林奇综合症 I

Lynch 综合征 I，也称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），是由错配修复基因（MMR）中的杂合突变引起的。HNPCC1 是指由 MSH2 基因突变引起的疾病（ 609309 ）。

▼ 说明
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遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）细分为（1） Lynch 综合征 I，或部位特异性结肠癌，和（2） Lynch 综合征 II，或结肠外癌，特别是胃癌、子宫内膜癌（见608089）、胆道癌和胰腺系统和泌尿道（Lynch 和 Lynch，1979 年；Lynch 等人，1985 年；Mecklin 和 Jarvinen，1991 年）。HNPCC 疾病表现出早发倾向，结肠癌的主要近端位置，遗传的主要模式，多原发癌过多，并且与美国外科医师学会审核系列进行分期比较时，存活率显着提高。

林奇等人（1991）估计遗传性非息肉病性结直肠癌约占结直肠癌的 4% 至 6%。HNPCC 的最低标准是在至少 3 个属于连续 2 代或更多代的亲属中被诊断和组织学证实为大肠癌。此外，至少 1 名患者的发病年龄应小于 50 岁。

Muir-Torre 综合征（MRTES; 158320 ）是与皮脂腺皮肤肿瘤相关的 Lynch 综合征 II 的一种形式。

HNPCC的遗传异质性

HNPCC 是一种遗传异质性疾病。另见 HNPCC2（ 609310 ），由 MLH1 基因突变引起（ 120436 ）；HNPCC4（ 614337 ），由 PMS2 基因突变引起（ 600259 ）；HNPCC5（ 614350 ），由 MSH6 基因突变引起（ 600678 ）；HNPCC6（ 614331 ），由 TGFBR2 基因突变引起（ 190182 ）；HNPCC7（ 614385 ），由 MLH3 基因（ 604395 ）突变引起。HNPCC8（613244）从MSH2的后生沉默的结果所造成的EPCAM基因的3个外显子素的缺失（185535）和直接位于 MSH2 基因上游的基因间区域。

由于 MSH2 基因缺陷可能占 HNPCC 病例的 60%，而 MLH1 基因缺陷可能占高达 30%，因此这 2 个基因的缺陷可能占 HNPCC 病例的绝大多数。

▼ 临床特点
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林奇综合征 I

根据丹麦 HNPCC 登记册的调查结果，Myrhoj 等人（1997）得出结论，HNPCC 中的结直肠癌与一般结直肠癌的表现不同。原发性 CRC 的平均诊断年龄为 41 ，而所有丹麦 CRC 的平均年龄为 70 岁。68% 的结肠癌位于脾曲附近，而丹麦 CRC 的这一比例通常为 49%；与一般经验的 43% 相比，HNPCC 的直肠定位数量为 20%。在 7% 的 HNPCC 中，在第一次手术时发现了 1 个以上的结直肠癌，而在普通组中这一比例为 1%。转移倾向小于散发性CRC，生存期较好。

Lynch 和 de la Chapelle（1999）对 HNPCC 的临床特征、病理学、分子遗传学、监测和管理进行了广泛的回顾。他们强调了在评估家族癌症史时确定所有解剖部位的癌症以及非癌症表型污点的重要性，以便定义相关的特定 CRC 综合征。

帕克等人（2003）分析了影响一系列 348 名具有 MSH2 或 MLH1 基因突变的 HNPCC 患者的每种癌症的发病年龄和位置。这些患者的肿瘤病史非常相似。家族内最初的肿瘤年龄不相关。30岁前发生的肿瘤均位于结肠或直肠。5% 的患者在 25 岁之前发生癌症。男性和女性的结直肠癌风险相当，但女性的风险延迟了 5 至 10 年。在 89% 的受累男性中，结肠直肠癌是该疾病的第一个表现，但在受累女性中只有 66%。子宫内膜癌是 26% 受影响女性的首发表现。基于这些发现，Parc 等人（2003）建议如下：50岁以下的结直肠癌或子宫内膜癌患者应参加MSH2和MLH1突变筛查；基因携带者的监测应在成年早期（即 18 岁）开始，不应因指示病例的发病年龄而延迟；直至 30 ，监测应集中在两性的结直肠上。

贝拉科萨等人（1996）在临床和分子遗传学的背景下回顾了 HNPCC 的遗传咨询方面。

巴罗等人（2008）分析了 121 个遗传证实的 Lynch 综合征家庭在 70 岁时患结直肠癌的累积终生发病率。51个家庭有MLH1突变，59个有MSH2突变，11个有MSH6突变。第一项分析通过将突变携带者状态分配给未受影响、未经测试的家庭成员的比例来纠正确定偏差。在第一次分析中，突变携带者在 70 岁时患结直肠癌的总体累积风险为 50.4%（男性为 54.3%，女性为 46.3%）。携带 MLH1、MSH2 和 MSH6 突变的男性的风险分别为 57.9%、53.6% 和 36.2%，而女性则分别为 50.2%、47.7% 和 18.3%。总体而言，女性突变携带者在 70 岁之前累积 28.2% 的子宫内膜癌发病率。在仅包括经证实的突变携带者的第二次分析中，结直肠癌的总体风险增加到 74.5%（男性为 78.4%，女性为 70.8%）。在第二项分析中，对于 MLH1、MSH2 和 MSH6 突变，男性在 70 岁时患结直肠癌的累积风险分别为 75.4%、83.1% 和 55.6%。对于 MLH1、MSH2 和 MSH6 突变，女性的累积风险分别为 76.9%、72.6% 和 31.4%。结直肠癌后所有突变携带者的累积 5 年和 10 年生存率分别为 56.2% 和 50.0%。突变或性别的 5 年生存率没有差异。MLH1、MSH2 和 MSH6 突变分别为 4%、83.1% 和 55.6%。对于 MLH1、MSH2 和 MSH6 突变，女性的累积风险分别为 76.9%、72.6% 和 31.4%。结直肠癌后所有突变携带者的累积 5 年和 10 年生存率分别为 56.2% 和 50.0%。突变或性别的 5 年生存率没有差异。MLH1、MSH2 和 MSH6 突变分别为 4%、83.1% 和 55.6%。对于 MLH1、MSH2 和 MSH6 突变，女性的累积风险分别为 76.9%、72.6% 和 31.4%。结直肠癌后所有突变携带者的累积 5 年和 10 年生存率分别为 56.2% 和 50.0%。突变或性别的 5 年生存率没有差异。

林奇综合征 II

林奇等人（1966）和Lynch 和 Krush（1967）提出了一种综合征的存在，他们称之为“癌症家族综合征”，其特征是子宫内膜癌和结肠腺癌的常染色体显性遗传，以及多种原发性恶性肿瘤。Lynch 和 Lynch（1979）指出右结肠癌是癌症家族综合征的特别特征。具有遗传起源的癌症的特征包括发病年龄早、双侧或多灶性、原发性癌症的多样性，当然还有家族性。林奇等人（1973）建议在患有乳腺癌的家庭中，有些人卵巢癌过多，有些人容易患肉瘤、脑肿瘤和白血病，而有些人则与胃肠道癌有关。

Warthin 对“G 家族”的原始描述（Warthin，1913 年）显示胃癌过多。Lynch 和 Krush（1971）更新后发现，G 家族中胃癌发病率的下降和结肠癌的增加具有相似性。

