004 ）中的单核苷酸插入。Srour 等人（2010）提出先天性镜像运动个体的 DCC 突变导致基因剂量减少和中线引导不那么稳健，这可能导致轴突纤维交叉部分失败和同侧连接异常的发展。

在来自 4 个不相关的多代家庭的个体中，有先天性镜像运动和/或胼胝体发育不全，Marsh 等人（2017）鉴定了 DCC 基因中的杂合突变（ 120470.0006 - 120470.0009）。这些突变是通过多种方法的组合发现的，包括连锁分析、全外显子组测序和直接测序。两个突变是截断突变，预计会导致单倍体不足，2 个是影响神经生长因子-1 结合域的错义突变。随后在 70 名患有孤立性 ACC 的先证者中的 5 名中发现了杂合错义 DCC 突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。在他们的研究和文献中对 DCC 基因突变的个体的回顾中，Marsh 等人（2017）发现显着的不完全外显率：镜子运动的外显率估计为42%，ACC的外显率估计为26%。有一些证据表明表型表现中存在男性偏见，体外研究表明雄激素可能影响 DCC 的表达。马什等人（2017）得出的结论是，还有其他遗传、表观遗传和环境因素会影响该疾病的表达，包括胼胝体和皮质脊髓束之间的发育差异。皮质脊髓轴突和胼胝体轴突使用略有不同的信号来接近和穿过中线，因此 DCC 突变可能会不同地影响连合与大脑下轴突轨迹，导致镜像运动、ACC 或两者的可变特征。镜子运动始终与锥体交叉处降皮质脊髓束投影的交叉减少有关；ACC 与海马连合和扣带回的缺失以及侧脑室畸形有关。马什等人（2017）得出的结论是，产前检测到与致病性 DCC 突变相关的孤立 ACC 表明神经发育结果不良的风险较低。

在 MRMV1 的埃塞俄比亚犹太家庭的 5 名成员中，Sagi-Dain 等人（2020）确定了 DCC 基因移码突变的杂合性（ 120470.0012 ）。通过全外显子组测序发现的突变也在一名无症状的女性家庭成员中发现。该家族中因终止妊娠而导致胼胝体发育不全的胎儿未进行突变检测。

家族性水平凝视麻痹伴进行性脊柱侧弯 2 伴智力发育受损

在来自 2 个无关家庭的 3 名患有进行性脊柱侧凸的家族性水平凝视麻痹的患者中 - 2 智力发育受损（HGPPS2; 617542 ），Jamuar 等人（2017）鉴定了 DCC 基因中的纯合基因内缺失（ 120470.0010 - 120470.0011），两者都导致过早终止和功能性无效等位基因。通过纯合子作图和CNV分析的组合发现了第一家族中的缺失；通过对 DCC 基因进行靶向测序，发现了第二个家族中的缺失。患者胼胝体发育不全，前连合和海马连合缺失，脑桥和中脑发育不全，以及整个脑干的中线裂隙，形成蝴蝶形的髓质。研究结果证实，DCC 对于人类中枢神经系统中的前脑和脑干中线交叉都是必不可少的。一名患有 ACC 和轻度智力障碍的无关患者被发现在 DCC 基因（Q691K）的第三个纤连蛋白重复序列的保守残基中具有纯合错义变异，

肿瘤中杂合性的丧失

在一项对 28 例手术切除的胃癌的研究中，不包括弥漫型，Uchino 等人（1992）得出结论，18q 染色体上的杂合性丢失（LOH）发生在比染色体 17p 上的 LOH 更早的阶段，并且位于这两条染色体臂上的肿瘤抑制基因与大多数胃癌的发展密切相关。DCC 的参与可能对胃肠道癌症具有相当的选择性。

霍尼等人（1992）提出的证据表明，DCC 基因表达的丧失是胰腺腺癌发生或进展的重要因素。在 11 种胰腺癌细胞系中的 8 种和 8 种胰腺原发性导管腺癌中的 4 种中，观察到 DCC 基因表达完全消失，而在 8 种原发性肿瘤中的 7 种中，KRAS 基因（ 190070 ）在密码子 12 处发生突变。DCC 表达降低或缺失往往与未分化的胰腺肿瘤细胞系相关，而在分化程度更高的细胞系中，DCC 表达是保守的。

