基质金属蛋白酶-1

基质金属蛋白酶是降解细胞外基质蛋白的锌依赖性蛋白酶。MMP1 也称为胶原酶（ EC 3.4.23.7 ）（Nagase 等，1992）。

▼ 克隆与表达
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布林克霍夫等（1987）鉴定了人胶原酶的 cDNA 克隆。该克隆从人类基因组 DNA 的印迹中鉴定出一个约 17 kb 的单一胶原酶基因。限制酶分析和 DNA 序列数据表明 cDNA 克隆是全长的，并且与描述的人皮肤成纤维细胞胶原酶相同。胶原酶是唯一能够启动 I、II 和 III 型间质胶原蛋白分解的酶。胶原蛋白是体内最丰富的蛋白质，这一事实意味着胶原酶在正常和患病情况下不断发生的重塑中起着关键作用。人类皮肤和滑膜细胞胶原酶的特性以及这种酶及其底物胶原蛋白 I、II 和 III 的普遍性，

▼ 测绘
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格哈德等人（1987）通过使用 DNA 探针对体细胞杂交体进行南方分析，证实了胶原酶基因被分配到 11 号染色体。对涉及 11 号染色体的重排细胞系的分析表明该基因位于 11q11-q23 区域。丘奇等人（1983）在小鼠细胞和人类正常皮肤和角膜成纤维细胞和隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB; 226600 ）之间使用体细胞杂交）皮肤成纤维细胞将胶原酶的人类结构基因分配给 11 号染色体。通过特定的放射免疫测定法测量胶原酶的产生。似乎正常和RDEB胶原酶基因都定位到11号染色体。这早先被认为表明RDEB细胞产生的异常胶原酶代表结构基因的突变。后来的工作表明，营养不良性大疱性表皮松解症的常染色体显性（ 131750 ）和常染色体隐性形式都是由于 VII 型胶原基因（COL7A1; 120120 ）的突变所致。胶原酶的过度形成必须代表次要现象，而不是主要缺陷。应该指出的是，来自 Werner 综合征（ 277700）患者的成纤维细胞）还在体外表达高组成水平的胶原酶（ Bauer et al., 1986 ）。

彭达斯等人（1996）分离到 1.5-Mb YAC 克隆对应到 11q22。对该非嵌合YAC克隆的详细分析如下： cen--MMP8（ 120355 ）--MMP10（ 185260 ）--MMP1--MMP3（ 185250 ）--MMP12（ 601046 ）--MMP7（ 120355 ）-- MMP7（ 17 ）-- MMP7（ 17 ）- MMP13（ 600108 ）--tel。

▼ 基因功能
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梅蒙等人（2000）测量了来自 353 名妇女的羊水中 MMP1 的水平，包括那些有完整胎膜的妇女，在足月或早产或未分娩中，以及那些有足月和胎膜早破的妇女（ 610504 ），有或没有微生物入侵羊膜腔。MMP1 在 81.3%（353 个中的 287 个）羊水样本中可检测到，并且浓度随着胎龄的增加而增加。对足月和早产胎膜破裂羊水基质金属蛋白酶谱的分析表明，除 MMP1 和 MMP8（ 120355 ）外，每种酶的模式相似，表明足月和早产胎膜破裂细胞外基质降解的分子病理生理机制不同.梅蒙等人（2000）得出结论，MMP1 与膜破裂的机制有关。

拉曼等人（2001）发现吸烟者臀部皮肤中的 MMP1 mRNA 明显多于不吸烟者，并表明吸烟诱导的 MMP1 可能在吸烟的皮肤老化效应中起重要作用。

萨法里安等人（2004）表明活化的胶原酶（MMP1）在胶原纤维上进行性移动。运动机制是偏向扩散，偏向分量取决于其底物的蛋白水解，而不是 ATP 水解。通过活性中心的单个氨基酸残基置换使酶失活消除了偏差，而对扩散速率没有明显影响。使用类似于“烧桥”布朗棘轮模型的蒙特卡罗模拟准确地描述了实验结果和先前对胶原消化动力学的观察。萨法里安等人（2004）得出的结论是，MMP1 作为连接到细胞表面的分子棘轮的生物学意义表明其在组织重塑和细胞-基质相互作用中的作用的新机制。