林奇等人（1981）报道了一个癌症高发家庭。先证者在 39 岁时患上了结肠癌。八位女性亲属，包括他的母亲、她的双胞胎妹妹和她们的女儿都患有卵巢癌。在先证者的同胞中，8 人中有 6 人患有不同解剖部位的癌症。卵巢癌的易感性似乎是通过男性遗传的。1人没有癌症，而2人患有癌症。表型与林奇综合征一致。

克里斯托法罗等人（1987）和Guanti 等人（1990）描述了一个广泛受累的意大利家庭，具有林奇癌症家族综合征 II 的特征：肿瘤发病年龄早，结肠腺癌的频率增加，主要位于近端，胃癌、子宫内膜和子宫内膜癌的发生率高。多种原发性恶性肿瘤。独特的病理发现包括慢性萎缩性胃炎和与结肠黏膜隐窝萎缩相关的巨噬细胞过多。阿布萨姆拉等人（1987）描述了一个家族，其中 3 代的 7 名成员发生了 8 种癌症（6 种结肠癌和 2 种子宫内膜癌）。6 名受影响的患者中有 5 名在异常年轻时被诊断为结肠癌，好发于近端结肠，4 名患者为粘液型。未发现息肉病。

在一项基于美国人群的回顾性研究中，Kastrinos 等人（2009）在具有 MSH2 突变的 81 个家庭中发现了 31 例胰腺癌，与美国一般人群相比，MSH2 突变携带者的风险比为 10.9。作者得出结论，胰腺癌是 HNPCC 的一个组成部分。

Lynch 综合征患者患结肠外癌的风险增加，包括子宫内膜癌、卵巢癌、小肠癌、胆道癌、尿路上皮癌和膀胱癌（van der Post 等人的总结，2010 年）。

Haraldsdottir 等（2014）分析了患有林奇综合征的男性前列腺癌的发病率。作者纳入了 1998 年 6 月至 2012 年 6 月在俄亥俄州立大学诊断为林奇综合征的所有男性，并获得了基线信息，包括癌症病史。在确定患有林奇综合征的 188 名男性中，有 11 名在研究期间被诊断出患有前列腺癌。观察到的前列腺癌病例数与预期数的比率导致标准化比率为 4.87（95% 置信区间：2.43-8.71）。在可用于测试的 2 个前列腺癌样本中的 1 个中观察到错配修复表达受损和微卫星不稳定性。Haraldsdottir 等（2014）得出的结论是，患有林奇综合征的男性患前列腺癌的风险增加了近 5 倍，但似乎没有更早的发病或更具侵略性的表型。

▼ 诊断
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已经制定了几个指南协议来识别遗传性结直肠癌和/或林奇综合征的家族。阿姆斯特丹（ AMSI ）标准（Vasen 等人，1991 年）最初是用来识别患有结肠直肠癌的家族的。在 Lynch 综合征中发现结肠外癌，尤其是子宫内膜癌，促使引入了修订的阿姆斯特丹标准（AMSII）（Vasen 等，1999）。Bethesda 指南包括检测肿瘤标志物微卫星不稳定性（MSI）（Rodriguez-Bigas 等人，1997 年）和修订后的 Bethesda 标准（BII）（Umar 等人，2004 年））指定了当时已知与该综合征相关的所有癌症。前列腺癌也被证明是该综合征的一部分（Sjursen 等人的总结，2010 年）。

并非所有满足 HNPCC（或 Lynch 综合征）临床标准的家族在 MMR 基因中都有可识别的有害突变，相反，不满足标准的家族被发现具有 MMR 突变。舒尔森等人（2010）报告了对 129 个已证实 MMR 基因突变的家族中 Lynch 综合征诊断标准的敏感性分析。分别有 38%、12%、78% 和 25% 的 MSH2、MSH6、MLH1 和 PMS2 突变家族符合最初的阿姆斯特丹临床标准。修订后的阿姆斯特丹标准的相应指趾为 62%、48%、87% 和 38%。Bethesda II 标准对于识别 MSH6 或 PMS2 突变的敏感性较低。舒尔森等人（2010）得出结论，阿姆斯特丹标准和 Bethesda II 标准的每个亚组都不足以识别携带 MSH6 突变的亲属，这意味着 MSH6 突变可能比目前假设的更常见。

克罗斯等人（2013）确定了在 2004 年至 2009 年间在癌症研究网络的 7 个机构中诊断为转移性结直肠癌的 1,188 名患者的医疗记录中林奇综合征筛查标准和实际林奇综合征筛查的可用性。克罗斯等人（2013）发现很少使用 Lynch 综合征筛查（1,188 中的 41）。1,188 名患者中有 937 名（79%）有家族史。在 937 名有家族史记录的患者中，有 719 名（77%）有足够的信息使用基于家族史的标准来评估 Lynch 综合征风险。在 391 名有林奇综合征相关癌症家族史的个体中，有 107 名（27%）由于缺少癌症发病年龄等信息而无法评估。符合 Bethesda 标准的患者中有 11% 和符合阿姆斯特丹 II 标准的个体中有 25% 接受了林奇综合征筛查。克罗斯等人（2013）得出的结论是，林奇综合征筛查决策所需的信息是常规收集的，但很少使用。

▼ 病机
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HNPCC 主要发生在近端结肠。瑞肯等人（2002）研究了这种优势是否是由于腺瘤向近端发展的趋势和/或近端腺瘤的转化率是否更高。100 个 HNPCC 腺瘤与 156 个散发性腺瘤进行了比较；尽管两组都表现出发育异常，但在大小为 5 mm 或更大的近端 HNPCC 腺瘤中，这种情况明显更严重。小的 HNPCC 腺瘤与散发性腺瘤没有什么不同，除了它们的近端位置与散发性腺瘤相比。因此，在近端 HNPCC 腺瘤中进展为高度不典型增生比远端 HNPCC 更常见，表明在近端结肠中从早期腺瘤到癌症的转化率更快。

▼ 测绘
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佩尔托马基等人（1992）在 9 个芬兰家族中进行了连锁研究，证明 HNPCC 与 MCC（在结肠癌中发生突变；159350）/APC（611731）5q21 区域无关；组合最大 lod 分数 = -22.57，重组分数为 0.00。该报告证明了研究 DNA 的可行性，不仅可以从在世家庭成员的血液样本中进行研究，还可以从已故个体的甲醛固定档案病理标本中进行研究。

确定结肠癌中遗传成分的证据的一个问题是，这种癌症非常普遍，以至于很难排除偶然聚集和其他非遗传因素。此外，环境，尤其是饮食，已被证明在结肠癌中起着重要作用。家庭成员可能共享相似的环境，从而使最终分析复杂化。佩尔托马基等人（1993）和Aaltonen 等人（1993）通过连锁分析寻找遗传成分的证据。在对 2 个大家族的研究中，许多患有或不患有子宫内膜癌的结肠癌患者（ 608089）被发现与 2 号染色体上的匿名微卫星标记 D2S123 显示连锁，这意味着基因位于 2p16-p15 区域。两个家族在 2 个不同大陆的居住地使得环境解释不太可能。