在一组原发性结直肠肿瘤中，Cho 等人（1994）发现大多数已经失去了包含 DCC 的区域。

DCC 蛋白与某些类型的细胞粘附分子具有共同的结构特征，并且可能与其他蛋白一起参与细胞-细胞和细胞-基质相互作用。Zetter（1993）发现 DCC 基因的表达在大多数转移到肝脏的结直肠癌中不存在，但仅在少数非转移性癌症中丢失。此外，Jen 等人（1994）发现在 DCC 基因占据的区域中 18q 的等位基因丢失比没有染色体 18q 丢失的病例预后更差。他们开发了使用微卫星标记物和来自福尔马林固定石蜡包埋肿瘤的 PCR 扩增 DNA 来检查 18q 状态的程序。正常组织和肿瘤组织可以在同一个显微载玻片上进行检查。在 145 个连续切除的 II 期或 III 期结直肠癌中评估了 18q 等位基因丢失。II 期癌症患者（Dukes B 期；肿瘤穿过肠壁，无淋巴结转移）的预后与 III 期癌症患者的预后相似，后者被认为可从辅助治疗中获益。相比之下，

柴田等人（1996）报告的发现扩展了Jen 等人的观察（1994），他们发现 18q 的等位基因缺失预示着 II 期结直肠癌患者的预后不佳。他们研究了 DCC 基因作为可能的特异性预后标志物。DCC 的表达在 132 份石蜡包埋的样本中进行了免疫组织化学评估，这些样本来自已切除的 II 期或 III 期结直肠癌患者。他们发现 DCC 的表达是 II 期和 III 期结直肠癌生存率的强阳性预测因素。在肿瘤表达 DCC 的 II 期疾病患者中，5 年生存率为 94.3%，而在 DCC 阴性肿瘤患者中，生存率为 61.6%。在 III 期疾病患者中，各自的生存率分别为 59.3% 和 33.2%。

前泽等人（1996）筛选了来自 111 名食管鳞状细胞癌患者的肿瘤标本中 DCC 位点的 LOH，并在 61 例信息丰富的病例中的 10 例中观察到 LOH（16%）。在 DCC-LOH 与淋巴结转移、组织病理学分级或肿瘤分期之间没有观察到统计学上的显着相关性。DCC-LOH 患者的存活率与没有 LOH 的患者没有统计学差异。这些结果向Maesawa 等人提出了建议（1996） DCC 位点的 LOH 与食管鳞状细胞癌中转移潜能的获得或肿瘤细胞分化的状态无关。

体细胞突变

Cho 等人（1994）在结肠直肠肿瘤中发现了体细胞错义突变（ 120470.0001 ）。

三宅等人（1994）鉴定了食管肿瘤中的体细胞错义突变和杂合性丧失（见120470.0002）。

Wei 等人使用外显子组测序（2011）在 167 个黑色素瘤（见155600）个样本中的 3 个（2%）中发现 DCC 基因中的复发性体细胞 gly55-to-glu（G55E）突变。

待确认的关联

有关 DCC 基因变异与低促性腺激素性性腺功能减退症之间可能关联的讨论，请参阅147950。

▼ 动物模型
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手指等（2002）描述了小鼠的自发突变“kanga”，导致轻度至重度无法保持直立姿势。突变小鼠经常以一致的方式移动它们的后腿，导致步态有些跳跃。手指等（2002）发现 kanga 表型是由 Dcc 基因的外显子 29 缺失引起的。免疫组织化学分析显示，kanga/kanga 小鼠的皮质脊髓束在锥体交叉处显示异常。虽然 Dcc 基因的纯合突变破坏了所有皮质脊髓束轴突的排列，但在 Unc5h3（ 603610 ）-突变小鼠中，在对侧侧索中发现了穿过中线的皮质脊髓束纤维，但在腹侧索中没有发现。手指等（2002）还发现 Unc5h3 和 Dcc 在引导皮质脊髓束轴突方面协同作用。

为了帮助阐明 DCC 基因的功能并测试它作为轴突化学引诱剂神经生长因子-1 的受体的建议，Fazeli 等人（1997）通过使用同源重组灭活了小鼠基因组中的 DCC 同源物，并研究了这种灭活对肠道和发育中的神经系统的影响。他们发现轴突投射的缺陷与在神经生长因子-1 缺陷小鼠中观察到的相似，但对小鼠肠道的生长、分化、形态发生或肿瘤发生没有影响。这些观察结果未能支持小鼠 DCC 的肿瘤抑制功能，但与 DCC 是神经生长因子-1 受体的组成部分的假设一致。

