集落刺激因子 1

CSF1 是单核细胞谱系细胞（例如组织巨噬细胞、破骨细胞和小胶质细胞）在发育过程中分化所需的细胞因子（Kubota 等，2009）。

▼ 克隆与表达
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川崎等人（1985）编码人巨噬细胞特异性集落刺激因子（CSF1）的分离的 cDNA 克隆。虽然它是一个单拷贝基因，但它的表达会导致合成多种 mRNA，大小从 1.5 到 4.5 kb 不等。

拉德纳等人（1987）表明有 2 种形式的 CSF1，具有 224 和 522 个氨基酸，由可变剪接产生。

Probst-Kepper 等人通过使用肿瘤浸润性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）克隆筛选肾细胞癌（RCC），然后进行 cDNA 文库构建和重新筛选（2001）鉴定了由 HLA-B*35 呈递的抗原。作者确定该抗原对应于由 CSF1 的 5-prime 区域编码的片段；然而，只有由替代阅读阶段编码的肽才能使 CTL 敏感。这种抗原性替代 CSF1（alt-CSF1）由 14 个氨基酸的肽组成，比大多数 CTL 识别的通常的 8 到 11 聚体更长。alt-CSF1 的表达只能在大多数 RCC 和近端小管上皮细胞和肝细胞中通过免疫组织化学检测到，这些细胞均不产生 CSF1。突变分析表明，14-mer 肽锚定在 HLA-B*35 凹槽的 N 和 C 末端，中间部分可能凸出凹槽并被 CTL 识别。Probst-Kepper 等人（2001）得出的结论是主要和 alt-CSF1 变体的翻译是孤立控制的。

▼ 基因功能
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波拉德等人（1987）提出的证据表明 CSF1 在胎盘发育中起作用。子宫 CSF1 浓度受雌二醇和孕酮的协同作用调节。CSF1由子宫腺上皮细胞产生。已经发现 FMS，即CSF1受体（CSF1R；164770 ），在胎盘和绒毛膜癌细胞系中表达。

使用命运映射分析，Ginhoux 等人（2010）确定成体小胶质细胞来源于原始巨噬细胞。Ginhoux 等人（2010）表明小胶质细胞在缺乏 CSF1 但在 CSF1R 缺陷小鼠中不存在的小鼠中发育。体内谱系追踪研究表明，成体小胶质细胞来源于胚胎第 8 天之前出现的表达 Runx1 的原始髓系祖细胞。Ginhoux 等（2010）得出的结论是，他们的结果将小胶质细胞鉴定为单核吞噬细胞系统中个体发育不同的群体，并且对使用胚胎衍生的小胶质细胞祖细胞治疗各种脑部疾病具有影响。

摩萨台-凯勒等人（2013）证明 CSF1，一种在感染和炎症过程中释放的骨髓细胞因子，可以直接诱导骨髓主调节剂 PU.1（ 165170）并指导小鼠造血干细胞中骨髓细胞命运的改变，而与选择性存活或增殖无关。视频成像和单细胞基因表达分析表明，培养中的 CSF1 刺激高度纯化的造血干细胞会导致 PU.1 启动子的激活和具有髓样基因特征和分化潜力的 PU.1 阳性细胞数量增加。在体内，高全身水平的 CSF1 直接刺激了单个造血干细胞中内源性 PU.1 蛋白的 CSF1 受体依赖性激活，并诱导了 PU.1 依赖性骨髓分化偏好。摩萨台-凯勒等人（2013）得出的结论是，他们的数据表明谱系特异性细胞因子可以在体外和体内直接作用于造血干细胞，以指示细胞身份的改变。作者得出结论，这一观察结果从根本上改变了造血干细胞如何应对环境挑战的观点，并暗示压力诱导的细胞因子是造血干细胞命运的直接指导者。

▼ 基因结构
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拉德纳等人（1987）表明 CSF1 基因包含 10 个外显子和 9 个内含子，长度为 20 kb。

▼ 测绘
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佩特纳蒂等人（1987）使用 CSF1 cDNA 探针通过体细胞杂交和原位杂交在正常染色体和具有各种肿瘤重排的染色体中将基因定位到 5q33.1。莫里斯等人（1991）证明之前对 5 号染色体的分配是错误的。他们通过原位杂交将该基因重新分配到 1p21-p13，并通过将 CSF1 cDNA 探针杂交到含有流式分选染色体的过滤器上并通过鉴定从含有人类染色体 1 但不是人类 5 号染色体。研究结果与表明鼠 CSF1 和淀粉酶基因之间存在紧密联系的研究一致，作为小鼠染色体 3 和人类 1p 上保守连锁群的一部分。萨尔特曼等人（1992）同样通过荧光原位杂交将 CSF1 定位到 1p21-p13（致癌基因 FMS 的产物（ 164770））是 CSF1 受体（CSF1R），对应到 5q33.2-q33.3。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（ 138960 ）对应到 5q。）Buchberg 等（1989）通过种间回交的连锁分析将鼠等效基因 Csfm 定位到染色体 3。