阿尔托宁等人（1993）研究了另外 14 个较小的同类。3 个家族中的 lod 分数低于 -2.0 可以排除连锁，而其余 11 个较小的家族显示出不同程度的正负 lod 分数，表明遗传异质性。阿尔托宁等人（1993）此外，在家族性或散发性 FCC 病例中，D2S123 或其他染色体 2 标记物的杂合性没有丢失，并且 KRAS、P53 和 APC 突变的发生率在两组肿瘤中相似。然而，他们发现，大多数家族性癌症的短重复 DNA 序列、（CA）n 二核苷酸重复片段都有广泛的改变，这表明在肿瘤发展过程中序列中发生了许多复制错误。在 13% 的散发性癌症中，发现了相同的异常，并且这些癌症与家族性病例具有相同的生物学特性，即位于结肠右侧并保留二倍体或接近二倍体。阿尔托宁等人（1993）提出这些发现反映了 2 号染色体上存在一个基因，该基因既不是致癌基因也不是抑癌基因，而是导致基因组不稳定的基因。

Green 等人在 D2S123 附近使用一组微卫星多态性（1994）测试了 7 个加拿大 HNPCC 家庭。虽然 1 个家族与 COCA1 基因座明显相关（lod = 4.21），而第二个家族可能有关联（lod = 0.92），但 3 个家族中排除了关联。在其余 2 个家庭中，数据尚无定论。在明确联系的家族中，子宫内膜癌或输尿管癌患者与 12 名结肠直肠癌家族成员共享一个共同的单倍型。这支持了这些结肠外肿瘤与 HNPCC 综合征之间的可疑关联。此外，有腺瘤性息肉但没有结直肠癌的 6 人中有 5 人与受影响的人具有相同的单倍型，而第 6 人则携带重组。一名结直肠癌患者进行了重组，将 COCA1 基因座端粒置于 D2S123 上。

▼ 分子遗传学
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锡伯杜等（1993）检查了结肠直肠肿瘤 DNA 在 5q、15q、17p 和 18q 上（CA）n 重复的体细胞不稳定性。在研究的 90 个肿瘤中的 25 个中检测到肿瘤和正常 DNA 之间的差异。不稳定性表现为重复长度的显着变化（通常本质上是异质的）或微小的变化（通常为 2 bp）。微卫星不稳定性与近端结肠（即右结肠）肿瘤位置之间存在显着相关性，并且患者存活率增加；不稳定性与 5q、17p 和 18q 的杂合性丧失呈负相关。

约诺夫等人（1993）发现 12% 的结直肠癌（CRC）在 poly（dA/dT）序列和其他简单重复序列中携带体细胞缺失。他们估计来自这些肿瘤的细胞可以携带超过 100,000 个这样的突变。他们得出结论，这些突变反映了以前未描述的结肠癌发生形式，该形式由 DNA 复制因子的突变介导，导致复制或修复的保真度降低——一种“突变突变”。

散发性结直肠肿瘤的子集和 HNPCC 患者中发展的大多数肿瘤，包含微卫星序列的改变，被认为表现出复制错误，并被称为“复制错误”的 RER（+）。使用遗传标准，Parsons 等人（1993）证明 RER（+）肿瘤细胞中（CA）n 重复的突变率至少是 RER（-）肿瘤细胞中的 100 倍，并影响染色体外以及内源性基因组序列。此外，使用体外测定，他们表明 RER（+）细胞的可变性与链特异性错配修复的严重缺陷有关。这种缺陷在微卫星异源双链体以及含有单碱基错配的异源双链体中观察到，并影响了修复途径的早期步骤。因此，真正的突变表型存在于人类肿瘤的一个子集中。除了微卫星改变之外，负责任的缺陷很可能会导致跃迁和颠换。

菲舍尔等人（1993）研究了大肠杆菌中错配修复系统的人类同源物，称为 MutHLS 途径。该途径促进长斑块（约 2 kb）切除修复反应，该反应依赖于 MutH、MutL、MutS 和 MutU 基因的产物。遗传分析表明，酿酒酵母具有类似于细菌 MutHLS 系统的错配修复系统。酿酒酵母途径具有 MutS 同源物 MSH2。在细菌和酿酒酵母中，错配修复在维持 DNA 的遗传稳定性方面发挥着作用。在酿酒酵母中，Msh2 突变体表现出增加的二核苷酸重复序列扩展和收缩率。菲舍尔等人（1993）克隆并表征了人类 MutS 同源物 MSH2，它对应到染色体 2p22-p21。他们确定了在散发性结肠肿瘤中剪接受体位点 -6 位置的 T 到 C 转变，以及 2 个患有 HNPCC 的小家族的受影响成员的体质变化。菲舍尔等人（1993）在Aaltonen 等人的报告之后被提示研究人类同源物 MSH2（1993）对应到 2p 的非息肉性结肠癌中的突变表现得像 MutHLS 类型的 DNA 修复缺陷，他们以前一直在研究这种情况。

利奇等人（1993）使用染色体显微切割从 2p16.2 获得高度多态性的标记。这些和其他标记被排列在一组体细胞杂交体中，用于定义包含 HNPCC 基因座的 0.8-Mb 间隔。候选基因相对于该基因座进行了定位，发现一个基因 MSH2 位于 0.8-Mb 区间内（MutL 和 MutS 错配修复（MMR）基因的破坏在细菌和酵母中产生微卫星不稳定性（Levinson 和 Gutman，1987 年；Strand 等人，1993 年）。）使用该基因的 cDNA 克隆序列，他们证明了存在种系突变显着改变了预测的基因产物并与 HNPCC 亲属中的疾病共分离。此外，利奇等人（ 609309.0001 ; 609309.0002 ）（ Peltomaki et al., 1993 ）（ Peltomaki et al., 1993 ）（ Peltomaki et al., 1993 ）（ Peltomaki et al., 1993 ）成功地在最初建立与 2 号染色体连锁的 2 个家族中的每一个都成功地鉴定了特定的种系突变。值得注意的是，候选基因方法和定位克隆这两种基于图谱克隆的主要方法都被用于鉴定 MSH2 基因。

刘等人（1996）评估了来自 74 个 HNPCC 家族的肿瘤的错配修复基因缺陷的基因组不稳定性特征，并在 68 个（92%）的家族中发现了这种不稳定性。对 5 个已知人类 MMR 基因的整个编码区进行了评估，在 48 个不稳定的亲缘关系中发现了 70% 的突变：MSH2 基因突变为 15 个（31%），MLH1 基因突变为 16 个（33%），在 PMS1 基因中有 1（2%），在 PMS2 基因中有 2（4%），在 GTBP 基因（MSH6）中没有。该研究被解释为表明，联合技术可用于大多数 HNPCC 家族的肿瘤易感性基因诊断，并为这种相对常见疾病的基因检测奠定了基础。普卢默和凯西（1996）指出 HNPCC 基因检测的挑战之一是开发一套标准协议，可应用于多个候选基因的分析。在符合 HNPCC 严格的国际合作组织（ICG）定义的家庭中，最年轻的受累家庭成员应首先筛查 2 个最常见突变 MMR 基因（MSH2 和 MLH1）中的种系突变。在不符合严格的 ICG 定义但似乎有家族性结肠癌倾向的个体中，这让人联想到 HNPCC，Liu 等人（1996）建议仅当在受影响个体的肿瘤中鉴定出表明 MMR 缺陷的基因组不稳定性特征的 RER 时才进行突变分析。他们指出，困难在于通常不可能从在世的受影响亲属那里获得血液样本。事实上，在刘等人的研究中（1996 年），可以从 68 个显示 RER 表型的亲缘关系中的 48 个获得用于种系分析的血液样本。