Shi 等人使用野生型和 Dcc -/- 小鼠胚胎（2008）发现 Dcc 在蓝斑的神经元中表达，并且 Dcc 是正常蓝斑发育所必需的。在 Dcc 空胚胎中，蓝斑特定基因表达是正常的，但蓝斑神经元的切向迁移的启动被延迟。随后，Dcc-null 小鼠中的蓝斑神经元被误导到脑桥或异位位于小脑中。在 kanga/kanga 小鼠中，蓝斑神经元的迁移和蓝斑的形态没有受到影响，这表明连合轴突引导所需的 C 末端域对于蓝斑的正常发育并不是必需的。

为了研究 DCC 诱导的细胞凋亡在控制肿瘤进展中的作用，Castets 等人（2011）创建了一个小鼠模型，其中 DCC 的促凋亡活性被基因沉默。尽管该小鼠模型中 DCC 诱导的细胞凋亡的丧失与肠道的主要解体无关，但它以相对较低的频率导致了自发性肠道瘤形成。DCC 诱导的细胞凋亡的丧失还与易感 APC（ 611731 ）突变环境中肠道肿瘤的数量和侵袭性的增加有关，导致高度侵袭性腺癌的发展。卡斯特等人（2011）得出的结论是，DCC 通过其触发肿瘤细胞凋亡的能力发挥肿瘤抑制作用。

Krimpenfort 等人（2012）表明，在基于 p53（ 191170 ）体细胞失活的乳腺癌小鼠模型中，DCC 的额外丢失促进了转移形成，而不影响原发肿瘤表型。此外，他们证明在源自 p53 缺陷小鼠乳腺肿瘤的细胞培养物中，DCC 表达控制神经生长因子-1（ 601614 ）依赖性细胞存活，为缺乏 DCC 的肿瘤细胞增强的转移能力提供了机制基础。与此想法一致，体内肿瘤细胞存活率因 DCC 损失而增强。Krimpenfort 等人（2012）得出的结论是，他们的数据支持 DCC 作为限制播散性肿瘤细胞存活的背景依赖性肿瘤抑制因子的功能。

▼ 历史
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有趣的是，林奇等人（1985）发现家族性癌症综合征（Lynch 综合征 II；120435）和 Kidd 血型（JK；111000）之间的联系的 lod 得分为 3.19 ；Kidd 血型已被分配到 18q11-q12。

鲍曼等人（1988）在 2 名家族性腺瘤性息肉病患者和 2 名散发性结肠癌患者中，在 18 号染色体上的 D18S6 位点发现肿瘤特异性等位基因丢失。D18S6 与 LCFS2 和 JK 密切相关。

田中等人（1991）证明通过微细胞杂交将正常人 18 号染色体转移到结肠癌细胞系中会严重降低杂交细胞在软琼脂中的克隆效率，并完全抑制无胸腺裸鼠的致瘤性。当携带腺瘤性息肉病大肠杆菌（ 611731 ）基因座的正常 5 号染色体被转移到细胞中时，获得了类似的结果，但当引入 11 号染色体时，杂交细胞的生长特性没有改变。

尼格罗等人（1991）在啮齿动物和人类来源的各种正常和肿瘤细胞中观察到 DCC 基因中的外显子混乱的奇怪现象。异常剪接的转录本显示外显子在共有剪接位点准确连接，但顺序与初级转录本中存在的顺序不同。因此，产生了一种新型的 RNA 产物。

▼ 等位基因变体（ 12 个选定的例子）：
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.0001 大肠癌，躯体癌
DCC, PRO-HIS, 4124C-A
为了寻找 DCC 基因的结构改变，Cho 等人（1994）分析了与来自同一个体的正常 DNA 样本匹配的 60 种结肠直肠癌，使用与 DCC cDNA 探针的 Southern 印迹杂交。在 1 个肿瘤中，发现了 EcoRI 片段的改变模式，并表明其基础是内含子 13 的体细胞获得性点突变。突变侧翼的序列具有暗示外显子的特征，包括短的开放解读码组和共有剪接受体和捐助位点。这些发现表明肿瘤在一个替代利用的外显子中含有突变。为了寻找更微妙的变化，Cho 等人（1994）通过 RNase 保护试验评估了几个外显子及其侧翼内含子序列在 30 种结肠直肠癌中是否存在突变。在 1 个肿瘤中鉴定出外显子 28 中第 4124 位的 C-to-A 颠换。预计这种突变会导致从脯氨酸到组氨酸的非保守氨基酸变化。来自同一患者的正常淋巴细胞的 DNA 中不存在它。

