乳头肾综合征

乳头肾综合征（PAPRS）是由染色体 10q24 上PAX2 基因（ 167409 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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乳头肾综合征是一种常染色体显性遗传疾病，以眼部和肾脏异常为特征。不太常见的发现包括高频听力损失、中枢神经系统异常、皮肤柔软、韧带松弛和/或生殖器异常，这与发育过程中这些组织中 PAX2 的表达一致（Eccles 和 Schimmenti，1999 年总结；Negrisolo等人。 , 2011 年）。该疾病显示出广泛的家族间和家族内变异性。肾脏特征是一系列畸形的一部分，称为肾脏和泌尿道先天性异常（CAKUT；参见，例如，610805），并且一些 PAX2 突变的患者可能会出现 CAKUT，而没有明显的眼部异常。在这些患者中，如果没有先进的筛查方法，眼部异常可能很微妙且难以检测，或者可能是正常的（Negrisolo 等人总结，2011 年；Iatropoulos 等人，2012 年）。

与 PAX2 突变相关的眼睛异常包括一个广泛的、有时会被挖掘出来的发育不良视盘，从视盘外围出现视网膜血管，称为视神经“缺损”或“牵牛花”异常。相关发现可能包括小角膜直径、视网膜缺损、巩膜葡萄肿、视神经囊肿、小眼症和色素性黄斑发育不良。肾脏很小且形成异常（肾发育不良），并且肾小球的数量少于正常数量，肾小球增大（肾小球肥大症）。这些眼部和肾脏异常会导致视力下降和视网膜脱离，以及经常发展为终末期肾病的高血压、蛋白尿和肾功能不全（Schimmenti总结，2011 年）。

▼ 临床特点
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Rieger（1977）报道了一个家庭，其中父亲表现出双侧视盘异常并死于慢性肾炎；他的儿子有黄斑和视网膜异常，但肾功能正常，而他的女儿眼睛正常，但肾功能衰竭。对于常染色体显性遗传综合征来说，这是一种出乎意料的变异性。

Karcher（1979）描述了一对患有“牵牛花”视盘异常和肾脏疾病的父子。韦弗等人（1988）报道了 2 名患有与肾脏疾病相关的视神经缺损的兄弟。对于“牵牛花”综合征是否代表胚胎性视盘的中胚层结构退化的缺损或异常，尚不确定（Kindler，1970；Dempster 等，1983）。在指定的乳头肾综合征下，Bron 等人（1989）描述了同样的疾病。Parsa（1998）还得出结论，这是一种发育不良的椎间盘疾病，而不是缺损，并且乳头肾综合征是更合适的名称。

Schimmenti 等人（1995）和Sanyanusin 等人（1995）描述一位父亲和 3 个儿子患有视神经缺损、膀胱输尿管反流和肾脏异常。与儿子们相比，这位 35 岁的父亲受到的影响更为轻微。他有双侧视神经缺损，但在童年时期没有发现肾脏问题。由他儿子的肾脏问题引起的评估显示高血压、轻度蛋白尿和血清肌酐升高，但肾脏超声检查正常。眼科检查显示双侧严重近视、巩膜葡萄肿和双侧缺损。还存在不明原因的轻度感音神经性听力损失。受影响的大儿子 15 ，患有慢性肾功能衰竭和严重的视力障碍。他在 18 个月时首次因身材矮小调查而就诊。他已经有肾功能不全，右肾功能不全和双侧 IV 级膀胱输尿管反流。最后一次输尿管再植是在 2 岁时进行的。听力正常。第二个受影响的儿子 10 ，有严重的视力障碍、视神经缺损和轻度肾功能障碍。他有 II 级膀胱输尿管反流和小肾发育不良，皮质髓质分化差。第三个受影响的儿子 6 ，患有进行性肾功能衰竭，他在 5 岁时接受了肾移植。他有 II 级膀胱输尿管反流和小肾发育不良，皮质髓质分化差。第三个受影响的儿子 6 ，患有进行性肾功能衰竭，他在 5 岁时接受了肾移植。他有 II 级膀胱输尿管反流和小肾发育不良，皮质髓质分化差。第三个受影响的儿子 6 ，患有进行性肾功能衰竭，他在 5 岁时接受了肾移植。

