先天性马蹄足

有证据表明，无论是否存在长骨缺陷和/或镜像多指畸形的先天性马蹄内翻足可由染色体 5q31 上的 PITX1 基因（ 602149 ）突变引起。

▼ 说明
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马蹄内翻足是一种先天性肢体畸形，定义为足部固定在弓状肌、内收肌、内翻肌和马蹄肌（即向内倾斜、轴向向外旋转并指向下方）并伴有软组织异常（Cardy et al., 2007）。马蹄内翻足可能单独发生或作为综合征的一部分（例如，灾难性发育不良，222600）。据报道，马蹄内翻足缺乏长骨和镜像多指（Gurnett et al., 2008 ; Klopocki et al., 2012）。

▼ 命名法
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巴克等人（2003）指出，“马蹄内翻足”一词包括后天性和先天性马蹄内翻足，历史上甚至还包括其他疾病，如跟骨外翻和跖内收。此外，在先天性组内，综合征亚组和孤立亚组之间的区别并不一致。他们得出结论，有时很难确定报告系列之间差异的显着性。

▼ 临床特点
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古内特等人（2008）描述了一个 5 代的北美欧洲血统分离马蹄足的家庭。先证者有双侧马蹄内翻足、双侧足轴前多指畸形和右侧胫骨半侧畸形。另外 5 名家庭成员患有马蹄足，其中 3 名右侧严重程度增加。一些家庭成员有额外的下肢畸形，包括髌骨发育不全、表现为扁平足的斜距骨和发育性髋关节发育不良。没有注意到上肢异常或畸形颅面特征。

阿尔瓦拉多等人（2011）对来自Gurnett 等人最初研究的家庭的单侧马蹄内翻足患者的下肢进行了核磁共振成像（2008），并观察到受影响的马蹄内翻足肢体的整体尺寸减小，肌肉和骨骼体积减少。膝盖以下的肢体受到更严重的影响。虽然所有肌肉隔室都涉及，但包含胫前肌的前隔室特别小，部分被脂肪取代。磁共振血管造影显示，与未受影响的肢体相比，受影响肢体的胫前动脉和腓骨前动脉减少。

克洛波奇等人（2012）研究了涉及 PITX1 基因的微缺失的 2 个无关胎儿（ 602149; 见分子遗传学）。1 胎死产，产前诊断为高度多指畸形、胼胝体发育不全、枕大池增大和心脏肥大；尸检发现小的正中腭裂、双侧腘腘腘痛、马蹄内翻以及镜像多指，每只脚有8个手指。上肢未见异常。畸形特征包括低位耳、下斜睑裂、轻度眼距过宽和鼻梁扁平。另一个胎儿左侧有一个小腿骨，右脚多指畸形，双侧畸形足；上肢未见异常。

▼ 遗传
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马蹄内翻足似乎是多因素的特征。

古内特等人（2008）描述了一个具有不对称右侧优势马蹄足分离为具有不完全外显率的常染色体显性遗传病的 5 代家庭。

Palmer（1964）提出可能存在2组：（1）性别比例正常，母亲年龄曲线正常，复发风险约10%，可能显性遗传，外显率约40%；（2）年轻母亲所生的群体，男性占优势，没有明确的遗传模式。

Book（1948）估计，如果 1 个孩子受到影响，白种人随后出生的孩子的复发风险在 3% 到 8% 之间，如果 1 个孩子和 1 个父母受到影响，则约为 10%。

钟等人（1969）在夏威夷对马蹄内翻进行了大规模研究。他们发现总体男女性别比约为 2 比 1，孤立病例和家族病例之间没有显着差异，也没有证据表明母亲年龄效应。夏威夷人（6.81/1000 出生）中主要种族群体的无并发症 TEV 发生率最高（6.81/1000 出生），其次是白种人（1.12/1000 出生）和东亚人（0.56/1000 出生）。

Beals（1978）研究了 50 个连续的毛利人亲属，他们有一个马蹄足的孩子，他们在新西兰的同一家医院接受了为期 6 个月的治疗。索引患者为31名男性和19名女性。经验性风险数据表明，如果指示患者是女性，后续孩子受到影响的几率为 4%，而如果指示患者是男性，则几率为 9%，如果父母和孩子都受到影响，则几率为 30% . 这些风险远高于Book（1948）和Wynne-Davies（1964）在白种人中发现的风险。与白种人一样，遗传似乎是多基因的。新西兰毛利人马蹄内翻足的发生率估计为 6.5-7.0/1000 名婴儿。