.0002 食管癌，躯体性
DCC, MET168THR
由于肿瘤抑制基因 DCC 显示出与神经细胞粘附分子（ 116930 ）的氨基酸序列同源性，因此Miyake 等人（1994）认为 DCC 可能与肿瘤转移有关。他们检查了 51 例原发性食管癌的点突变和基因缺失。通过PCR-单链构象多态性分析筛选，发现2例点突变。一例淋巴结转移病例显示密码子 168 中 ATG-（met）-to-ACC-（thr）错义突变。另一病例显示密码子 201 中 CGA（arg）-to-GGA（gly）突变，这可能是一个多态性变化和 2 个其他导致氨基酸无变化的突变。51 例中的 44 例（86%）提供了 DCC 基因杂合性丢失的信息；其中，10 个（23%）显示等位基因缺失。淋巴结转移离原发肿瘤越远，等位基因缺失的频率越高。他们还在中度和低分化鳞状细胞癌中发现了等位基因缺失，但在分化良好的鳞状细胞癌中没有。他们将这些发现解释为表明 DCC 基因的改变与淋巴结转移程度和分化程度有关。

.0003 镜像运动 1 和/或胼胝体的成因
DCC、IVS6DS、GA、+1
在一个大的 4 代法裔加拿大家庭中，Srour 等人将常染色体显性先天性镜像运动（MRMV1; 157600 ）与不完全外显率分开（2010）鉴定了在内含子 6（1140+1G-A）的剪接供体位点的 DCC 基因的核苷酸 1140 处的 G 到 A 转换。这种突变导致第 6 外显子的跳跃和第 329 位氨基酸后的移码，并在新阅读框（Val329GlyfsTer15）的更下方 15 个氨基酸处引入终止密码子。这种突变与风险单倍型分离，在 760 名不相关的白人对照中未发现，包括 512 名法裔加拿大人。315 法裔加拿大对照中的拷贝数变异分析未揭示任何包含 DCC 外显子的结构变异。

.0004 镜像运动 1 和/或胼胝体的成因
DCC，1-BP INS，571G
在具有先天性镜像运动的 5 代伊朗家庭中（MRMV1；157600），最初由Sharafaddinzadeh 等人描述（2008），Srour 等人（2010）鉴定了在 DCC 基因外显子 3 的核苷酸 571 处插入鸟嘌呤，导致移码，终止密码子在 35 个氨基酸后（571dupG；Val191GlyfsTer35）。这种突变在 538 个无关的对照个体中不存在。

.0005 镜像运动 1 和/或胼胝体的成因
DCC, 2-BP DEL, 3835CT
在具有先天性镜像运动的 3 代意大利家庭（MRMV1; 157600 ）的4 名受影响成员中，Depienne 等人（2011）在 DCC 基因的外显子 26 中发现了一个杂合 2-bp 缺失（3835delCT），导致移码和过早终止。患者在婴儿期或幼儿期就开始出现影响上肢和手部的不自主镜像运动。三人情况稳定；1 在儿童时期有轻度改善。该突变可能导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍剂量不足。在 340 条对照染色体中未发现突变。

