IV 型胶原蛋白，α-3

IV 型胶原蛋白仅存在于基底膜中，它是其中的主要结构成分。COL4A3 是形成异源三聚体 IV 型胶原分子的 6 条 α 链中的 1 条。Tumstatin 是一种源自 COL4A3 的 C 端非胶原（NC1）结构域的肽片段，具有抗血管生成活性。COL4A3的NC1区也被称为古德帕斯丘抗原，因为它是在肺出血肾炎综合征（产生自身抗体的主要靶标233450）（贝纳尔等人，1993。 ; 。Mariyama等人，1994 ;滨野和卡鲁，2005年）。

▼ 克隆与表达
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布考斯基等人（1987）确定了基底膜胶原蛋白的第三个 α 链，IV 型。Saus 等人特别研究了 α-3（IV）链的非胶原蛋白部分（1988）得出结论，胶原蛋白 IV 由第三条链（α-3）以及两条经典链组成，即 α-1（ 120130 ）和 α-2（ 120090 ）。他们还得出结论，在 Goodpasture 综合征患者的肾小球基底膜中，自身抗体的主要反应性所针对的表位定位于 α-3（IV）链的 NC1 结构域。另见Butkowski 等人（1989）。莫里森等人（1991）对编码 COL4A3 基因的部分 cDNA 进行了测序。

通过对成人肾脏进行 PCR，然后是 S1 核酸酶作图以及肾脏和睾丸总 RNA 的引物延伸，Mariyama 等人（1994）获得了全长 COL4A3。推导出的 1,670 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 161.8 kD。它有一个 28 个氨基酸的富含亮氨酸的信号肽，然后是一个 1,410 个氨基酸的胶原结构域和一个 232 个氨基酸的 C 端 NC1 结构域。胶原结构域以包含 4 个半胱氨酸的 14 个氨基酸的非胶原序列开始，胶原重复 gly-XY 被短的非胶原序列中断 23 次。全长 COL4A3 具有 5 个 arg-gly-asp 序列，可介导与整联蛋白的结合。COL4A3 与 COL4A1（ 120130 ）和 COL4A5（ 303630 ）最相似），表明它属于 α-1-like 类 IV 型胶原链。Northern印迹分析在成人肾脏、骨骼肌和肺以及胎儿肾脏和肺中检测到大约8kb COL4A3转录物的强表达。COL4A3 的表达与 COL4A4（ 120131 ）的表达在很大程度上重叠，这表明 2 个转录物的表达可能是共同调节的。

Goodpasture 抗原对应于 COL4A3 的 C 端 NC1 结构域，由 COL4A3 基因的最后 5 个外显子编码。使用 RT-PCR，Bernal 等人（1993）鉴定了在 NC1 编码区缺少 1 或 2 个外显子的 COL4A3 剪接变体。由于引入了移码，这些变体编码的相同蛋白质的 C 末端比全长蛋白质短。由于 COL4A3 的 NC1 结构域参与将单个 α 链排列成三螺旋结构，Bernal 等人（1993）表明这些 C 端截短的 COL4A3 同种型可能在三螺旋形成中存在缺陷。RT-PCR 显示 COL4A3 在肾、肺、肾上囊、肌肉和脾脏中显着表达，在动脉、脂肪、心包和外周神经中表达非常低。尽管这些组织中存在 COL4A3 剪接变体，但全长形式最为丰富。来自 Goodpasture 患者的肾皮质活检的 PCR 分析显示，与正常肾脏相比，全长转录本与变异转录本的比率出现小幅但可重复的下降。

冯等人（1994）还鉴定了缺乏 NC1 编码外显子的 COL4A3 剪接变体，导致蛋白质具有替代的 C 末端。核糖核酸酶保护试验揭示了胎儿肾脏发育和成人肾脏中全长和变异转录本表达的变化。

通过微阵列分析，Jun 等人（2001）证明了 COL4A3 基因在人类供体角膜中的表达。

▼ 基因结构
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海德等人（2001）确定 COL4A3 基因包含 52 个外显子，跨度超过 88 kb。

玛丽亚玛等人（1994）确定 COL4A3 基因有 2 个紧密间隔的主要转录起始位点。

桃田等人（1998）报道 COL4A3 和 COL4A4 基因位于 2 号染色体的相反链上，并以相反的方向转录。COL4A3 的第一个外显子包含翻译起始位点，与 COL4A4 的 2 个替代的第一个外显子分别相距 372 和 5 bp。两个基因共享的启动子区域由密集的 CpG 二核苷酸、GC 框、CTC 框和 CCAAT 框组成，但不是 TATA 框。

