基质金属蛋白酶-9

72-kD 和 92-kD IV 型胶原酶是一组分泌性锌金属蛋白酶的成员，它们在哺乳动物中降解细胞外基质的胶原蛋白。该组的其他成员包括间质胶原酶（MMP1；120353）和溶基质素（MMP3；185250）。72-kD IV 型胶原酶（MMP2 或 CLG4A；120360）由正常皮肤成纤维细胞分泌，而 92-kD 胶原酶（CLG4B） 由正常肺泡巨噬细胞和粒细胞产生。92-kD IV 型胶原酶也称为 92-kD 明胶酶、V 型胶原酶或基质金属蛋白酶-9（MMP9）；参见Nagase 等人提供的基质金属蛋白酶词汇表（1992）。

▼ 基因结构
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CLG4A 和 CLG4B 都有 13 个外显子和相似的内含子位置（Huhtala 等，1991）。CLG4A 和 CLG4B 的 13 个外显子比在该基因家族的其他成员中发现的多 3 个。额外的外显子编码纤连蛋白样结构域的氨基酸，仅在 72-kD 和 92-kD IV 型胶原酶中发现。

▼ 测绘
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通过与体细胞杂交 DNA 杂交，Collier 等人（1991）证明 CLG4A 和 CLG4B 都位于 16 号染色体上。然而，St Jean 等人（1995）将 CLG4B 分配到 20 号染色体。他们在 10 个 CEPH 参考系谱中使用多态性二核苷酸重复序列对 CLG4B 基因座进行连锁作图，该序列位于该基因的 5-prime 侧翼区域。圣让等人（1995）观察到的 lod 分数在 10.45 和 20.29 之间，标记跨越染色体区域 20q11.2-q13.1。通过对人类/啮齿动物体细胞杂交体的分析，进一步支持将 CLG4B 分配到 20 号染色体。由于它们相似的基因结构，用于定位到 16 号染色体的 CLG4B cDNA 克隆可能与 CLG4A 杂交，而不是与 20 号染色体上的 CLG4B 杂交。

林恩等人（1996）基于 3 个不同的证据线将 MMP9（被他们称为 CLG4B ）重新分配到 20 号染色体：筛选体细胞杂交作图面板、荧光原位杂交和使用新发现的多态性进行连锁分析。他们还将小鼠 Clg4b 对应到小鼠 2 号染色体，该染色体与人类 16 号染色体没有已知的同源性，但与人类 20 号染色体有很大的同源性。

▼ 基因功能
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拉特弗尔等人（1996）证明白细胞介素 8（IL8; 146930 ） 诱导来自恒河猴骨髓的造血祖细胞（HPC） 的快速动员。因为 IL8 激活中性粒细胞会诱导 MMP9 的释放，MMP9 参与细胞外基质分子的降解，Opdenakker 等人（1998）和Pruijt 等人（1999）假设 MMP9 的释放可能通过切割干细胞所附着的基质分子来诱导干细胞动员。普鲁伊特等人（1999）表明可以通过用抑制性抗明胶酶 B 抗体预处理来阻止 HPC 的动员，表明 MMP9 作为 IL8 诱导的 HPC 动员的介质参与其中。范登斯汀等（2000）表明 MMP9 介导的 IL8 的 N 端切割增强了嗜中性粒细胞的 IL8 活化，如通过增加的细胞内钙、MMP9 分泌和中性粒细胞趋化性所测量的。

Yu 和 Stamenkovic（2000）确定了透明质酸受体 CD44（ 107269 ）、MMP9 和转化生长因子-β（TGFB；见190180 ） 在控制肿瘤相关组织重塑方面的功能关系。他们表明，在鼠乳腺癌细胞上表达的几种 CD44 亚型为具有蛋白水解活性的 MMP9 提供细胞表面对接受体。MMP9 定位于细胞表面是促进肿瘤侵袭和血管生成所必需的。MMP9的细胞表面表达刺激牛微血管内皮细胞形成毛细管。Yu 和 Stamenkovic（2000）证明 MMP9 和 MMP2 蛋白水解地裂解潜在的 TGFB2（ 190220），一种激活 TGFB 所需的机制。作者认为，TGFB 的激活可能是 MMP9 活性诱导或促进血管生成机制的一部分。