.0006 镜像运动 1 和/或胼胝体的成因
DCC, ARG275TER
在具有先天性镜像运动 1 和/或胼胝体发育不全（MRMV1; 157600 ）的 3 代家族（家族 3）的 7 名成员中，Marsh 等人（2017）在 DCC 基因中发现了一个杂合的 c.823C-T 转换（c.823C-T，NM_005215.3），导致 N 端胞外域中的 arg275-to-ter（R275X）取代。在 dbSNP、1000 Genomes Project 或 ExAC 数据库中未发现该突变。该家族最初由Meneret 等人报道（2014）有先天性镜像运动，但没有详细描述。根据Marsh 等人提供的谱系（2017）, 家系有7例确诊突变携带者，其中2例（一男一女）有镜像运动和部分ACC，3例（2男1女）孤立镜像运动脑成像正常，1女有完全ACC和无镜像运动，和 1 个未受影响的女性突变携带者，表明不完全外显。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0007 镜像运动 1 和/或胼胝体的成因
DCC, 1-BP DEL, 925A
在具有先天性镜像运动 1 和/或胼胝体发育不全（MRMV1; 157600 ）的大型多代家庭（家庭 1）的受影响成员中，Marsh 等人（2017）在 DCC 基因中发现了一个杂合的 1-bp 缺失（c.925delA，NM_005215.3），导致 N 端胞外域的移码和过早终止（Thr309ProfsTer26）。通过连锁分析和外显子组测序的组合发现的突变通过Sanger测序得到证实。在 dbSNP、1000 Genomes Project 或 ExAC 数据库中未发现它。该突变与家族中的疾病隔离，但有不完全外显的证据。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0008 镜像运动 1 和/或胼胝体的成因
DCC, VAL793GLY
在具有先天性镜像运动 1 和/或胼胝体发育不全（MRMV1; 157600 ）的 3 代家族（家族 2）的受影响成员中，Marsh 等人（2017）在 DCC 基因中发现了一个杂合的 c.2378T-G 颠换（c.2378T-G，NM_005215.3），导致神经生长因子-1 结合域中的 val793-to-gly（V793G）取代。通过连锁分析和外显子组测序的组合发现的突变通过Sanger测序得到证实。在 dbSNP、1000 Genomes Project 或 ExAC 数据库中未发现它。该突变与家族中的疾病隔离，但有不完全外显的证据。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但预计该突变具有破坏性。

.0009 镜像运动 1 和/或胼胝体的成因
DCC, GLY805GLU
在具有先天性镜像运动 1 和/或胼胝体发育不全（MRMV1; 157600 ）的 3 代家族（家族 4）的 4 名成员中，Marsh 等人（2017）在 DCC 基因中发现了一个杂合的 c.2414G-A 转变（c.2414G-A，NM_005215.3），导致神经生长因子-1 结合域中的 gly805 到 glu（G805E）取代。该突变是通过直接测序发现的，并且不存在于 dbSNP、1000 Genomes Project 或 ExAC 数据库中。该突变与家族中的疾病隔离，但有不完全外显的证据。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但预计该突变具有破坏性。

.0010 凝视麻痹，家族性水平，进行性脊柱侧弯 2，智力发育受损
DCC, 7,682-BP DEL
Jamuar 等人的2 个兄弟，父母是墨西哥人，患有家族性水平凝视麻痹和进行性脊柱侧弯 - 2 智力发育受损（HGPPS2; 617542 ）（2017）鉴定了影响 DCC 基因的外显子 1 和内含子 1 的纯合 7,682 bp 缺失（chr18.49,867,185-49,874,867del，GRCh37）。对患者细胞的分析表明，缺失导致外显子 1 跳跃、移码和过早终止（Pro11ThrfsTer15），从而导致功能性无效等位基因。在 dbSNP（build 146）、1000 Genomes Project、ExAC 或 Exome Variant Server 数据库或内部外显子组数据库中未发现通过纯合子映射和 CNV 分析的组合发现的缺失。母亲是杂合子携带者；无法获得父亲的 DNA。

.0011 凝视麻痹，家族性水平，进行性脊柱侧弯 2，智力发育受损
DCC、7-BP DEL、NT788
Jamuar 等人在一个女孩中，出生于沙特阿拉伯近亲，患有家族性水平凝视麻痹和进行性脊柱侧弯 - 2 智力发育受损（HGPPS2; 617542 ）（2017）在 DCC 基因的外显子 4 中发现了纯合 7 bp 缺失（chr18.50,450,167-50,450,173del，GRCh37），导致移码和过早终止（Val263AlafsTer36）和功能性无效等位基因。通过对 DCC 基因进行靶向测序发现的缺失以杂合状态存在于每个亲本中，但未在 dbSNP（build 146）、1000 Genomes Project、ExAC 或 Exome Variant Server 数据库中或在一个内部外显子组数据库，包含来自中东个人的 1,000 多个样本。

.0012 镜像运动 1 和/或胼胝体的成因
DCC, 1-BP DUP, 2774A

在来自埃塞俄比亚犹太家庭 2 代的 5 名患者中，先天性镜像运动 - 1 和/或胼胝体发育不全（MRMV1；157600），Sagi-Dain 等人（2020）确定了 DCC 基因中 1 bp 重复（c.2774dupA，NM_005215）的杂合性，预测会导致移码和过早终止（Asn925LysfsTer17）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序证实。在一名无症状的女性家庭成员中也发现了这种突变。该家族中因终止妊娠而导致胼胝体发育不全的胎儿未进行突变检测。该突变不存在于 dbSNP 或 gnomAD 数据库或内部数据库中。