▼ 测绘
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莫里森等人（1991）通过结合体细胞杂交研究和原位杂交，将部分 COL4A3 cDNA 分配给染色体 2q35-q37。特纳等人（1992）通过分析体细胞杂交和原位杂交将 COL4A3 基因定位到染色体 2q36-q37。桃田等人（1998）报道 COL4A3 和 COL4A4 基因在 2 号染色体上以头对头的方式排列。

▼ 基因功能
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威斯兰德等人（ 1984 , 1985 ）提出了免疫化学证据，证明 Goodpasture 抗体与 IV 型胶原分子的胶原酶抗性部分发生反应。大约 5% 的肾小球肾炎病例是由肾小球基底膜（GBM）自身抗体介导的。大多数这些患者出现 Goodpasture 综合征（肾小球肾炎和肺出血）。布考斯基等人（1987）将 Goodpasture 表位定位到由 3 个不同亚基组成的新型 IV 型胶原蛋白链——M1、M2* 和 M3。发现 Goodpasture 表位仅位于 M2* 上。特纳等人（1992）证明，古德帕斯丘抗原是IV型胶原蛋白（COL4A3的α-3链; 120070）。

尽管 Alport 综合征（ 301050 ）的主要缺陷涉及 COL4A5 基因（ 303630 ），但该综合征的发病机制可能涉及含有 α-3（IV）链的 IV 型胶原分子：Hudson 等（1992）证明 Goodpasture 自身抗原是 Alport 综合征患者移植后抗 GBM（肾小球基底膜）肾炎的靶标同种异体抗原。卡鲁里等人（1994）进一步证实了来自牛肾的 α-3（IV）NC1 二聚体的独特能力，可以异常地参与兔子的免疫系统以对自身做出反应，模仿人类疾病的器官特异性形式，而 IV 型胶原蛋白的其他链则是非致病性。α3-（IV） NC1 的六聚体是非致病性的，这表明在六聚体解离成二聚体时暴露了致病表位。通过感染或有机溶剂暴露致病表位，通常认为是 Goodpasture 综合征之前发生的事件，可能是该疾病病因的主要因素。

克拉夫查克等人（2005）在 COL4A3 基因的启动子中检测到 TCF8（ 189909 ）的复合物（核心加次级）结合位点，并提供了 COL4A3 在后多形性角膜营养不良家族先证者角膜内皮异位表达的免疫化学证据 - 3（PPCD3; 609141 ）。作者认为，COL4A3 作为 TCF8 调节目标的含义确定了 PPCD 和 Alport 综合征疾病病因学的可能共享分子成分。

塔司他丁

前岛等人（2000）将 IV 型胶原蛋白（COL4A3）的 α-3 链的非胶原 I 结构域称为“tumstatin”。Han 等人已发现该结构域具有抑制黑色素瘤细胞增殖的 C 端肽序列（氨基酸 185 至 203）（1997）。前岛等人（2000）使用几种体外和体内试验确定了该结构域的抗血管生成能力。在与体内内皮细胞特异性细胞凋亡相关的小鼠异种移植模型中，Tumstatin 在基质胶栓试验中抑制体内新生血管形成并抑制人肾细胞癌和前列腺癌的肿瘤生长。使用缺失诱变将抗血管生成活性定位于氨基酸 54-132。沙汉等人（1999）确定了 tumstatin 的氨基酸 185-203 作为 α-V-β-3 整联蛋白的配体（ 193210 , 173470 ）。前岛等人（2000）在 tumstatin 的氨基酸 54 到 132 内发现了一个独特的额外的 RGD 孤立的 α-V-β-3 整合素结合位点。前岛等人（2001）证明在玻连蛋白（ 193190 ）、纤连蛋白（ 135600 ）和胶原蛋白 I（见120150）存在的情况下，tumstatin肽可以抑制内皮细胞的增殖。tumstatin 的抗血管生成活性位于 tumstatin 的 25 个氨基酸区域（69-88），并且与二硫键连接无关。前岛等人（2002）证明 tumstatin 作为蛋白质合成的内皮细胞特异性抑制剂起作用。通过与 α-V-β-3 整联蛋白的复制相互作用，tumstatin 抑制粘着斑激酶（FAK；600758 ）、磷脂酰肌醇 3-激酶（见171834）、蛋白激酶-B（ 164730 ）和哺乳动物雷帕霉素靶点的激活（601231）。前岛等人（2002）进一步证明 tumstatin 可防止真核起始因子 4E 蛋白（ 133440 ）与 4E 结合蛋白-1（ 602223 ）分离。前岛等人（2002）得出的结论是，他们的结果确立了整合素在介导细胞特异性抑制帽依赖性蛋白质合成中的作用，并提出了塔斯达汀对内皮细胞选择性作用的潜在机制。

