基质金属蛋白酶-8

中性粒细胞胶原酶是基质金属蛋白酶家族的成员，在底物特异性和免疫交叉反应性方面与皮肤成纤维细胞和滑膜细胞的胶原酶不同。仓促等（1990）使用从慢性粒细胞白血病患者的外周白细胞中提取的 mRNA 构建的 lambda-gt11 cDNA 文库克隆并测序了编码人中性粒细胞胶原酶的 cDNA。编码序列预测一个 467 个氨基酸的蛋白质。它与来自人骨髓的 3.3-kb mRNA 杂交。一级结构的其他特征证实中性粒细胞胶原酶是基质金属蛋白酶家族的成员（例如，MMP1；120353）但与其他家庭成员不同。中性粒细胞胶原酶显示出对 I 型胶原蛋白的偏好，而 III 型胶原蛋白更容易被成纤维细胞胶原酶消化。德瓦拉扬等人（1991）分离了一个编码人中性粒细胞胶原酶的 2.4-kb cDNA 克隆。从它的序列来看，它显示出编码一个 467 个残基的蛋白质，该蛋白质与人成纤维细胞胶原酶有 58% 的同源性，并具有相同的结构域结构。

▼ 测绘
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杨峰等（1991）通过原位杂交将 CLG1 基因定位到 11q21-q22。中性粒细胞胶原酶的表达与粒细胞次级“特定”颗粒中转钴胺素 I 的表达密切相关。有趣的是，两者的基因都位于 11 号染色体的长臂上。Pendas 等人（1996）分离到 1.5-Mb YAC 克隆对应到 11q22.3。对该非嵌合YAC克隆的详细分析如下： cen--MMP8（ 120355 ）--MMP10（ 185260 ）--MMP1--MMP3（ 185250 ）--MMP12（ 601046 ）--MMP7（ 120355 ）-- MMP7（ 17 ）-- MMP7（ 17 ）- MMP13（ 600108 ）--tel。

▼ 分子遗传学
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在非裔美国新生儿和 MMP8 基因（ 120355.0001 ）中的 3 个 SNP 的病例对照研究中，Wang 等人（2004）发现 3 次要等位基因单倍型在滋养层细胞中显示出最高的 MMP8 启动子活性与早产胎膜早破（PPROM; 610504 ）之间存在统计学上显着的关联，优势比（OR）为 4.63（ p 小于 0.0001）。主要等位基因启动子单倍型的纯合性似乎具有保护性（OR = 0.52，p 小于 0.0002）。

王等人（2006）没有发现 SERPINH1 -656C-T SNP（ 600943.0001 ）与先前研究的 MMP8 等位基因之间连锁不平衡的证据，该 SNP位于染色体 11q22.2 上 MMP8 约 27 Mb 处，并且还与 PPROM 相关。作者进一步指出，先前描述的 MMP8 单倍型（17C-G 和 -799C-T）内的连锁不平衡在该研究人群中得到证实。

帕拉瓦利等人（2009）对人类黑色素瘤中的 MMP 基因家族进行了突变分析，并在 23% 的黑色素瘤中发现了体细胞突变。最常见的突变基因之一 MMP8 中的五个突变降低了 MMP 酶活性。在人黑色素瘤细胞中表达野生型而非突变型 MMP8 可抑制体外软琼脂上的生长和体内肿瘤的形成，表明野生型 MMP8 具有抑制黑色素瘤进展的能力。

▼ 命名法
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长濑等（1992）提供了基质金属蛋白酶的命名和词汇表，将中性粒细胞胶原酶表示为基质金属蛋白酶-8。

▼ 动物模型
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巴尔宾等人（2003）将基质金属蛋白酶 8 称为胶原酶 2。它主要由炎症反应中的中性粒细胞产生，并在一些恶性肿瘤中检测到。他们发现 Mmp8 的缺失不会在小鼠胚胎发育过程中或成年小鼠中引起异常。然而，与先前对 Mmp 缺陷小鼠的研究相反，Mmp8 的缺失大大增加了雄性 Mmp8 -/- 小鼠皮肤肿瘤的发生率。与野生型小鼠相比，卵巢被切除或用他莫昔芬治疗的雌性 Mmp8 -/- 小鼠也更容易患肿瘤。骨髓移植实验证实，由中性粒细胞提供的 Mmp8 足以恢复雄性小鼠中由该蛋白酶介导的肿瘤发展的天然保护。组织病理学分析表明，突变小鼠在致癌物诱导的炎症反应中存在异常。该研究确定了 Mmp8 在癌症中的矛盾保护作用，并提供了一个遗传模型来评估癌症易感性中性别差异的分子基础。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：
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.0001 早产儿膜早破
MMP8、单倍型、TGG
王等人（2004）在 MMP8 基因中鉴定了 3 个 SNP，-799C-T、-381A-G 和 17C-G，其位置相对于主要转录起始位点进行编号。与主要等位基因启动子构建体相比，包含 3 个次要等位基因（TGG）的启动子片段在绒毛膜样滋养层细胞中的活性高 3 倍。核蛋白与代表 -381A-G 和 -799C-T SNP 的寡核苷酸结合的差异表明次要等位基因可能具有减少的转录因子结合。一项针对非裔美国新生儿的病例对照研究揭示了 3 次要等位基因单倍型（在滋养层细胞中显示出最高的 MMP8 启动子活性）与早产胎膜早破之间的显着关联（PPROM；610504），优势比（OR）为 4.63（p 小于 0.0001）。主要等位基因启动子单倍型的纯合性似乎具有保护性（OR = 0.52，p 小于 0.0002）。