使用底物转化分析，Opdenakker 等人（1991）和Gijbels 等人（1992） 分别检测到关节炎患者滑液和多发性硬化患者脑脊液中 MMP9 水平升高。价格等（2001）检测到成人结核性脑膜炎患者脑脊液中每个白细胞的 MMP9 浓度明显高于细菌性或病毒性脑膜炎患者。体外研究表明，刺激 MMP9 产生不需要活杆菌。与 MMP9 表达的变化相反，MMP2 和金属蛋白酶-1 的组织抑制剂（TIMP1; 305370） 组成型表达，后者不反对 MMP9 活动。MMP9 活性升高与结核性脑膜炎患者的无意识、意识模糊、局灶性神经损伤和死亡有关。

Kanbe 等人使用 RT-PCR、明胶酶谱和蛋白质印迹分析（1999）表明培养的人肥大细胞在激活后表达 MMP9 mRNA，并且培养物上清液产生具有明胶溶解活性的 92-kD MMP9 蛋白。免疫组织化学分析在人皮肤、肺和滑膜组织的肥大细胞中检测到 MMP9。神户等（1999）得出结论，肥大细胞产生 MMP9，这可能有助于过敏和非过敏反应过程中的细胞外基质降解和吸收。

Turner 等人在一系列特征明确的石蜡包埋的垂体肿瘤切片上使用单克隆抗体（2000）研究了 MMP9 的表达是否在允许不同垂体肿瘤类型的血管生成和侵袭中起作用。他们发现浸润性巨泌乳素瘤比非浸润性巨泌乳素瘤更可能表达 MMP9。浸润性巨泌乳素瘤显示出比非浸润性肿瘤和正常垂体或不同大小的泌乳素瘤之间更高密度的 MMP9 染色。MMP9 表达与侵袭性肿瘤行为有关。作者得出结论，MMP9 表达存在于一些侵袭性和复发性垂体腺瘤以及大多数垂体癌中。虽然 MMP9 表达影响肿瘤复发和侵袭的机制及其与血管生成的关系仍有待阐明，

与正常个体相比，哮喘患者的支气管肺泡灌洗液（BAL）、痰、支气管和血清中 MMP9 的浓度增加。Kelly 等人使用节段性支气管激发（SBP） 和 ELISA 分析来自过敏受试者的 BAL（2000）在 SBP 后 48 小时检测到与盐水攻击患者相比，抗原攻击患者的 MMP9 增加。所有受试者的 TIMP1 抑制剂也增加，但 MMP9 与 TIMP1 的比率在抗原攻击组中显着更高。血清中未发现差异。免疫细胞化学分析表明 MMP9 主要在中性粒细胞中表达。凯利等人（2000）得出的结论是，抗原不仅可能导致炎症，还可能导致哮喘的最终气道重塑。

奥斯曼等人（2002）表明成熟的树突细胞（DC） 比未成熟的 DC 产生更多的 MMP9，促进它们通过体外凝胶和可能通过细胞外基质监测体内抗原环境的异羟胺酸抑制迁移。RT-PCR 分析表明，MMP9 的表达增强与 TIMP1，尤其是 TIMP2（ 188825 ）的下调相关，而 TIMP3（ 188826 ） 的表达上调。作者得出结论，MMP 和 TIMP 的平衡决定了 DC 的净迁移能力。他们提出 TIMP3 可能是成熟 DCs 的标志物。

上田等人（2002）研究了 survivin（ 603352 ） 基因和蛋白质在肿瘤样良性疾病子宫内膜异位症中的表达，并将它们与子宫内膜异位症组织的细胞凋亡和侵袭性表型相关联。Survivin、MMP2、MMP9 和 MMP14 的基因表达水平（ 600754） 在从 35 名子宫内膜异位症女性手术获得的 63 个有色或无色素子宫内膜异位组织中，与从 12 名没有子宫内膜异位症的女性获得的正常在位子宫内膜中的组织进行了比较。Survivin、MMP2、MMP9、MMP14 mRNA在临床侵袭性色素沉着病灶中的表达水平显着高于正常在位子宫内膜，而在色素沉着病灶中survivin基因表达也高于非色素沉着病灶（P<0.05）。在检查的 63 个子宫内膜异位组织中，存活蛋白与 MMP2、MMP9 和 MMP14 基因表达水平之间存在密切相关性（P 小于 0.01）。作者得出结论，存活蛋白和 MMP 的上调可能共同促进子宫内膜异位症的存活和侵袭。