彭索蒂等人（1997）筛选了 14 个受 HNPCC 影响的意大利家庭，以确定 MSH2、MLH1 和 GTBP 基因的种系突变。在 6 个家族中观察到 DNA 改变，涉及 MSH2 或 MLH1。在 G/T 结合蛋白（GTBP; 600678 ）中未检测到突变（GTBP 编码与 MSH2 产物相互作用的 160 kD 蛋白质。虽然在结肠癌细胞系中观察到 GTBP 基因突变，但在 HNPCC 患者中尚未报道生殖系改变。）Pensotti 等人的一项发现阿尔（1997）的研究表明，具有证明突变的家族患结直肠癌的平均年龄为 43 ，而没有突变的家族的平均年龄为 53 岁。

Fearon（1997）回顾了 20 多种不同的遗传性癌症综合征，这些综合征已被定义并归因于各种遗传性癌症基因中的特定种系突变。在一个有用的例子中，他描绘了等位基因变异（“一个基因 - 不同的综合征”）和遗传异质性（“不同的基因 - 一个综合征”）在遗传性癌症综合征中的作用。他使用的后者的例子是由各种 MMR 基因突变引起的 HNPCC。

为了评估 HNPCC 分子筛选的可行性，Aaltonen 等人（1998）前瞻性地筛查了从 509 名芬兰结直肠腺癌患者中获得的肿瘤标本是否存在 DNA 复制错误，这是遗传性结直肠癌的特征。这些复制错误是通过对肿瘤 DNA 的微卫星标记分析检测到的。对来自复制错误患者的正常组织的 DNA 进行 MLH1 和 MSH2 种系突变筛选。在 509 名患者中，63 名（12%）有复制错误。这 63 名患者中有 10 名的正常组织标本具有 MLH1 或 MSH2 的种系突变。在这 10 名患者中（509 名患者中的 2%），9 人的一级亲属患有子宫内膜癌或结直肠癌，7 人年龄在 50 岁以下，4 人之前曾患有结直肠癌或子宫内膜癌。阿尔托宁等人（1998）推荐对符合以下一项或多项标准的所有结直肠癌患者进行复制错误检测：结直肠癌或子宫内膜癌家族史，年龄小于 50 ，以及多发性结直肠癌或子宫内膜癌病史。发现有复制错误的患者应进一步分析 DNA 错配修复基因中的种系突变。

Lynch 和 Smyrk（1998）指出，有几个团体提出了限制性较低的标准，包括 Bethesda 标准（Rodriguez-Bigas 等，1997）和日本标准（Nakahara 等，1997）。虽然对限制性标准减少的趋势表示赞赏，但他们怀疑在实际实践中，临床医生会发现任何算法在决定对哪些患者进行测试时特别有用。

Wijnen 等人（1998）评估了疑似遗传性非息肉病性结直肠癌家族中 MSH2 和 MLH1 突变的患病率，并评估了临床发现是否可以预测基因检测的结果。他们研究了 184 个家族；在 47 个（26%）中发现了一个或另一个基因的突变。与这些突变相关的临床因素是结直肠癌的诊断年龄过早、发生在子宫内膜癌或小肠肿瘤的家族中、患有结直肠癌或子宫内膜癌的家族成员数量较多、存在多种结直肠癌或两者兼而有之单个家庭成员的结肠直肠癌和子宫内膜癌，并满足阿姆斯特丹遗传性非息肉病性结直肠癌诊断标准（连续 2 代或更多代中至少 3 个家庭成员必须患有结直肠癌，其中 1 个是其他 2 个的一级亲属；癌症必须在诊断之前至少 1 个家庭成员年龄在 50 岁以上；并且必须排除家族性腺瘤性息肉病）。多变量分析表明，结直肠癌诊断年龄较小、符合阿姆斯特丹标准以及亲属中存在子宫内膜癌是 MSH2 或 MLH1 种系突变的孤立预测因子。Wijnen 等人（1998）使用这些结果设计了一个逻辑模型来估计 MSH2 和 MLH1 突变的可能性。

巴帕特等人（1999）在符合西奈山家族性结直肠癌标准的 33 个病例/家庭中筛选了 MSH2 和 MLH1 基因的种系突变，其中只有 14 个符合更严格的阿姆斯特丹标准。在 14 个阿姆斯特丹标准家族中的 8 个和剩余 19 个家族中的 5 个中发现了突变，其中 3 个具有 Muir-Torre 综合征的特征（ 158320）。在来自具有 MSH2 和 MLH1 突变的个体的 18 例结直肠癌中的 16 例中检测到高度微卫星不稳定性，在来自没有可检测突变的个体的结直肠癌中很少（21 例中的 1 例）检测到微卫星不稳定性。具有种系突变的家族的个体在年轻时受到影响，并且患有多种肿瘤。作者建议结直肠癌家族标准需要修订，以更准确地识别那些将从 MSH2 和 MLH1 突变分析中受益的人。

在对 22 名 HNPCC 患者及其肿瘤中 MMR 缺乏证据的研究中，Yan 等人（2000）证明了转换方法对突变分析的价值。这种方法克服了染色体对的一个拷贝中的突变被另一拷贝上存在的正常序列掩盖的问题，方法是通过与受体细胞系融合将人类染色体互补转化为单倍体状态。使用传统技术，Yan 等人（2000）无法在 22 名患者中的 10 名中发现 MMR 突变。他们使用转换技术确定了所有 22 名患者的致病变异。其中三个案例是由于 MSH2 基因的大量缺失。从这些患者的二倍体细胞中仅扩增了未受影响的亲本遗传的正常序列，这解释了基于 PCR 的常规方法无法揭示缺陷的原因。在其他 3 个案例中，尽管来自该等位基因的所有外显子和内含子-外显子边界的序列正常，但没有从 1 个等位基因产生 MLH1 转录物。据推测，内含子或 MLH1 基因启动子深处的突变是造成这种情况的原因。其他四个病例是由于 MSH2 基因的点突变。在来自二倍体细胞的类似模板中未检测到这些突变，因为来自突变等位基因的信号比来自正常等位基因的信号弱。这种不对称是手动和自动测序方法的常见问题，但通过转换消除了，因为每个核苷酸位置只能存在 1 个序列。研究的家庭之一严等人（2000）是大型结肠癌家族 G 家族，在Warthin的历史论文（1913）中有所报道。发现该家族的受影响成员在密码子 215 和 216 之间插入了 24 bp（ 609309.0013 ）。

子宫内膜癌是 HNPCC 中最常见的结肠外肿瘤，是一些家族中该综合征的主要临床表现。HNPCC 突变携带者中子宫内膜癌的累积发病率很高，估计在 22% 到 43% 之间。米勒等人（1999）假设患有结直肠癌和子宫内膜双原发癌的女性很可能是 HNPCC 家族的成员。为了验证这一假设，他们检查了 40 名患有双原发癌的无关女性的 2 个 MMR 基因 MSH2 和 MLH1 的改变。在 40 个病例中的 7 个（18%）中，发现了 2 个 MMR 基因中的 1 个突变。对突变阴性先证者的结直肠和/或子宫内膜肿瘤的分析发现，20 例中有 7 例存在微卫星不稳定性。在 7 名突变阳性先证者中的 6 名中发现了提示 HNPCC 的强烈家族史。