Tumstatin 和内皮抑素是血管生成的 2 种抑制剂，分别源自前体人胶原分子 COL4A3 和 COL18A1（ 120328 ）。虽然这两种抑制剂都是胶原蛋白的 NC1 结构域片段，但它们只有 14% 的氨基酸同源性。苏达卡尔等人（2003）评估了由这 2 种胶原蛋白衍生抑制剂诱导的功能受体、作用机制和细胞内信号传导。塔牡斯达丁通过抑制内皮细胞增殖和促进细胞凋亡来阻止血管生成，但对迁移没有影响，而内皮抑素通过阻止内皮细胞迁移而对增殖没有影响。苏达卡尔等人（2003）表明，肿瘤抑素结合到的α-V-β-3整联在玻连蛋白/纤连蛋白/ RGD的环肽无关的方式，而内皮抑素的竞争对手的纤连蛋白/ RGD的环肽结合的α-5-β-1整联蛋白（135620，135630） . tumstatin 的活性由 α-V-β-3 整合素介导，而内皮抑素的活性由 α-5-β-1 整合素介导。由于tumstatin和endostatin的不同特性，表明它们具有不同的抗血管生成作用，作者建议将两者结合用于靶向肿瘤血管生成。

艾克斯达尔等人（2008）表明 tumstatin 的 leu78、val82 和 asp84 对其抗血管生成活性至关重要。然而，所有 3 个这些残基的突变对与细胞表面 α-V-β-3 整联蛋白的结合只有适度的影响。

▼ 生化特征
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赫尔马克等人（1999）首次提供了人类自身免疫疾病中致病性自身抗体识别的单一免疫显性构象表位的分子特征。在 Goodpasture 病中发现，它代表了开发治疗该疾病的新表位特异性策略的基础。赫尔马克等人（1999）通过用来自非反应性 COL4A1 基因的相应氨基酸替换 COL4A3 链的单个残基来鉴定表位。鉴定出完全破坏 COL4A3 基因中的 Goodpasture 表位的置换突变。用来自 COL4A3 链的氨基酸残基替换 COL4A1 非胶原结构域中的 9 个不连续位置导致重组构建体被所有患者的血清识别，但没有被健康对照的血清识别。

▼ 分子遗传学
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在 2q35-q36 缺失的患者中，Pasteris 等人（1992）证明 COL4A3 基因被删除，位于近端的 PAX3（ 606597 ）基因也是如此。估计删除少于 12.5 兆碱基。

阿尔波特综合症

在分离常染色体隐性 Alport 综合征（ATS2; 203780 ）的2 个家族中，Mochizuki 等人（1994）证明了 COL4A3 基因中的纯合突变（ 120070.0001 - 120070.0002 ）。

莱明克等人（1994）证明了 COL4A3 基因中的复合杂合突变（参见，例如，120070.0002和120070.0003）是常染色体隐性阿尔波特综合征的基础。

莱明克等人（1997）回顾了与肾脏疾病相关的 IV 型胶原突变的临床谱。他们发现了 COL4A3 基因中 6 种突变的报告，但评论说，很少有患者和只有一小部分基因被研究过。患者为突变纯合子或复合杂合子，父母为无症状携带者。所有 6 个 COL4A3 突变都产生了一个过早的终止密码子。

哈德森等人（2003）回顾了 IV 型胶原的生物学及其与 Alport 综合征和自身免疫性疾病 Goodpasture 综合征的关系（ 233450 ）。他们绘制并回顾了在肾小球发育过程中胶原蛋白 IV 网络的分布和转换。

在Jefferson 等人报告的常染色体显性遗传 Alport 综合征（ ATS3 ; 104200 ）家族的受影响成员中（1997），van der Loop 等（2000）在 COL4A3 基因中发现了杂合突变（ 120070.0009）。该突变导致剪接位点突变和胶原结构域缺失的突变蛋白。在所有 6 名受影响的个体中都发现了该突变，而在 8 名未受影响的个体中均未发现该突变。由于非胶原结构域保持完整，该突变链可能被掺入并扭曲胶原三螺旋，导致显性效应。在常染色体显性遗传 Alport 综合征中发现 COL4A3 突变完成了广泛的 IV 型胶原突变，从完全没有影响和家族性良性血尿到轻度常染色体显性和重度常染色体隐性 Alport 综合征。