在纤维肉瘤细胞系中强制表达后，Yan 等人（2003）发现 MTA1（ 603526 ） 抑制 MMP9 表达。MTA1 直接结合 MMP9 启动子并通过组蛋白依赖性和非依赖性机制抑制表达。

王等人（2003）证明组织纤溶酶原激活剂（TPA; 173370 ） 在细胞培养和体内上调 MMP9。与局灶性脑缺血后野生型小鼠相比，TPA 敲除中 MMP9 水平较低。在人脑微血管内皮细胞中，当添加重组 TPA 时，MMP9 上调。RNA 干扰表明，这种反应是由 LDL 受体相关蛋白（ LRP1 ; 107770 ）介导的，它与 TPA 结合并具有信号传导特性。

松山等人（2003）测量了 25 名高安动脉炎患者（ 207600 ） 和 20 名年龄和性别匹配的健康对照的 MMP2、MMP3 和 MMP9 的循环水平。活动性疾病患者的所有 3 种金属蛋白酶的水平均高于对照组（每种 p 小于 0.0001），并且 MMP2 水平即使在缓解期仍保持升高。相比之下，临床体征和症状的改善与所有患者循环 MMP3 和 MMP9 水平的显着降低相关（p 小于 0.05）。松山等人（2003）得出结论，MMP2 可能有助于诊断 Takayasu 动脉炎，并且 MMP3 和 MMP9 可用作该疾病的活动标志物。

在一项针对 699 名无心力衰竭或心肌梗塞病史并接受常规超声心动图检查的 Framingham 研究参与者的研究中，Sundstrom 等人（2004）发现可检测的血浆 MMP9 水平与男性左心室尺寸增加和壁厚增加有关。桑德斯特罗姆等人（2004）建议血浆 MMP9 水平可能是心脏细胞外基质降解的标志，这是一个参与左心室重塑的过程。

Nair 等人对 HT1080 人纤维肉瘤细胞使用表达克隆策略（2006）将 SM22（TAGLN; 600818 ）鉴定为 MMP9 表达的调节剂。SM22 在 HT1080 细胞中的稳定表达抑制 MMP9 表达，而通过人肺成纤维细胞中的小干扰 RNA 抑制 SM22 增强了 MMP9 表达和酶活性。Mmp9 在野生型小鼠子宫组织中表达较弱，其组成性表达 Sm22，但在 Sm22 -/- 小鼠的子宫组织中表达较强。突变分析表明 SM22 的 N 端钙调蛋白同源域，而不是肌节蛋白结合域，介导 MMP9 抑制，可能是通过干扰 ERK1（MAPK3；601795）和 ERK2（MAPK1；176948）） 信号。奈尔等人（2006）得出结论，SM22 在癌症中经常表现出减少的表达，调节 MMP9 的表达。

使用改良的血管生成模型，Ardi 等人（2007）证明，在没有 TIMP1 的情况下，完整的人类中性粒细胞、它们的颗粒含量，特别是中性粒细胞 MMP9 具有有效的促血管生成活性。

龚等人（2008）发现 Plg（ 173350 ） -/- 小鼠在诱导腹膜炎后表现出巨噬细胞跨细胞外基质（ECM） 迁移减少和 Mmp9 激活减少。注射活性 Mmp9 挽救了 Plg -/- 小鼠中的巨噬细胞迁移。在诱发腹主动脉瘤（AAA） 的 Plg -/- 小鼠中，巨噬细胞迁移和动脉瘤形成也减少了。向 Plg -/- 小鼠施用活性 Mmp9 促进了巨噬细胞浸润和 AAA 的发展。龚等人（2008）得出的结论是，PLG 通过激活 MMP9 来调节炎症中的巨噬细胞迁移，进而调节巨噬细胞在 ECM 中迁移的能力。

劳施等人（2009）表明 MMP13（ 600108 ） 和 MMP9 在软骨内骨化中存在功能联系，因为 MMP9 蛋白功能受损，由直接失活（在隐性疾病中由于 MMP9 功能丧失）、激活受损（在隐性疾病中）引起由于 MMP13 功能丧失）或跨催化降解（在由 MMP13 功能获得引起的显性疾病中）似乎是干骺端发育不良（MANDP1, 602111 ; MANDP2, 613073）发病机制中常见的下游步骤。