布尔等人（2005）发现 PAR1（F2R; 187930 ）的表达对于促进异种移植小鼠模型中乳腺癌细胞的生长和侵袭既是必需的，也是足够的。MMP1 充当 PAR1 的蛋白酶激动剂，在适当的位置切割受体以生成依赖于 PAR1 的 Ca（2+）信号和迁移。MMP1 活性来源于成纤维细胞，而在乳腺癌细胞中不存在。这些结果表明，基质-肿瘤微环境中的 MMP1 可以通过 PAR1 改变癌细胞的行为，促进细胞迁移和侵袭。

通过体内选择、转录组分析、功能验证和临床验证，Minn 等人（2005）确定了一组标记和介导乳腺癌转移到肺部的基因。其中一些基因具有双重功能，在原发肿瘤和肺微环境中都具有生长优势。其他因素有助于肺中的侵袭性生长选择性。在鉴定的肺转移特征基因中，包括 MMP1（p 小于 0.000001）在内的几个基因在功能上得到了验证。两个未经功能验证但达到最高统计显着性（p 小于 0.000001）的是 FSCN1（ 602689 ）和血管生成素样 4（ANGPTL4; 605910）。与没有该特征的受试者相比，表达肺转移特征的那些受试者的肺无转移存活率显着更差，但无骨转移存活率则不然。

转移需要许多生物学功能，这些功能共同使原发部位的癌细胞能够遗传并超越远处器官。Gupta 等人使用遗传和药理学方法（2007）表明，表皮生长因子受体配体上皮调节蛋白（ 602061 ）、环氧合酶 COX2（ 600262 ）和基质金属蛋白酶 MMP1 和 MMP2（ 120360 ）在人类乳腺癌细胞中表达时，共同促进新肿瘤血液的组装血管，肿瘤细胞释放到循环中，以及循环肿瘤细胞破坏肺毛细血管，导致肺转移。古普塔等人（2007）得出的结论是，他们的发现揭示了侵袭性原发性致瘤功能如何与更大的肺转移潜力机械耦合，以及如何通过特定药物组合治疗靶向这些生物活性。

▼ 分子遗传学
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乔斯等人（2002）发现 MMP1 基因（G-1607GG；rs1799750；120353.0001）中的 1-bp 插入与慢性阻塞性肺疾病（COPD；606963）肺功能下降率之间存在关联。

藤本等人（2002）分析了 75 名早产儿胎膜早破后出生的非洲裔美国婴儿（PPROM; 610504 ）和 235 名对照的 MMP1 基因中 G-1607GG 启动子多态性，发现胎儿携带2G 等位基因之间存在显着关联和 PPROM（OR = 2.29；p = 0.028）。

在羊膜成纤维细胞的研究中，Wang 等人（2008）发现 DNA 甲基化的抑制导致 MMP1 基因转录显着增加和 MMP1 产生的相关显着增加。这些影响与 MMP1 启动子中特定位点 -1538C 的 DNA 甲基化降低相关，并且该位点的 DNA 甲基化在较大比例的过早破裂胎膜中降低。作者鉴定了另一个 SNP，3447T-C（编号基于 AF007878.1；rs2075847），并观察到次要 C 等位基因在体内始终被甲基化，并且甲基化导致羊膜成纤维细胞对核蛋白的亲和力增加。质粒转染研究和染色质免疫沉淀测定表明次要 C 等位基因的启动子活性降低。在一项涉及 284 名并发 PPROM 的非裔美国新生儿和 361 名正常足月妊娠的非裔美国新生儿的病例对照研究中，Wang 等人（2008）发现次要 C 等位基因对 PPROM 具有保护作用（OR = 0.7451；p = 0.0326），与其降低的启动子功能一致。与 CC 纯合子相比，主要 T 等位基因纯合子的新生儿患 PPROM 的风险高 3.51 倍（p = 0.007）。王等人（2008）得出的结论是，除了遗传变异外，DNA 甲基化在控制 MMP1 表达和 PPROM 风险方面也起作用。