▼ 分子遗传学
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有关CSF1基因变异与佩吉特骨病易感性之间可能关联的讨论，请参见167250。

▼ 动物模型
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吉田等人（1990）建立了来自骨硬化（op/op）小鼠的原代成纤维细胞系，并测试了这些细胞系支持巨噬细胞祖细胞增殖的能力。他们表明，尽管 mRNA 水平正常，但成纤维细胞在产生功能性巨噬细胞集落刺激因子方面存在缺陷。由于“op”基因对应到小鼠 3 号染色体，而称为 Csfm 的基因对应到同一区域，他们在这些小鼠的 Csfm 基因中寻找突变，并在编码区发现了一个碱基对插入，产生了一个终止密码子 21 个碱基对下游。由于破骨细胞和巨噬细胞严重缺乏，op 突变纯合子小鼠患有先天性骨硬化症。当与巨噬细胞生长因子一起孵育时，来自 op/op 小鼠的巨噬细胞祖细胞在体外产生巨噬细胞的能力未受损，这表明巨噬细胞生长因子的缺乏或缺乏和/或巨噬细胞生长抑制剂过多是原因。op/op 小鼠不能通过移植正常骨髓细胞治愈，这表明该缺陷是一种异常的造血微环境，而不是成熟巨噬细胞和破骨细胞祖细胞的内在缺陷。

Wiktor-Jedrzejczak 等人（1990）证明来自 op/op 小鼠的血清、11 种组织和不同的细胞和器官条件培养基缺乏生物活性集落刺激因子 1，而来自杂合子或纯合子正常同窝仔的所有这些制剂都含有生长因子. 这种缺陷是 Csf1 特有的，因为来自 op/op 小鼠的血清或条件培养基具有至少 3 种其他巨噬细胞生长因子的升高水平。Southern 分析未检测到 op/op 小鼠中 Csf1 基因的重排。然而，与包含 4.6-kb 和 2.3-kb Csf1 mRNA 的对照肺成纤维细胞相比，在 op/op 细胞中仅检测到 4.6-kb 种类。

Blevins 和 Fedoroff（1995）指出，从 op/op 小鼠大脑建立的细胞培养物需要外源性 Csf1 才能发育成小胶质细胞。相比之下，成年 op/op 小鼠的大脑含有正常水平的小胶质细胞，这表明体内存在另一种活动，可以替代 Csf1 对这种细胞类型的影响。

对缺乏 MCSF 的 op/op 小鼠的研究揭示了载脂蛋白 E 缺陷模型和饮食诱导模型中动脉粥样硬化发展的抑制作用（ Smith et al., 1995 ; Qiao et al., 1997 ）。Rajavashisth 等（1998）使用 LDL 受体缺陷小鼠证明动脉粥样硬化的发展取决于 MCSF 浓度，因为不仅纯合（op/op）小鼠的病变显着减少，而且杂合（op/+）小鼠的病变少于对照组的 1% . 这些研究支持了 MCSF 参与脂肪条纹形成和进展为复杂纤维病变的结论。

大鼠中的“无牙”（tl）突变是一种自然发生的常染色体隐性突变，导致骨吸收破骨细胞和腹膜巨噬细胞严重缺乏。骨吸收失败会导致严重的、无情的骨硬化，骨骼高度硬化，缺乏骨髓空间，牙齿萌出失败和其他病理。范韦森贝克等（2002）确定 tl 大鼠的遗传损伤为 Csf1 基因开放解读码组开头附近的 10 bp 插入，产生截短的、无功能的蛋白质和早期终止密码子。因此，tl 大鼠是 Csf1-null。所有突变体对于突变都是纯合的，并且所有携带者都是杂合的。op 小鼠表现出较轻的破骨细胞减少症和骨硬化症，在生命的最初几个月会自然恢复，致病突变是单个碱基插入破坏了阅读框架。

尼达等人（2005）指出 Csf1 缺失小鼠具有骨硬化作用，并且那些 Flt1 基因缺失的小鼠（ 165070 ）显示轻度破骨细胞减少而没有骨髓抑制。他们创造了双基因敲除小鼠，这些小鼠表现出严重的破骨细胞缺乏，并且没有足够的破骨细胞来形成骨髓腔。双基因敲除小鼠的空腔逐渐被纤维组织取代，导致严重的骨髓发育不良和髓外造血。成骨细胞的数量也减少了。尼达等人（2005）得出结论，FLT1 和 CSF1 受体在破骨细胞生成和维持骨髓功能中起主要作用。

Kubota 等人使用 op/op 小鼠和免疫组织化学（2009）发现 Mcsf 有助于血管和淋巴管的发育，是视网膜病理性新生血管形成所必需的，但不是维持稳定的成人血管系统或淋巴管所必需的。骨肉瘤小鼠模型显示，Mcsf 抑制选择性抑制肿瘤血管生成和淋巴管生成。与阻断Vegf（ 192240 ）不同，中断 Mcsf 抑制不会促进肿瘤的快速生长。久保田等人（2009）提出针对 MCSF 的疗法可用于治疗眼部新生血管疾病和癌症。