帕塔克等人（2011）研究了 IL1B（ 147720 ）、MMP9、可溶性 IL1R2（ 147811 ） 和IL17 的血浆和外周血细胞表达（见603149） 在 47 名接受皮质类固醇治疗的可能患有自身免疫性内耳疾病或感音神经性听力损失的患者中。他们发现，与有临床反应的患者相比，18 名皮质类固醇无反应患者的 IL1B 和 MMP9 水平显着升高，但没有 IL17 或可溶性 IL1R2。RT-PCR分析显示用IL1B处理对照血细胞诱导MMP9的表达。用 MMP9 催化结构域加地塞米松处理，而不是单独用 MMP9，相互诱导 IL1B 表达。单独用地塞米松处理细胞会增加细胞和血浆中 IL1R2 的表达，而加入 MMP9 会进一步增加 IL1R2 的表达。在应答患者细胞中，地塞米松治疗降低了 IL1B 和 MMP9 的表达，147679）。帕塔克等人（2011）提出，IL1B 阻断可能是对皮质类固醇无效的自身免疫性内耳疾病或感音神经性听力损失患者的可行疗法。

Jacob 等人在 MDA-MB-231 人类乳腺癌细胞中使用敲除筛选（2013）将 RAB40B（ 619550 ）鉴定为分泌 MMP2 和 MMP9 所需的小单体 GTPase。MMP2 和 MMP9 的分泌不依赖于内吞转运，而是依赖于从反式高尔基网络通过 VAMP4（ 606909 ） 和含有 RAB40B 的分泌囊泡的转运。RAB40B 敲低不仅减少了 MMP2 和 MMP9 的分泌，而且导致 MMP2 和 MMP9 错误定位到溶酶体，在那里它们被降解。进一步的分析表明，RAB40B 在侵袭伪足形成过程中调节 MMP2 和 MMP9 的转移，并且是侵袭伪足依赖的细胞外基质降解所必需的。

▼ 分子遗传学
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干骺端发育不良 2

劳施等人（2009）研究了 5 个家族干骺端发育不良的分子基础。在一个非近亲的巴基斯坦家庭的受影响成员中，他们确定了 MMP9 基因突变的纯合子（ 120361.0001 ）；参见 MANDP2（ 613073 ）。在其他 3 个家族中，他们发现了 MMP13 基因的杂合突变（600108.0002和600108.0003）；参见 MANDP1（ 602111 ）。劳施等人（2009）发现隐性 MANDP（MANDP2） 是由 MMP9 的纯合子功能丧失引起的，而显性 MANDP（MANDP1） 是由 MMP13 前域的错义突变引起的；这些突变决定了 MMP13 的自激活和 MMP13 和 MMP9 的细胞内降解，导致双重酶缺乏。在Lausch 等人研究的第五个家庭中（2009），先证者（患者 11）是 MMP13 基因错义突变的纯合子（H213N；600108.0004）。博纳菲等人（2014）指出，虽然这个摩洛哥男孩最初被诊断为隐性形式的 MANDP1，但他可以回顾性地诊断为 Spahr 型干骺端发育不良（MDST; 250400 ）。

协会研究

张等人（1999）表明 MMP9 基因启动子区的多态性（-1562C-T） 对转录具有功能影响，并且与冠状动脉疾病患者的动脉粥样硬化严重程度相关。受此启发，张等人（1999）对 MMP9 基因的 2.2-kb 启动子序列和所有 13 个外显子（总共 3.3 kb）中的序列变体进行编目。他们总共确定了 10 个可变位点，其中 4 个位于启动子区，5 个位于编码区（其中 3 个改变了编码的氨基酸），1 个位于 3-prime 非翻译序列。序列检查表明，一些变体会对表达水平或酶活性产生功能影响。在整个基因长度的变体之间检测到紧密连锁不平衡，并确定了不同单倍型的频率。