卢科拉等人（1999）报道了基于家族史数据的逻辑模型评估，用于检测具有生殖系突变的 HNPCC 患者。研究了一系列 509 个具有结直肠癌先证者的亲属。63 名先证者（12%）为 MSI 阳性，其中 10 名（2%）具有 MLH1 或 MSH2 种系突变。该报告的结果被发现有错误并已更正。在勘误中，作者表示逻辑模型能够检测出 10 个（具有一级谱系）中的 6 个和 10 个（具有广泛的谱系）突变携带者中的 8 个。作者还研究了另外 535 个类似的亲属，并得出结论，统计公式的价值有限，并且有必要使用诸如 MSI 筛选之类的工具。

克劳斯等人（1999）报道了一名男性先证者由于 MSH2 基因 1-bp 缺失导致移码的种系突变，该男性先证者在 25 岁时患上直肠腺瘤，10 年后患上浸润性右侧结肠癌。没有结肠癌家族史，对父母的分析证实这是一种新生突变。克劳斯等人（1999）建议在 45 岁之前诊断出患有 HNPCC 相关肿瘤的个体中进行 MSH2 和 MLH1 基因的突变筛查，即使没有家族史。

辛格尔等人（2000）根据 HNPCC 的几个现有临床标准，对 70 个疑似遗传性结直肠癌家族进行分类，不包括家族性腺瘤性息肉病。在 70 个家庭中，28 个符合阿姆斯特丹标准，39 个符合改良阿姆斯特丹标准，34 个符合阿姆斯特丹 II 标准，56 个符合 7 项贝塞斯达 HNPCC 患者识别指南中的至少一项。错配修复基因 MSH2 和 MLH1 的分析结果可用于每个家族中患有结直肠肿瘤的先证者。阿姆斯特丹标准的敏感性和特异性分别为 61% 和 67%；修改阿姆斯特丹和阿姆斯特丹 II 标准的敏感性分别为 72% 和 78%。总体而言，识别致病突变家族最敏感的标准是Bethesda标准，敏感性为94%；然而，特异性为 25%。仅使用 Bethesda 指南的前 3 条标准的敏感性为 94%，特异性为 49%。辛格尔等人（2000）得出的结论是，HNPCC 的阿姆斯特丹标准既不够灵敏，也不够具体，无法用作确定哪些家庭应该接受 MSH2 和 MLH1 突变检测的唯一标准，并且修改后的阿姆斯特丹和阿姆斯特丹 II 标准仍然遗漏了许多有突变的家庭. 他们建议简化版的 Bethesda 指南可能更具体，更易于在临床实践中使用。

Peltomaki（2001）回顾了 HNPCC 的遗传学，更一般地说，是由 DNA 错配修复缺陷驱动的癌症发展的遗传学。

坎宁安等人（2001）分析了 DNA 错配修复基因中的体细胞和种系突变，以阐明结直肠癌失活的普遍性和机制。他们检查了 257 名未选择的被转诊接受结肠直肠癌切除术的患者，以寻找 DNA MMR 缺陷的证据。MMR 状态通过检测肿瘤是否存在 MLH1、MSH2 和 MSH6 蛋白表达以及微卫星不稳定性来评估。在 257 名患者中，51 名（20%）有 MMR 缺陷的证据，表明高水平的 MSI 和不存在 MLH1（48 名患者）或 MSH2（3 名患者）。所有 3 名缺乏 MSH2 的患者以及 1 名缺乏 MLH1 的患者也证明不存在 MSH6。51 名 MMR 缺陷患者的 DNA 序列分析揭示了 7 个种系突变：4 个在 MLH1（2 个截断，2 个错义）和 3 个在 MSH2（全部截断）。257 名患者中有 225 名有详细的家族史。在具有种系突变的 7 名患者中，只有 3 名具有与 HNPCC 一致的家族史。在其余患有 MMR 缺陷肿瘤的患者中，8 人在 MLH1 中有体细胞突变。此外，在可供研究的 42 例 MLH1 阴性病例中，有 37 例（88%）存在 MLH1 基因启动子的高甲基化，并且在所有肿瘤中都存在高水平 MSI，显示 MLH1 表达缺失但未检测到 MLH1 突变。结果表明，尽管有缺陷的 DNA MMR 发生在大约 20% 的未选择的结直肠癌切除患者中，但由于 MMR 通路突变导致的遗传性结直肠癌仅占患者的一小部分。在 257 名患者中，只有 5 名（1. 9%）似乎有明确的 MMR 遗传缺陷证据。MLH1 启动子高甲基化的表观遗传（非遗传）机制似乎是导致大多数剩余肿瘤以 DNA MMR 缺陷为特征的患者的原因。

在遗传性非息肉病性结直肠癌中，MSH2 中检测到的大部分突变属于错义类型；这些可能代表有害的序列变化或无害的多态性。为了确定这种序列变化是否可以解释为致病性，Cravo 等人（2002）调查了 10 个有结直肠癌病史的葡萄牙家庭，其中在先证者中检测到 MSH2 或 MLH1 的错义或剪接位点突变。在大多数家庭中，没有明确的证据表明错义突变或剪接位点突变与患结直肠癌的风险增加有因果关系。作者建议应非常谨慎地解释此类突变事件。

种系 PTEN（ 601728 ）突变会导致 Cowden 综合征（ 158350 ），这是一种错构瘤-肿瘤综合征，会增加患乳腺癌、甲状腺癌和子宫内膜癌的风险。PTEN 的体细胞遗传和表观遗传失活涉及高达 93% 的散发性子宫内膜癌，无论微卫星状态如何，并且可以发生在最早的癌前病变中。子宫内膜癌是 HNPCC 患者中最常见的结肠外癌。周等人（2002）从 29 个 MLH1 或 MSH2 突变阳性 HNPCC 家族中获得 41 个子宫内膜癌，并对其进行 PTEN 表达和突变分析。免疫组织化学分析显示 68%（41 个中的 28 个）与 HNPCC 相关的子宫内膜癌缺乏或弱 PTEN 表达。20 个异常表达 PTEN 的肿瘤的突变分析显示，17 个（85%）含有 18 个体细胞 PTEN 移码突变。10 个突变（56%）涉及外显子 7 或 8 的 6（A）束。作者认为 PTEN 可能在 HNPCC 和散发性子宫内膜癌发生中发挥重要的致病作用。他们进一步得出结论，体细胞 PTEN 突变，尤其是移码，是 HNPCC 相关子宫内膜癌中严重 MMR 缺陷的结果。

瓦格纳等人（2003）分析了 59 个临床明确的美国 HNPCC 家庭的 MSH2、MLH1 和 MSH6 突变。为了最大限度地检测突变，使用了几种不同的技术。在 49 个阿姆斯特丹标准阳性家族中的 45 个（92%）和 10 个阿姆斯特丹标准阴性家族中的 7 个（70%）中，在分析的 3 个主要 MMR 基因中的 1 个中检测到突变。49 个突变发生在 MHS2 或 MLH1 中，只有 3 个发生在 MSH6 中。相当大比例（27%）的突变是基因组重排（MSH2 中有 12 个，MLH1 中有 2 个）。值得注意的是，包含 MSH2 外显子 1-6 的 16-kb 缺失（ 609309.0018）在 7 个明显不相关的家族中被检测到（占第一个队列的 12%），在第二个队列的 2 个不相关家族中被发现，随后被证明是一个创始人突变。包含 MSH2 基因外显子 1-6 的 16 kb 缺失存在于大约 10% 的美国家庭研究中。家谱、分子和单倍型研究表明，这种缺失代表了一种可以追溯到 19 世纪的突变。林奇等人（2004）据报道，迄今为止，9 名先证者的 566 名家庭成员中有 61 名被发现携带 16-kb 缺失。三个家庭的谱系表明他们是 1700 年代初期定居在宾夕法尼亚州的德国移民家庭的后裔。美国各地都有大家族分支的移动记录。在 407 个欧洲和澳大利亚患有 HNPCC 的家庭中未发现 16-kb 缺失。