Sanyanusin 等（1995）进一步报道了 2 兄弟患有“没有相关膀胱输尿管反流的典型肾缺损综合征”，他们最初由Weaver 等人描述（1988）。弟弟出现严重的进行性肾功能衰竭导致肾移植，双侧视野缺损伴视神经缺损。哥哥出现慢性轻度肾功能衰竭、视野缺损和视神经缺损。兄弟二人是唯一受影响的家庭成员，父母双方的眼科检查均正常。

阿米尔等人（2000）描述了一个家庭，其中 3 个受影响的同胞显示出惊人的眼部表型变异性。一名同胞有双侧肾发育不全和“牵牛花”综合征，而另外 2 名出现孤立的单侧囊性肾发育不全，没有明显的眼部表现。对后 2 位同胞进行仔细的眼科检查显示，两者都存在视盘异常：一个是双侧乳头状发育不良，另一个是双侧视神经缺损。

Schimmenti 等人（1999）描述了一个严重受影响的女孩和一个轻微受影响的母女，他们都有 PAX2 同型鸟嘌呤束（7G）错义突变。母女俩患有视神经缺损，女儿患有膀胱输尿管反流。受严重影响的女孩出现肾功能衰竭，并有双侧缺损眼部缺陷。此外，该女孩还出现了与扁桃体和 Chiari-1 畸形相关的脑积水。因此，与 PAX2 突变相关的表型必须扩展到包括脑畸形。

为了更好地定义乳头肾综合征的特征，Parsa 等人（2001）通过视神经和肾脏的多普勒成像、荧光素血管造影和 PAX2 突变的基因检测，研究了 2 名不相关的先证者和 11 名家庭成员。受影响的个体有许多睫状视网膜血管，但中央视网膜血管不完整或不存在。静态超鼻视野缺损，典型的乳头肾综合征，对应于视网膜和脉络膜灌注异常和视网膜发育不良的颞下区域。1 个家族 2 名受累成员发现肾发育不全（1 例之前未怀疑肾功能衰竭），另一个家族 4 名受累成员发现复发性肾盂肾炎。在这两个家族中均未检测到 PAX2 突变。在乳头肾综合征中，可能会遗漏视网膜中央血管的遗传性缺失，帕萨等人（2001）建议提高对该综合征的认识将避免不必要的青光眼治疗，允许及早识别肾脏疾病，并促进遗传咨询。他们提出乳头肾综合征是一种影响视神经、肾脏和泌尿道的原发性血管发育不良，导致这些结构发育不全。作者得出结论，这些家族中 PAX2 基因没有突变表明其他基因的缺陷也可能导致这种综合征。

临床变异性

韦伯等人（2006）在 6 个无关家族的 7 名患者中鉴定出杂合 PAX2 突变，这些患者被确定为肾发育不良。这些家庭是更大的 99 名肾发育不良指标患者队列的一部分，该队列筛查了 5 个基因的突变。在 7 名患者中的 5 名和 2 名受影响的父母中有 1 名发现眼部异常，包括缺损和视盘发育不良。在这些患者中的大多数中，眼部改变非常微妙，以至于在检测到 PAX2 突变之前没有被诊断出来。

在 20 名与 CAKUT 无关的儿童和年轻人中，有 2 名导致肾功能衰竭和肾移植，但没有明显的眼部异常，Negrisolo 等人（2011）在 PAX2 基因中发现了 2 个不同的从头杂合突变：分别是无义突变和剪接位点突变。其中一名患者后来被发现患有近视和右眼各向同性。其他患者在视眼底复查时显示双侧视盘凹陷。内格里索洛等人（2011）得出的结论是，没有明显眼部异常的 CAKUT 患者应该筛查 PAX2 基因的突变，并且 PAX2 突变的患者可能无法诊断出眼部异常。

托马斯等人（2011）在 73 名因肾发育不良导致的慢性肾病儿童中的 3 名中发现了杂合致病性 PAX2 突变。目前尚不清楚 PAX2 突变患者是否有细微的眼部表现，Thomas 等人（2011）得出的结论是，他们应该遵循肾外表现。这些发现也对遗传咨询产生了影响。