有人提出基质金属蛋白酶在肺气肿的发病机制中发挥作用。MMP9 和 MMP12（ 601046 ） 占吸烟者巨噬细胞衍生的弹性蛋白酶活性的大部分。峰松等（2001）研究了 MMP9、-1562C-T 的功能多态性与日本 110 名吸烟者和 94 名非吸烟者肺气肿发展之间的关联。在胸部 CT 扫描中有明显肺气肿的 45 名吸烟者的 T 等位基因频率高于没有肺气肿的 65 名吸烟者（0.244 对 0.123；p = 0.02）。结果表明，MMP9 的多态性是吸烟诱发肺气肿发生的遗传因素。

Nakashima 等人通过对 290 名日本小儿特应性哮喘患者和 638 名健康日本对照的所有 13 个 MMP9 外显子和侧翼区域进行测序（2006）确定了 17 个 SNP，并选择了其中的 5 个进行关联研究。发现内含子 4 中的 2127G-T SNP 和外显子 12 中的非同义 SNP 5546G-A（arg668 到 gln；R668Q）与儿童特应性哮喘风险显着相关（p 分别为 0.0032 和 0.0016）。包含 2127T 和 5546A 的单倍型也与 aopia 相关（p 为 0.0053）。对正常人支气管上皮细胞的处理表明，poly（I:C） 是唯一的 Toll 样受体（TLR；参见601194） 增强 MMP9 表达的激动剂。报告基因分析显示 MMP9 -1590C-T 启动子 SNP 的活性增加，与 2127G-T 存在强连锁不平衡。中岛等人（2006）得出结论，MMP9 在哮喘中具有重要作用。

在涉及 2 个孤立日本队列的病例对照关联研究中，Hirose 等人（2008）发现 MMP9 基因中的错义 SNP（G279R；rs17576）与腰椎间盘突出症（LDH；603932）之间存在显着关联。THBS2 基因中的一个内含子 SNP（ rs9406328 ; 188061.0001 ） 也与日本人群中的 LDH 密切相关，并显示出与 MMP9 的组合效应，对于两种 SNP 易感性等位基因纯合的基因型的优势比为 3.03。

▼ 动物模型
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通过有针对性地破坏胚胎干细胞，Vu 等人（1998）创造了在 MMP9/明胶酶 B 基因中具有无效突变的纯合小鼠。这些小鼠表现出骨骼生长板血管化和骨化的异常模式。虽然肥大软骨细胞发育正常，但细胞凋亡、血管化和骨化延迟，导致生长板逐渐延长至正常的 8 倍左右。出生后 3 周后，异常的细胞凋亡、血管化和骨化补偿重塑扩大的生长板并最终产生正常外观的轴向骨骼。野生型骨髓细胞的移植挽救了 Mmp9 缺失生长板中的血管形成和骨化，表明这些过程是由骨髓来源的 Mmp9 表达细胞介导的，称为软骨细胞。

杜波依斯等人（1999）通过用反义导向的新霉素抗性基因替换催化域和锌结合域来产生 Mmp9 缺陷小鼠。他们确定年轻的 Mmp9 -/- 小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE） 的诱导具有抵抗力。成年 Mmp9 -/- 小鼠出现 EAE，但与野生型小鼠不同，它们没有表现出伴有骨软骨组织增生的坏死性尾部病变。杜波依斯等人（1999）得出结论，MMP9 参与免疫系统的发育和发展自身免疫性疾病的倾向。

库森斯等人（2000）报道，缺乏 Mmp9 的转基因小鼠在所有肿瘤阶段都表现出减少的角质形成细胞过度增殖和降低的侵袭性肿瘤的发生率。然而，在没有 Mmp9 的情况下确实出现的那些癌表现出更大的角质形成细胞分化丧失，表明更具侵袭性和更高级别的肿瘤。MMP9 主要在中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞中表达，而不是在癌基因阳性肿瘤细胞中表达。仅在骨髓移植产生的造血起源细胞中表达 Mmp9 的嵌合小鼠重建了 MMP9 依赖性对鳞状癌发生的贡献。因此，炎症细胞可能是致癌作用的共谋者。