阿尔波特综合征双基因遗传的证据

Mencarelli 等人使用大规模并行测序（2015）确定了 11 名 Alport 综合征患者，他们在 3 种胶原蛋白 IV 基因中的 2 种中具有致病性突变。7 名患者有 COL4A3 和COL4A4突变的组合（ 120131 ），而 4 名患者有 1 或 2 个COL4A4突变与 COL4A5 突变相关（ 303630）。在任何情况下都没有同时发生 COL4A3 和 COL4A5 突变。总共发现了 23 个独特的突变，包括 COL4A3 中的 7 个、COL4A4 中的 12 个和 COL4A5 中的 4 个。突变涉及胶原分子的所有结构域，尽管大多数错义突变（13 个中的 11 个）影响三螺旋胶原结构域，并且 11 个错义突变取代了该结构域中的关键甘氨酸残基。之前曾报道过 13 种突变，其中 10 种是新的。

良性家族性血尿

在 2 个具有良性家族性血尿（BFH; 141200 ）的无关家庭中，Badenas 等人（2002）在 COL4A3 基因中鉴定了 2 个不同的杂合错义突变（分别为120070.0007和120070.0008），影响蛋白质的胶原结构域。

待确认的关联

有关 COL4A3 基因变异与圆锥角膜之间可能关联的讨论，请参见 KTCN1（ 148300 ）。

▼ 进化
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麦克唐纳等人（2006）表明 α-3（IV）链不存在于秀丽隐杆线虫或果蝇中，但存在于 Danio rerio（斑马鱼）中。然而，斑马鱼 α-3（IV）NC1 不结合 Goodpasture 自身抗体。也完全没有与重组斑马鱼 α-3（VI）NC1 结合的自身抗体。由于关键丝氨酸、天冬氨酸和赖氨酸残基的出现，伴随着天冬酰胺和谷氨酰胺的丢失，静电荷和极性的进化改变似乎促成了人类 α-3 上 2 个主要 Goodpasture 表位的出现（IV）NC1 域，因为它从 Danio rerio 进化而来超过 4.5 亿年。

▼ 动物模型
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犬 X 连锁遗传性肾炎是人类 X 连锁遗传性肾炎（Alport 综合征）（301050）的动物模型，其特征是在 IV 型胶原的 α-5 链中存在提前终止密码子。索纳等人（1996）检查了肾脏中犬 IV 型胶原基因的表达。他们在从正常狗肾小球中分离的 IV 型胶原蛋白的非胶原结构域中检测到 α-3、α-4（ 120131 ）和 α-5 链，但在受影响的狗肾小球中没有检测到。除了 COL4A5 基因表达水平显着降低（约为正常值的 10%）外，COL4A3 和 COL4A4 基因的表达也分别降低至 14-23% 和 11-17%。这些发现向Thorner 等人提出了建议（1996）一种协调这 3 种基底膜蛋白表达的机制。

科斯格罗夫等人（1996）通过 COL4A3 基因敲除产生了常染色体型 Alport 综合征小鼠模型。小鼠出现进行性肾小球肾炎并伴有微量血尿和蛋白尿。终末期肾病在大约 14 周龄时发生。肾小球基底膜（GBM）在肾脏病理学发展过程中的透射电子显微镜（TEM）显示，4 周时外部毛细血管袢开始出现局灶性多层增厚和变薄，8 周时在整个 GBM 中扩散。到 14 周时，一半的肾小球纤维化，毛细血管塌陷。GBM 的免疫荧光分析显示不存在 IV 型胶原蛋白 α-3、α-4 和 α-5 链以及持续存在的 α-1 和 α-2 链，它们通常位于系膜基质。使用对胶原链特异的探针进行的 Northern 印迹分析表明敲除中不存在 COL4A3，而其余链的 mRNA 未发生变化。Alport 肾病的进展在时间和空间上与纤连蛋白、硫酸乙酰肝素蛋白多糖、层粘连蛋白 1 的积累相关（见150320 ）和entactin（ 131390 ）在受影响动物的 GBM 中。