沃森等人（2003）研究了 47 个 HNPCC 家族和 75 个遗传性乳腺癌-卵巢癌家族的分子检测导致的携带者风险状态分布的变化。携带者风险状态从不确定性变为确定性（即，携带者或非携带者）占检测导致的风险变化的 89%。这些风险变化会影响癌症预防建议，最常见的是减轻他们的负担。沃森等人（2003）发现 60% 的携带者风险状态发生变化的人自己没有进行测试；由于亲属的检测结果，他们的风险状况发生了变化。他们指出，当时使用的做法并不能确保未经测试的家庭成员了解由于亲属的突变测试而导致的携带者风险状态的变化。

王等人（2002）描述了一种改进的多重 PCR 检测，可有效检测 HNPCC 中 MSH2 或 MLH1 基因的大缺失。

泰勒等人（2003）证明 MSH2 或 MLH1 中的基因组缺失是 HNPCC 的常见原因，并且这些缺失可以通过多重连接依赖性探针扩增（MLPA）测定有效地证明。

汉佩尔等人（2005）对结直肠癌患者导致 HNPCC 的突变频率进行了评估，他们将其称为 Lynch 综合征，并检查了分子筛查以识别患有该综合征的患者的策略。在参加研究的 1,066 名患者中，208 名（19.5%）有微卫星不稳定性，其中 23 名患者有导致 HNPCC 的突变（2.2%）。5 个突变位于 MLH1 基因（ 120436 ），13 个位于 MSH2（ 609309 ），3 个位于 MSH6（ 600678 ），1 个位于 PMS2（ 600259 ）。汉佩尔等人（2005）得出结论，对结直肠腺癌患者进行 HNPCC 的常规分子筛查发现了患者及其家庭成员中原本不会被检测到的突变。这些数据表明，用 MMR 蛋白的免疫组织化学分析进行筛选的有效性将类似于更复杂的微卫星不稳定性基因分型策略的有效性。

van der Klift 等人在 439 个 HNPCC 家族队列中通过 Southern 印迹分析系统搜索主要 MMR 基因的基因组重排（2005）在 68 个不相关的亲属中发现了 48 个基因组重排，这些重排导致了结肠直肠癌的遗传易感性。MSH2 参与了 48 次重排中的 29 次，MLH1 参与了 13 次，MHS6 参与了 2 次，PMS2 参与了 4 次。绝大多数是缺失，尽管之前也发现了 1 次大倒位、内含子插入和更复杂的重排。大多数缺失断点位于重复序列内，主要是 Alu 重复序列，这与 MSH2 和 MLH1 基因之间缺失的差异分布一致：MSH2 中 Alu 重复序列的数量和密度越高，对应该疾病基因组重排的发生率越高位点与其他 MMR 基因相比。长散在核元素（LINE）重复，在 MLH1 中相对丰富，例如，似乎对缺失的发生没有贡献，大概是因为与短的散布核元件（SINE）重复序列（包括 Alu 重复序列）相比，它们的进化年龄更大，并且单个重复单元之间存在差异。内含子和 MMR 基因侧翼基因组区域的 Southern 印迹分析允许检测 6 种新的基因组重排，这些重排使致病基因的编码区保持完整。这些重排包括 MSH2（3 例）和 MSH6（1 例）编码区上游的 4 个缺失、PMS2 内含子 7 中的 2-kb 插入以及 MLH1 内含子 13 中的小（459-bp）缺失。内含子和 MMR 基因侧翼基因组区域的 Southern 印迹分析允许检测 6 种新的基因组重排，这些重排使致病基因的编码区保持完整。这些重排包括 MSH2（3 例）和 MSH6（1 例）编码区上游的 4 个缺失、PMS2 内含子 7 中的 2-kb 插入以及 MLH1 内含子 13 中的小（459-bp）缺失。内含子和 MMR 基因侧翼基因组区域的 Southern 印迹分析允许检测 6 种新的基因组重排，这些重排使致病基因的编码区保持完整。这些重排包括 MSH2（3 例）和 MSH6（1 例）编码区上游的 4 个缺失、PMS2 内含子 7 中的 2-kb 插入以及 MLH1 内含子 13 中的小（459-bp）缺失。

Rustgi（2007）回顾了遗传性结肠癌的遗传学，包括 APC。

斯特拉等人（2007）分析了来自意大利 HNPCC 家族的 4 个先证者的 MSH2 基因，并确定了所有 4 个的缺失；2 携带 32-kb 缺失，包括外显子 1-6（ 609309.0023 ）。MSH2 外显子 1-6 缺失的 2 个家族的单倍型分析表明它可能是一个创始人突变。对 4 个家族中 23 对受影响的亲子对的分析表明，后代的诊断年龄中位数预计为 12 岁（p = 0.0001）。作者指出，家族 V+Va 的 19 名受影响成员中有 10 名报告了皮肤癌，包括 4 例角化棘皮瘤，C 家族的 1 名患者患有鳞状细胞棘皮瘤。家族 V 和 Va，之前由Barana 等人描述过（2004）（见 Muir-Torre 综合征，158320）和van der Klift 等人（2005）（family It1）分别被发现是Stella 等人描述的同一个意大利大家族的分支（2007）。

唐等人（2009）在 93 个患有 HNPCC 的台湾家庭中的 61 个（66%）中发现了 MLH1 或 MSH2 基因的致病突变或缺失。42 个家族具有 MLH1 突变，包括 13 个具有 R265C 突变（ 120436.0030 ）和 5 个具有 3-bp 缺失（1846delAAG; 120436.0018 ）。MLH1 突变中有 13 个是新的；此外，还发现了 6 个大的 MLH1 缺失。

Velho 等人（2010）筛选了 174 种原发性胃肠道癌症（48 种遗传性和 126 种散发性形式）和 7 种结肠直肠癌细胞系的 MLK3（MAP3K11；600050）突变。MLK3 突变与原发性肿瘤中的微卫星不稳定性（MSI）表型显着相关（p = 0.0005），发生在 21% 的 MSI 癌中。大多数 MLK3 体细胞突变被鉴定为错义类型（62.5%），其中超过 80% 影响进化上保守的残基。预测性 3D 模型表明 MLK3 错义突变聚集在激酶域中，但可能影响支架特性而不是激酶活性。MLK3 错义突变在体外表现出转化能力，当皮下注射裸鼠时，表达突变基因的细胞能够发展局部侵袭性肿瘤。在原发性肿瘤中，MLK3 突变发生在 KRAS（ 190070 ）和/或 BRAF（ 164757）野生型癌，虽然不是相互排斥的遗传事件。