顾等人（2002）报道了神经元一氧化氮合酶（NOS1; 163731 ） 在脑缺血小鼠模型中激活 Mmp9 。野生型动物中风后缺血皮层的免疫化学分析表明，激活的 Mmp9 与神经元内的 Nos1 共定位。在 Nos1 缺失小鼠或用 NOS 抑制剂治疗的野生型小鼠中风后，Mmp9 的激活被取消。生化分析和质谱分析显示 MMP9 激活是由 NOS1 通过 S-亚硝基化的 Zn（2+）-协调半胱氨酸在 MMP9 的活性位点内启动的。进一步氧化导致残留物不可逆地改性为亚磺酸或磺酸。顾等人（2002）证明激活的 MMP9 导致神经元细胞死亡。用 NOS1 激活的 MMP9 处理培养的脑皮质神经元可增加细胞凋亡和从培养皿中脱离。用 MMP 抑制剂预处理可阻止神经元细胞死亡。

在骨髓细胞中诱导的 MMP9 释放可溶性 Kit 配体（KITLG; 184745 ），允许内皮和造血干细胞（HSC） 从静止状态转移到增殖性生态位。海西格等人（2002）发现野生型 Mmp9 小鼠的骨髓消融诱导 Sdf1（ 600835 ），其上调 Mmp9 表达并导致 Kitlg 脱落和 Kit（ 164920）-阳性茎/祖细胞。在 Mmp9 -/- 小鼠中，Kitlg 的释放和 HSC 运动性受损，导致造血恢复失败和死亡率增加，而外源性 Kitlg 在骨髓消融后恢复造血和存活。Mmp9 释放 Kitlg 使骨髓再生细胞能够转移到有利于干/祖细胞池分化和重建的允许血管生态位。

通过检查 Il13（ 147683 ） 转基因对野生型小鼠和缺乏 Mmp9 或 Mmp12 的小鼠的影响，Lanone 等人（2002）确定在哮喘（ 600807 ）、COPD（ 606963 ） 和间质性肺病中发生的肺中 IL13 介导的嗜酸性粒细胞和淋巴细胞炎症以及肺泡重塑依赖于 MMP9 和 MMP12 机制。结果表明，MMP9 抑制中性粒细胞积聚，但与 MMP12 不同，它对嗜酸性粒细胞、巨噬细胞或淋巴细胞积聚没有影响。此外，发现 IL13 诱导的 MMP2（ 120360 ）、MMP9、MMP13（ 600108 ） 和 MMP14 的产生依赖于 MMP12。

在鼠脑内皮细胞的培养中，Lee 等人（2003）发现淀粉样蛋白 β 肽（APP; 104760 ） 诱导 MMP9 的合成、释放和激活，导致细胞外基质降解增加。在表达与淀粉样蛋白沉积增加相关的 APP 突变的转基因小鼠的大脑中，类似于在脑淀粉样蛋白血管病（CAA） 中发现的情况（见105150），在 79% 的微出血部位检测到 MMP9 免疫反应性。李等人（2003）得出结论，由淀粉样蛋白 β 沉积诱导的血管 MMP9 表达可能有助于 CAA 中自发性脑内出血的发展。

Gursoy-Ozdemir 等（2004）在野生型大鼠和小鼠以及 Mmp9 缺失小鼠中诱导皮质扩散抑制（CSD）。在野生型动物中，他们发现 CSD 同侧皮质中 Mmp9 水平在 3 到 6 小时内增加。分别在CSD后30分钟和3小时检测明胶活性和血浆蛋白渗漏；两者都被注射金属蛋白酶抑制剂抑制。在 Mmp9 缺失小鼠中未检测到蛋白质泄漏。Gursoy-Ozdemir 等（2004）得出的结论是，强烈的神经元和神经胶质去极化启动了一个级联反应，通过 MMP9 依赖性机制破坏血脑屏障。

Su 等人使用来自野生型和 Mmp9 -/- 小鼠的肠系膜阻力动脉（2006）发现 Mmp2/Mmp9 的抑制显着降低了野生型的肌源性张力，但不是 Mm​​p9 -/- 小鼠。Enos（NOS3; 163729 ） 表达在 Mmp9 -/- 小鼠中也增加。Enos 的药理学抑制显着降低了内皮对剪切应力的反应，这在 Mmp9 -/- 阻力动脉中更为明显。苏等人（2006）得出结论，MMP9 对内皮功能具有选择性作用。