亚特罗普洛斯等人（2012）报道了一对通过基因分析证实的患有乳头肾综合征的单卵双胞胎姐妹，他们的表型不一致。先证者在出生前被发现患有多囊肾，出生后肾功能较差。肾脏检查显示无功能性多囊性右肾和皮质髓质分化差的高回声左肾。她患有慢性肾病，并在 23 岁时成功接受了肾移植。散瞳检查显示没有眼部异常。她的姐姐出生时出现肾功能不全，伴有高回声肾锥体，但很快好转。在 10 岁时，试纸显示轻度蛋白尿。2岁时，由于视神经缺损，她的左眼视力完全丧失；右眼正常。20岁时，她患有明显的肾病，肾功能正常。姐妹俩都有关节松弛和皮肤过度伸展。没有证据表明姐妹组织之间的突变存在体细胞嵌合现象，并且亚特罗普洛斯等人（2012）假设环境或表观遗传修饰符来解释不一致的表型。

巴鲁阿等人（2014 年）报告了 7 名在儿童早期诊断为 CAKUT 的无关个体。特征是可变的，包括具有肾积水或鞘膜积液的孤立肾、马蹄肾、输尿管盆腔连接部梗阻（UPJO）、输尿管膀胱连接部梗阻（UVJO）和膀胱输尿管反流（VUR）。两名患者有额外的非肾脏表现，包括畸形特征。没有记录到眼部或听觉异常。

▼ 病机
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帕萨等人（2002）指出，在乳头肾综合征中看到的发育不良的椎间盘不是真正的缺损：有缺陷的血管生成，而不是异常的裂隙闭合，是异常椎间盘形态以及具有相应视野缺损的视网膜和脉络膜发育不全的基础。受影响的个体表现出多个纤毛视网膜血管和视网膜中央血管的可变衰减或缺失。血管发育的改变也解释了观察到的肾皮质异常，这是人体每克体重第二大灌注组织（脉络膜之后）。

▼ 分子遗传学
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在一位父亲和 3 个患有视神经缺损和肾脏疾病的儿子中，Sanyanusin 等人（1995）在 PAX2 基因（ 167409.0001 ）中发现了一个突变。

在Weaver 等人最初描述的患有视神经缺损和肾脏疾病的 2 兄弟中（1988） , Sanyanusin 等（1995）鉴定了 PAX2 基因中的杂合突变（619insG; 167409.0002 ）。

坎利夫等人（1998）研究了 99 名患有孤立性缺损或缺损和泌尿生殖系统异常的患者。仅在 1 名患有典型肾缺损综合征的个体中发现 PAX2 基因突变。

特利尔等人（1998）报道了患有孤立性肾发育不全和 PAX2 基因突变的患者（例如，167409.0005）。

在一个严重受影响的女孩和一个轻微受影响的母女中，Schimmenti 等人（1999）鉴定了 PAX2 基因中的突变。这对母女在 PAX2 的一个等位基因上的一串 7 G 到 6 G 出现收缩，导致下游的 2 个氨基酸过早终止密码子。受严重影响的女孩也有脑畸形，在一个等位基因上扩增到 8 G，导致下游 27 个氨基酸的终止密码子过早出现。在其他没有脑异常的患者中发现了 8G 扩增，并且在小鼠模型 PAX2（1Neu）中自发发生。

在 3 名患有乳头肾综合征的同胞中，他们表现出惊人的眼部变异性，Amiel 等人（2000）鉴定了 PAX2 619insG 突变（ 167409.0002 ）。未受影响的父母没有携带突变，表明存在种系嵌合。对 PAX2 基因内 DNA 微卫星标记的研究表明该突变是父系起源的（多态性标记的研究排除了假父系）。

福特等人（2001）描述了一个家庭，其中至少有 7 名成员有肾缺损综合征的表现。其中两人因羊水过少和肾发育不全而患有肾脏疾病，产前通过超声检查确诊。所有受影响的成员都有 PAX2 619insG 突变（ 167409.0002 ）。眼部和肾脏表现均存在显着差异。

在患有非典型双侧视神经缺损和先天性肾发育不全的儿童中，Chung 等人（2001）确定了一种新的杂合 PAX2 突变，导致蛋白质过早终止。在父母中未发现突变。作者得出结论，这种新突变进一步支持了 PAX2 基因突变与肾缺损综合征之间的因果关系。