滨野等人（2002）表明，尽管肾小球基底膜存在显着的结构缺陷，但 Col4a3 缺陷小鼠在出生后 4 周内足细胞和裂隙隔膜相关蛋白的表达正常。在第 5 周，裂隙隔膜内发生改变、足细胞消失，以及肾素（ 602716 ）（一种裂隙隔膜相关蛋白）的表达改变。滨野等人（2002）得出结论，肾小球基底膜蛋白的缺陷会导致潜在的血浆蛋白泄漏，而裂隙隔膜的破裂会导致急剧的血浆蛋白泄漏。

卢等人（1999）通过将 4.1-kb 酪氨酸酶小基因构建体 TyBS 显微注射到近交白化菌株 FVB/N 的 1 细胞胚胎中，产生了转基因小鼠品系 OVE250。转基因插入纯合小鼠表现出严重的进行性肾小球肾炎，类似于人类的 Alport 综合征。注射的小基因构建体在小鼠 1 号染色体的插入位点产生了一个突变，导致 Col4a3 和 Col4a4 头对头对区域的缺失，包括 Col4a4 基因的外显子 1 至 12、外显子 1 和 2相邻的 Col4a3 基因和基因间启动子区域。在突变的肾脏中检测不到 Col4a3 和 Col4a4 的转录物，并且肾小球基底膜中缺少这两种蛋白质。这种人类 Alport 综合征动物模型，命名为 Col4del3-4，

▼ 等位基因变体（ 11 个选定的例子）：
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.0001 ALPORT 综合征 2，常染色体隐性遗传
COL4A3, 5-BP DEL, NT4414
在常染色体隐性 Alport 综合征（ATS2; 203780 ）的VB 家族中，Mochizuki 等人（1994）证明了 COL4A3 基因中 5 bp（CTTTT）缺失的纯合性，导致 NC1 结构域的 33 个氨基酸后移码和链终止。女性先证者有感音神经性耳聋、4 岁起血尿，肾活检电镜显示典型的 Alport 综合征超微结构病变。9 岁时开始进行血液透析。 10 岁时接受同种异体肾移植，之后她患上了抗 GBM 肾炎。在竞争性 ELISA 中，通过增加 Goodpasture 血清的浓度来抑制患者血清的结合，该血清含有针对 COL4A3 的 NC1 结构域的自身抗体。患者的兄弟有血尿、耳聋和肾功能恶化。父母无症状。他们不知道有关系，

在对 IV 型胶原蛋白突变的评论中，Lemmink 等人（1997）指出该突变是核苷酸 4414 后 5 bp 的缺失。该缺失导致 leu1474 后的移码，下游终止 33 个密码子。

.0002 ALPORT 综合征 2，常染色体隐性遗传
COL4A3, ARG1481TER
Mochizuki 等人在一名患有常染色体隐性遗传 Alport 综合征（ATS2; 203780 ）的近亲父母所生的比利时女孩中（1994）在 COL4A3 基因的外显子 5 中发现了一个纯合的 C 到 T 转换，从 3-prime 末端开始计数（ Quinones et al., 1992）。该突变在 NC1 结构域中用终止密码子替换了精氨酸密码子，将 α-3（IV）链缩短了 190 个氨基酸；预计它会破坏稳定 NC1 结构域同二聚化的 11 个分子间二硫键。该患者在 7 岁时被发现有蛋白尿和微血尿，11 岁时导致终末期肾病。 11 岁时，她接受了母亲的肾移植，16 岁时没有出现排斥反应或抗 GMB 肾炎。 13 岁时，听力图显示双侧感音神经性听力损失。未受影响的父母双方肾功能和尿液分析均正常。在导致常染色体隐性 Alport 综合征的 COL4A3 突变目录中，Lemmink 等人（1997）指出该突变是由核苷酸 4441 处的 C 到 T 转换引起的 arg1481 到 ter（R1481X）替换。

莱明克等人（1997）指出，先前在常染色体隐性阿尔波特综合征患者中发现的复合杂合突变，并被 Lemmink 等人命名为 arg43-to-ter 和 ser86-to-ter（1994）实际上是 R1481X 和 S1524X（ 120070.0003 ）。

.0003 ALPORT 综合征 2，常染色体隐性遗传
COL4A3, SER1524TER
莱明克等人（1997）证明常染色体隐性阿尔波特综合征患者（ATS2; 203780 ）是 COL4A3 基因突变的复合杂合子：R1481X（ 120070.0002 ）和核苷酸 4559 处的 C 到 G 颠换导致 ser1524（S1524X）替代。这些突变先前已被Lemmink 等人报告为 R43X 和 S86X（1994）。