改变癌症风险

贝利多等人（2013）评估了 TERT（ 187270 ）单核苷酸多态性（SNP） rs2075786作为 Lynch 综合征癌症风险调节剂的作用，分别研究了来自西班牙和荷兰的 255 和 675 位 MMR 基因突变携带者。对西班牙样本的研究表明，次要等位基因（A）会在早期增加癌症风险。荷兰样本的分析证实了 A 等位基因，尤其是纯合子，与 45 岁以下突变携带者的癌症风险增加有关（纯合子 AA 的相对风险 = 2.90；95% CI，1.02-8.26）。SNP rs2075786与结直肠癌无关（CRC; 114500）一般人群或非林奇 CRC 家庭的风险。计算机研究预测，SNP 会导致类视黄醇受体 RXRA（ 180245 ）的转录结合位点被破坏，这可能会导致端粒酶早期激活，从而加速致癌作用。值得注意的是，AA 基因型受癌症影响的 Lynch 综合征患者的端粒比 GG 患者短。贝利多等人（2013）得出的结论是，具有 TERT rs2075786 AA 等位基因的MMR 基因突变携带者在早期发展为 Lynch 综合征相关肿瘤的风险很高。早期癌症预防措施和更严格的癌症监测可能有助于预防或检测这些突变携带者的癌症。

待确认的关联

有关遗传性非息肉病性结直肠癌与 RPS20 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅603682.0001。

▼ 基因型/表型相关性
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林多等人（2005）分析了符合严格阿姆斯特丹 I 标准的 HNPCC 家庭的癌症发病率，包括 90 个有 DNA 错配修复缺陷证据的家庭和 71 个没有证据的家庭。没有明显 MMR 缺乏的家庭有明显的癌症发病率模式，结直肠癌的发病率仅略有增加（标准化发病率为 2.3，而 MMR 缺乏的家庭为 6.1），其他恶性肿瘤的风险没有增加. 林多等人（2005）得出的结论是，这些家庭不应被描述或咨询为患有 HNPCC-Lynch 综合征，并建议将这种家族性结直肠癌聚集性命名为“X 型家族性结直肠癌”。

费尔顿等人（2007）回顾了来自 30 个先前报告有 MMR 基因双等位基因突变遗传的受影响个体的表型，发现具有无效等位基因的个体通常在生命的第一个十年发展为血液系统或脑部恶性肿瘤（参见 MMRCS1, 276300），而部分或不完全缺乏的人在生命的第二至第四十年发展为血液系统、脑部或胃肠道癌症。

HNPCC 1 型与其他类型的 HNPCC

大约 35% 的 HNPCC 诊断基于阿姆斯特丹标准的家庭似乎没有 DNA 错配修复基因突变。斯科特等人（2001）提供了大量 HNPCC 家庭的数据。他们发现在 MSH2 中带有种系变化的家族与带有 MLH1 突变的家族之间存在细微的差异。此外，家庭突变阳性组（MSH2和MLH1组合）与突变阴性家庭组之间存在差异。本研究中确定的主要发现主要集中在突变阳性家族和突变阴性家族之间观察到的结肠外疾病谱。乳腺癌在 MSH2 突变阳性组中没有显着过度代表，但在 MLH1 突变阳性组和突变阴性组中过度代表。前列腺癌在突变阳性组中并未过多，但在突变阴性组中过多。

范德波斯特等（2010）使用基于问卷的调查来确定 95 个 HNPCC 家族中泌尿生殖系统癌症的风险，其中 26 个具有 MLH1 突变，43 个具有 MSH2 突变，26 个具有 MSH6 突变。来自 19 个家族的 21 名患者（90% 为男性）被诊断出膀胱癌：15 名具有 MSH2 突变，4 名具有 MSH6 突变，2 名具有 MLH1 突变。与荷兰一般人群相比，所有突变携带者和一级亲属的相对风险男性为 4.2，女性为 2.2。男性 MSH2 突变携带者及其男性一级亲属的风险最高，到 70 岁时，膀胱癌的累积风险为 12.3%，上尿路癌的风险为 5.9%。范德波斯特等（2010）得出结论，林奇综合征患者，尤其是那些携带 MSH2 突变的患者，患尿路癌的风险增加，这可能需要进行监测。

▼ 群体遗传学
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使用基于人口的策略，Dunlop 等人（1997）计算了与生殖系 MMR 基因突变相关的终生癌症风险，无论其家族史如何。他们确定了 67 名基因携带者，他们在 70 岁时患所有癌症的风险为男性 91%，女性为 69%。男性患结直肠癌的风险明显高于女性（74% 对 30%，p = 0.006）。女性患子宫癌的风险（42%）超过了结直肠癌，强调了进行子宫筛查的必要性。他们的发现进一步了解了有缺陷的 DNA MMR 的生物学效应。邓禄普等（1997）展示了一种系统方法来识别可能不属于典型 HNPCC 家族成员的高癌症风险个体。从这些分析得出的风险估计为指导遗传咨询和定制临床监测提供了合理的基础。

Katballe 等人（2002）介绍了丹麦前瞻性人群研究的数据，该研究对 1,328 名连续的结直肠癌患者进行了研究。来自 16 个家庭的 18 名患者的家族史符合阿姆斯特丹 I 或 II 标准（同意参与的 1,200 人中的 1.5%）。来自 26 个家庭的另外 27 名患者（2.3%）有提示 HNPCC 的家族史，但不符合阿姆斯特丹标准。在这 45 个人中，有 4 人死亡；从剩余的 41 个人中获取血液样本并进行 MLH1 和 MSH2 的突变分析。在 10 名患者（占研究人群的 0.8%）中发现了致病突变；其中 8 个符合阿姆斯特丹标准。在 45 例疑似 HNPCC 病例中的 39 例的肿瘤组织中研究了微卫星不稳定性；24 例被归类为 MS 稳定，2 例 MSI 低和 13 例 MSI 高。在 6 种情况下，由于组织质量差，无法进行分析。在 15 个 MSI-L/MSI-H 样本中的 10 个样本中检测到 MLH1 或 MSH2 的突变（在疑似 HNPCC 的个体中阳性预测值为 66.7%）。此外，在来自符合阿姆斯特丹标准的患者的 18 个肿瘤中，11 个（61%）被归类为 MSI 低或 MSI 高。总体而言，如果诊断仅限于满足阿姆斯特丹标准 I 或 II 并结合 MSI-H 或 MSI-L 和/或 MLH1 或 MSH2 突变检测的那些家庭，则在原始队列的 1.1% 中发现 HNPCC。11 个（61%）被归类为 MSI 低或 MSI 高。总体而言，如果诊断仅限于满足阿姆斯特丹标准 I 或 II 并结合 MSI-H 或 MSI-L 和/或 MLH1 或 MSH2 突变检测的那些家庭，则在原始队列的 1.1% 中发现 HNPCC。11 个（61%）被归类为 MSI 低或 MSI 高。总体而言，如果诊断仅限于满足阿姆斯特丹标准 I 或 II 并结合 MSI-H 或 MSI-L 和/或 MLH1 或 MSH2 突变检测的那些家庭，则在原始队列的 1.1% 中发现 HNPCC。

在一项基于人群的调查中，Tang 等人（2009）在 93 个患有 HNPCC 的台湾家庭中的 61 个（66%）中发现了 MLH1 或 MSH2 基因的致病突变或缺失。18个家庭有MSH2突变，包括4个新点突变和7个大缺失，1个家庭携带MSH2和MLH1突变。