在Naito 等人先前报道的一对母女中（1989）黄斑部异常伴有视盘和肾脏异常，符合肾缺损综合征的诊断，Higashide 等（2005）在 PAX2 基因（ 167409.0012 ）中发现了一个突变。东出等（2005）表明，除了视盘和肾脏异常外，这种突变还可能导致中央凹发育不全和色素性黄斑萎缩。由于女儿也患有多指症，内藤等人（1989）做出了肢端眼综合征的诊断（ 607323 ）。

为了研究 PAX2 突变是否发生在孤立性肾发育不全患者中，Nishimoto 等人（2001）分析了 20 名双侧肾发育不全与肾功能下降相关的患者的 DNA。在 2 名患者中检测到杂合 PAX2 突变（分别为167409.0010和167409.0011）。眼科检查显示第二名患者的眼底非常轻微，无症状，而第一名患者的眼底正常。该突变与第一个患者家族中的肾发育不全共同分离，在患者的母亲中重新出现。西本等人（2001）得出结论，孤立的肾发育不全可能是肾缺损综合征的一部分。

Martinovic-Bouriel 等人（2010）分析了 2 名患有肾脏异常和视神经缺损的胎儿以及 18 名患有孤立性肾病的胎儿的 PAX2 基因，其中 10 名有单侧或双侧输尿管发育不全，6 名有发育不良的肾脏扩大，2 名有小的发育不良的肾脏。在 2 例乳头肾综合征胎儿中，作者分别在 PAX2 基因中发现了移码和剪接位点突变，但在 18 例孤立性肾病胎儿中未检测到突变。

巴鲁阿等人（2014）在 85 名 CAKUT 患者中的 7 名（8%）中发现了 8 个不同的 PAX2 基因错义突变。7 名患者具有杂合突变，而 1 名具有更严重表型和肾外异常的患者是复合杂合突变。来自 3 名患者的亲本 DNA 显示突变是从头发生的。没有进行变体的功能研究，但有 6 个发生在反式激活域中。

Eccles 和 Schimmenti（1999）回顾了肾缺损综合征和 PAX2 突变患者的临床特征，以及当时报道的特定突变。

鲍尔等人（2012）审查了已发表的 PAX2 突变病例以及来自 3 个实验室的联盟的数据，并在来自 86 个家庭的 173 个人中总共确定了 53 个独特的 PAX2 突变和 12 个其他 PAX2 变体。最常报告的重复突变是 76dup（ 167409.0002）。肾脏疾病是该系列中渗透率最高的特征，在 173 名突变阳性个体中的 159 名（92%）中被发现。最常见的肾脏表现是肾发育不良（114 名患者；65%）、膀胱输尿管反流（25 名患者；14%）、肾囊肿（13 名患者；8%）和多囊性发育不良肾脏（7 名患者；6%）。据报道，有 19 个人（13%）患有“肾功能衰竭”，但没有提供更多细节。在这个系列中，173 名突变阳性个体中有 134 名（77%）报告有眼科异常，而 12 名（7%）眼科检查正常，37 名（21%）没有进行眼科检查。在 125 例中发现了视神经异常，最常见的发现被描述为视神经缺损（84 名患者）、视盘发育不良（21 名）、视盘开裂或“凹坑”（14 名），视盘增生（11）、牵牛花视盘（10）和发育不全的视盘（7）。其他发现包括视神经胶质增生和视神经乳头缺失；几名患者有超过 1 个涉及视神经的发现。许多患者在视神经外受累，23 名患者的视网膜发现包括视网膜缺损（6）、异常的视网膜色素上皮（6）、异常的视网膜血管（8）、脉络膜视网膜变性（3）和 1脱离、视网膜葡萄肿和视网膜水肿。6 名患者报告了黄斑异常：黄斑变性、乳头状黄斑脱离、黄斑色素沉着过度和黄斑囊性变性。2 例报告了晶状体异常（晶状体后脱位和晶状体混浊），鲍尔等人（2012）指出，虹膜缺损似乎不是肾缺损综合征的特征，因为在任何突变阳性个体中都没有发现。其他非肾脏、非眼科检查结果包括 173 名患者中有 12 名（7%）出现听力损失。这项研究没有出现明确的基因型/表型相关性，作者评论说，肾缺损综合征中描述的巨大家族内变异性表明 PAX2 基因型以外的因素也起着重要作用。