0.0004搬到120070.0001

.0005移至 120070.0002

.0006 ALPORT 综合征 2，常染色体隐性遗传
COL4A3、ALU INS、EX6
在筛选常染色体隐性阿尔波特综合征（ATS2; 203780 ）患者淋巴细胞中 COL4A3 的非法转录物的过程中，Knebelmann 等人（1995）发现了一个反义 Alu 序列，该序列在 G 到 T 颠换激活了位于内含子 V 内 Alu 元件中的隐蔽剪接位点后被拼接到成熟转录物中。由此产生的 74 bp 插入位于外显子的连接处最终成绩单中的 IV 或 V 和 VI。这是在常染色体隐性遗传 Alport 综合征中首次观察到 COL4A3 基因剪接异常。精确的突变涉及插入异常剪接的内含子 5 片段（Finielz 等，1998）。在留尼汪岛的 4 个家庭中发现了这种内含子 5 突变。1个家庭3例，均为男性。两人分别在 28 和 26 岁时因终末期肾病接受血液透析；第三位，13 ，血清肌酐浓度值正常。所有 3 名患者都有听力障碍，但没有眼部病变。来自不同城镇的其他 3 个家庭在 3 至 13 岁的早期发现了 Alport 综合征，基于肉眼可见的血尿和/或蛋白尿，只有 1 例明显耳聋。男性和女性似乎同样参与（3 个男孩，3 个女孩）。终末期肾功能衰竭发生得更早（14、14、18 和 15 岁），与性别无关。听觉障碍是一个持续的特征；眼部损伤仅涉及 1 名患者。

.0007 血尿，良性家族
COL4A3、GLY1015GLU
在一个患有良性家族性血尿（BFH; 141200 ）的家庭中，Badenas 等人（2002）在 COL4A3 基因的外显子 36 中发现了一个突变，该突变导致蛋白质的胶原结构域中的 gly1015 到 glu（G1015E）氨基酸取代。

.0008 血尿，良性家族
COL4A3、GLY985VAL
在一个患有良性家族性血尿（BFH; 141200 ）的家庭中，Badenas 等人（2002）在 COL4A3 基因的外显子 35 中发现了一个突变，该突变导致蛋白质的胶原结构域中的 gly985-to-val（G985V）氨基酸取代。

.0009 ALPORT 综合征 3，常染色体显性遗传
COL4A3、IVS21DS、GA、-1
在Jefferson 等人报告的常染色体显性遗传 Alport 综合征（ ATS3 ; 104200 ）家族的受影响成员中（1997），van der Loop 等（2000）在 COL4A3 基因的外显子 21 的最后一个核苷酸中发现了一个杂合的 G 到 A 转换。尽管这一变化预示着 gly493 到 ser（G493S）的取代，但 mRNA 分析表明，该突变会导致剪接位点突变，导致外显子 21 的跳跃和胶原结构域中缺少 55 个氨基酸的突变链。在所有 6 名受影响的个体中都发现了该突变，而在 8 名未受影响的个体中均未发现该突变。由于非胶原结构域是完整的，该突变链可能被掺入并扭曲胶原三螺旋，导致显性效应。在常染色体显性遗传 Alport 综合征中发现 COL4A3 突变完成了广泛的 IV 型胶原突变。

.0010 ALPORT 综合征 3，常染色体显性
COL4A3、GLY1167ARG
在患有常染色体显性遗传 Alport 综合征（ ATS3 ; 104200 ）的母女中，Heidet 等人（2001）在 COL4A3 基因的外显子 40 中发现了一个杂合的 3499G-A 转换，导致 gly1167 到 arg（G1167R）取代。女儿在 23 岁时发展为终末期肾功能衰竭。她的母亲有镜下血尿和蛋白尿，但在 52 岁时肾功能仍然正常，尽管肾活检显示肾小球基底膜变薄和分裂。

.0011 ALPORT 综合征 2，常染色体隐性遗传
COL4A3, 24-BP DEL, NT40
在 3 个姐妹中，由非血缘德系犹太人血统的父母所生，患有常染色体隐性遗传 Alport 综合征（ATS2；203780 ），Webb 等人（2014）在 COL4A3 基因中发现了一个纯合的 24 bp 缺失（c.40_63del，NM_000091.4），导致 8 个氨基酸的框内缺失。通过连锁分析和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离。人口分析在德系犹太人中产生了 0.55% 的携带者频率，单倍型分析表明了创始人效应。未对该变体进行功能研究，但父母不受影响，这表明该突变的杂合性不会导致疾病。