Titeux 等人（2008）证明 MMP1 中的 G-1607GG 多态性导致转录上调。他们发现该 SNP 与常染色体隐性遗传性营养不良性大疱性表皮松解症患者的疾病严重程度之间存在显着关联（RDEB；226600）。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：
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.0001 慢性阻塞性肺疾病，肺功能下降率
早产儿
膜早破，包括表皮溶解大疱性营养不良，常染色体隐性遗传，包括
MMP1，1-BP INS，-1607G（rs1799750）
鲁特等人（1998）在 MMP1 基因的启动子区域（位置 -1607）中鉴定了一个 SNP（rs1799750），其中额外的鸟嘌呤核苷酸为 Ets 转录因子家族的成员创造了一个结合位点。与 1G SNP 相比，2G SNP 在正常成纤维细胞和黑色素瘤细胞中显示出显着更高的转录。在 100 个 CEPH 对照中，2G 纯合子的出现率为 30%；在肿瘤细胞系中为 62.5%。鲁特等人（1998）表明增加的 MMP1 表达有助于参与肿瘤侵袭的基质降解。

慢性阻塞性肺疾病肺功能下降率

乔斯等人（2002）研究了 MMP 多态性（包括 MMP1 中的 G-1607GG 和 MMP12 中的 N357S）在慢性阻塞性肺病发展中的作用（见606963）。作者确定了从国家心肺血液研究所肺健康研究中选出的 590 名持续吸烟者中这些多态性的流行率，这些吸烟者的 5 年肺功能下降速度最快（284 人）和最慢（306 人）。在 3 个 MMP 基因座中的 5 个多态性中，只有 G-1607GG 与肺功能下降速度相关。该等位基因与快速下降有关（p = 0.02）。然而，由来自 G-1607GG 和 N357S 多态性的等位基因组成的单倍型与肺功能下降率相关（p = 0.0007）。乔斯等人（2002）得出结论，MMP1 和 MMP12 基因的多态性，而不是 MMP9，要么是吸烟相关肺损伤的致病因素，要么与致病多态性存在连锁不平衡。

早产膜早破

藤本等人（2002）研究了羊膜衍生细胞中的 G-1607GG 启动子多态性，发现 2G 启动子的活性比 1G 等位基因高 2 倍以上。与 1G 等位基因纯合子细胞相比，1G/2G 或 2G/2G 基因型细胞中佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯（PMA）对 MMP1 mRNA 的诱导显着更强。对早产胎膜早破后出生的 75 名非洲裔美国婴儿的分析（PPROM; 610504）和 235 个对照证明 2G 等位基因的胎儿携带与 PPROM 之间存在显着关联（OR = 2.29；p = 0.028）。作者得出结论，2G 等位基因在羊膜细胞中具有更强的启动子活性，它使羊膜细胞对诱导 MMP1 的刺激的反应性增加，并且这种多态性会增加 PPROM 的风险。

大疱性表皮松解症改良剂

Titeux 等人（2008）证明MMP1中的 G-1607GG 多态性（ rs1799750 ）导致转录上调。作者发现该 SNP 与常染色体隐性遗传性营养不良性大疱性表皮松解症患者的疾病严重程度之间存在显着关联（RDEB；226600）。在 3 名受影响的同胞和 31 名无关的法国患者的后续队列中，导致胶原酶活性增加的功能性 SNP 与更严重的表型相关（p = 6.27 x 10（-5））。Titeux 等人（2008）得出结论，增加的 MMP1 导致胶原蛋白降解增加和疾病严重程度恶化，表明 MMP1 是 RDEB 中的修饰基因。