格林达尔等人（2010）对 144 名因 MMR 突变而患有卵巢癌的女性进行了回顾性生存研究。51 人（35.4%）有 MLH1 突变，78 人（54.2%）有 MSH2 突变，15 人（10.4%）有 MSH6 突变。发病的平均年龄为44.7年相比，至51.2岁BRCA1携带者（113705）的突变与卵巢癌和BRCA2基因携带者57.5（600185）与卵巢癌突变（RISCH等人，2001年）。大多数（81.5%）患有 MMR 突变的女性在第 1 期或第 2 期被诊断出来。144 名患有 MMR 相关卵巢癌的女性中有 29 名（20.1%）死于卵巢癌。卵巢癌所致死亡的 5、10、20 和 30 年生存率分别为 82.7%、80.6%、78.0% 和 71.5%。大约 50% 的女性在 HNPCC/Lynch 综合征肿瘤谱中患上了另一种癌症。HNPCC/Lynch 综合征相关癌症死亡的 5、10、20 和 30 年生存率分别为 79.2%、75.7%、68.4% 和 47.3%。总体而言，MMR突变所致卵巢癌女性的生存率优于BRCA1/2突变所致卵巢癌女性，10年生存率不到40%。格林达尔等人（2010）表明 MMR 和 BRCA1/2 基因的突变可能导致生物学上不同类型的肿瘤。

Dowty 等人对 224 个携带 MSH2 突变的家庭进行了一项基于注册和基于人群的调查（2013）估计，到 70 岁时，男性携带者患结直肠癌的累积风险为 47%（36-60%），女性携带者为 37%（27-50%）。子宫内膜癌的风险为 30%（18-45%）。可能由于其他遗传改变或环境因素，存在很大的个体风险异质性。与 MLH1 突变家族相比，具有 MSH2 突变的家族患肠外癌的几率几乎是其两倍。

▼ 临床管理
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非甾体抗炎药（NSAID）具有预防癌症的作用，这在很大程度上归因于它们的抗增殖和诱导细胞凋亡的活性。鲁肖夫等人（1998）证明，在缺乏错配修复（MMR）基因 MLH1、MSH2 和 MSH6 的结直肠癌细胞中，微卫星不稳定性（MSI）在暴露于阿司匹林或舒林酸（或 Clinoril，与吲哚美辛化学相关，商品名 Indocin）。这种作用是可逆的、时间和浓度依赖性的，并且显然与增殖率和环氧合酶功能无关。相比之下，PMS2 缺陷的子宫内膜癌细胞系（ 600259 ）的 MSI 表型不受阿司匹林/舒林酸的影响。鲁肖夫等人（1998）表明易感 MMR 缺陷细胞中的 MSI 减少仅限于非凋亡细胞，而凋亡细胞仍然不稳定并从不断增长的群体中消除。这些结果表明，阿司匹林/舒林酸在 MMR 缺陷细胞亚群中诱导微卫星稳定性的遗传选择，并可能为遗传性非息肉病性结直肠癌家族提供有效的预防性治疗，其中 MSH2 和 MLH1 基因的改变与大多数癌症病例相关易感性。

Lynch 和 Lynch（2005）指出了家庭检测和监测在 HNPCC 中的重要性。由于这种疾病的结直肠癌发病年龄较早（大约 45 岁）并且癌症好发于近端结肠，因此结肠镜检查在 25 岁时开始。由于致癌作用加速，建议每年重复检查一次。Lynch 和 Lynch（2005）讨论了追求以家庭为基础的癌症预防计划的经济和社会心理障碍。

施梅勒等人（2006）提出的证据表明，预防性子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术是预防 Lynch 综合征女性子宫内膜癌和卵巢癌的有效策略。他们从 3 个机构的癌症登记处确定了 380 名有记录的 MLH1、MSH2 或 MSH6 种系突变的女性。该研究基于可获得后续信息的 315 名女性。

林奇等人（2006）回顾了 Lynch 综合征的表型和遗传异质性及其诊断和管理意义。

瓦森等人（2007）总结了由欧洲遗传性胃肠癌专家小组制定的 Lynch 综合征（遗传性非息肉病）患者的识别、监测和管理指南。

在一项随机试验中，693 名 Lynch 综合征患者接受阿司匹林和/或抗性淀粉或安慰剂，平均随访 29 个月，Burn 等人（2008）发现，使用阿司匹林或抗性淀粉或两者同时使用长达 4 年对 Lynch 综合征携带者的结直肠腺瘤或癌的发生率没有影响。

范德波斯特等（2010）得出的结论是，林奇综合征患者，尤其是 MSH2 突变患者，患尿路癌（包括膀胱癌）的风险增加，这可能需要进行监测。

多拉德等人（2011）鉴定了 HSP110 的突变体（见610703），他们将其称为 HSP110-δ-E9，在显示微卫星不稳定性（MSI CRC）的结直肠癌中，由异常剪接的 mRNA 产生并且缺乏 HSP110 底物结合域。该突变体在几乎所有 MSI CRC 细胞系和测试的原发性肿瘤中以不同水平表达。HSP110-δ-E9 损害了 HSP110 的正常细胞定位及其与其他热休克蛋白的相互作用，从而以显性负方式取消了 HSP110 的分子伴侣活性和抗凋亡功能。HSP110-δ-E9 过度表达导致细胞对奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶等抗癌药物敏感，这些药物通常用于结肠直肠癌患者的辅助治疗。多拉德等人（2011）得出结论，HSP110 因此可能构成结直肠癌预后和治疗反应的主要决定因素。

乐等人（2017）评估了 PD1（ 600244 ）阻断对 12 种不同肿瘤类型的晚期错配修复缺陷癌症患者的疗效。53% 的患者观察到客观放射学反应，21% 的患者达到完全反应。反应是持久的，中位无进展生存期和总生存期仍未达到。对一名有反应的患者的功能分析表明，新抗原特异性 T 细胞克隆在体内快速扩增，这些克隆对肿瘤中发现的突变新肽具有反应性。乐等人（2017）得出的结论是，他们的数据支持了这样一个假设，即错配修复缺陷癌症中的大部分突变新抗原使它们对免疫检查点阻断敏感，而不管癌症的组织来源如何。

曼达尔等人（2019 年）提供的实验和临床证据表明，微卫星不稳定性的程度和由此产生的突变负荷，部分是在错配修复缺陷的人和小鼠肿瘤中对 PD1 阻断免疫疗法的可变反应的基础。反应的程度与插入-缺失突变负荷的积累特别相关。曼达尔等人（2019）得出的结论是，他们的研究为微卫星不稳定性强度和突变负荷的全基因组表征提供了一个基本原理，以更好地描述错配修复缺陷人类癌症对抗 PD1 免疫疗法的反应。

▼ 命名法
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由于 MSH2 基因突变导致的 HNPCC 形式在此称为 HNPCC1；由于 MLH1 基因的突变，将其称为 HNPCC2（ 609310 ）；由于 PMS2 基因的突变被称为 HNPCC4（ 614337 ）；由于 MSH6 基因的突变，将其称为 HNPCC5（ 614350 ）；由于 TGFBR2 基因的突变被称为 HNPCC6（ 614331 ）；由于 MLH3 基因突变而导致的称为 HNPCC7（ 614385 ）。

一种被称为 HNPCC3 的 HNPCC 是基于 PMS1 基因（ 600258 ）种系突变的单一报告；然而，报告所依据的先证者后来被发现在 MSH2 基因中有缺失（ 609309 ）。受影响的侄子携带 MSH2 突变，但不携带 PMS1 突变。