泰勒等人（2006）报道，对结核分枝杆菌感染具有更强抵抗力的小鼠品系（C57BL/6） 表达的活性 Mmp9 蛋白水平高于易感品系（CBA/J）。他们认为活性 Mmp9 的表达可能促进了结核分枝杆菌的早期遗传，这与在 C57BL/6 小鼠中诱导 Th1 型免疫和保护有关。用广谱抑制剂阻断 Mmp9 减少了早期遗传。缺乏 Mmp9 并感染了结核分枝杆菌的小鼠无法将巨噬细胞募集到肺部并启动组织重塑，从而促进形成良好的肉芽肿的发展。

在来自 Fbn1（ 134797 ）缺陷小鼠的动脉瘤主动脉组织中，马凡综合征（ 154700 ）模型，Chung 等人（2007）发现 Mmp2 和 Mmp9 的上调，伴随着严重的弹性纤维断裂和降解。与对照相比，动脉瘤性胸主动脉中去极化或受体刺激引起的收缩力降低 50% 至 80%，但马凡和野生型小鼠主动脉中α-平滑肌肌节蛋白（ACTC1; 102540 ）的表达没有显着差异. 钟等人（2007）得出结论，在马凡综合征胸主动脉瘤形成过程中 MMP2 和 MMP9 上调，并且由此产生的弹性纤维变性伴随主动脉收缩和机械性能的恶化可能解释了胸主动脉瘤的发病机制。

在脊髓结扎引起的慢性神经性疼痛的小鼠模型中，Kawasaki 等人（2008）发现在受伤的背根神经节初级感觉神经元中 Mmp9 的表达迅速和瞬时增加。Mmp2 的上调显示背根神经节卫星细胞和脊髓星形胶质细胞的延迟反应。Mmp9 的局部抑制抑制了神经性疼痛的早期阶段，而 Mmp2 的抑制则抑制了神经性疼痛的后期阶段。Mmp9 或 Mmp2 的鞘内给药产生疼痛症状。Mmp9 缺失小鼠没有表现出早期机械性异常性疼痛，但在第 10 天出现疼痛。进一步的研究表明疼痛与 IL1B 的 Mmp9 和 Mmp2 切割有关（ 147720），以及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。研究结果表明神经性疼痛的时间机制。

沃尔克曼等人（2010）指出，分枝杆菌通过其编码 Esat6 分泌系统-1（Esx1） 的差异区 1（RD1） 位点直接形成早期肉芽肿，该位点由至少 10 个基因组成，包括 Esat6。Volkman 等人使用感染了海分枝杆菌的斑马鱼作为结核性肉芽肿形成的模型（2010）显示 6-kD Esat6 蛋白诱导邻近受感染巨噬细胞的上皮细胞产生 Mmp9，如共聚焦显微镜所示。Mmp9 增强了形成早期肉芽肿的巨噬细胞的募集，而不是减少感染，而是允许细菌数量的初始扩张。缺乏 RD1 基因座的海分枝杆菌未能诱导 Mmp9 和肉芽肿。斑马鱼中 Mmp9 表达的瞬时敲低减少了肉芽肿的形成和细菌负担。将 Esat6 注射到缺乏巨噬细胞的鱼中也会导致上皮细胞 Mmp9 以 Tnf 191160和 Myd88 602170孤立的方式产生。沃尔克曼等人（2010）提出拦截 MMP9 可能广泛用于治疗各种炎症和肺结核。Agarwal 和 Bishai（2010）指出，Esat6 靶向可能是一种类似于抗毒素治疗的抗毒策略，并且 MMP9 抑制，如结核性脑膜炎的皮质类固醇治疗（参见Price 等人（2001））可以增强抗生素治疗。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：
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.0001 METAPHYSEAL ANADYSPLASIA 2，常染色体隐性（1个家族）
MMP9、MET1LYS
在分离干骺端发育不良（MANDP2; 613073 ）的一个非血缘巴基斯坦家族的 2 个同胞中，Lausch 等人（2009）确定了 MMP9 基因外显子 1 中 21T-A 颠换的纯合性，导致了met1 到lys（M1K） 的替换。由于在 mRNA 序列中提供推定异常起始位点的下一个 AUG 位于下游 177 个核苷酸处，该突变可能会消除功能性 proMMP9 蛋白的翻译。父母对突变是杂合的，未受影响的同胞是杂合或纯合野生型。未受影响对照的 228 个等位基因中不存在该突变。