王等人（1988）使用了最初由Palmer（1964）报告的马蹄足家族的最新数据，并得出结论，这些家族中的分离模式最好通过假设主要基因的作用以及多因素遗传的额外贡献来最好地解释。混合模型表明主要基因在很大程度上表现为显性基因。

查普曼等人（2000）通过研究 287 个马蹄内翻足家族，分析了主要基因和多因素遗传在新西兰波利尼西亚人群马蹄内翻足病因学中的作用。他们使用计算机程序 POINTER 表明，该人群中马蹄内翻足的最佳遗传模型是外显率为 33% 且预测基因频率为 0.9% 的单一显性基因。

Dietz（2002）回顾了特发性马蹄内翻足的遗传学。

▼ 分子遗传学
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在 5 代家族的受影响成员中，马蹄内翻足和各种其他下肢异常但没有上肢异常或畸形颅面特征，Gurnett 等人（2008）在 PITX1 基因（ 602149.0001 ）中发现了一个错义突变。

阿尔瓦拉多等人（2011）筛选了 40 名患有孤立性马蹄内翻足的先证者，这些先证者至少有 1 名受基因组拷贝数变异（CNV）影响的一级亲属，并在 1 名先证者中发现了染色体 5q31 上的 241 kb 微缺失。微缺失（chr5:134,222,383-134,463,022, NCBI36）包含 4 个基因，其中 PITX1 是唯一一个与之前在 UCSC 基因组变体数据库中观察到的健康个体中观察到的 CNV 不重叠的基因。通过定量 PCR 验证的微缺失也存在于先证者受影响的母亲和祖母中，而在 700 名对照中未发现。所有 3 名受影响的个体都有双侧马蹄内翻足和身材矮小（身高比平均值低 2 个标准差以上），但没有表现出先前报告的 PITX1 突变的任何其他特征，包括胫骨半肢畸形、轴前多指畸形、阿尔瓦拉多等人（2011）指出，孤立的马蹄内翻足也与涉及 TBX4 基因（ 601719 ）的缺失或重复（分别参见613355和613618）有关，TBX4 基因是PITX1的转录目标。

在 2 个双侧马蹄足和镜像多指但没有上肢异常的无关胎儿中，Klopocki 等人（2012）在染色体 5q31 上发现了包含 PITX1 基因的杂合缺失，一个 5.7 Mb 从头缺失（chr5:132,560,606-138,352,212, NCBI36）和一个 4.9-Mb 缺失（chr5,08,13003,13003）然后作者测序PITX1基因在8个个体分离较高的度的趾和/或胫骨半肢畸形，但发育正常上肢，和鉴定杂合为一个35-bp缺失在PITX1基因（外显子3 602149.0002在婴儿带）双侧轴前多指、马蹄内翻和右胫骨半侧畸形。克洛波奇等人（2012）结论 PITX1 的突变可导致广泛的孤立性下肢畸形，包括马蹄内翻足、长骨缺陷和镜像多指畸形。

▼ 群体遗传学
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坎切拉等人（2010）估计，爱荷华州孤立性马蹄内翻足的发生率为每 10,000 例活产 11.4 例。发现男性（POR = 1.8）和孕期母亲吸烟（POR = 1.5）的患病率优势比（POR）增加。低出生体重显示女性的 POR 增加（POR = 3.2），但男性不增加（POR = 0.9）。

▼ 动物模型
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阿尔瓦拉多等人（2011）生成了 Pitx1 +/- 小鼠并在 225 只 Pitx1 +/- 小鼠中的 20 只中观察到马蹄内翻足样异常，外显率为 8.9%。在 20 只受影响的小鼠中，有 16 只出现马蹄内翻足，左右肢同样受到影响。腓动脉发育不全发生在马蹄内翻足肢体，并且在空间上与小的外侧肌肉隔室相对应。胫骨和腓骨体积也减少了。与野生型相比，在胚胎第 12.5 天，Pitx1 -/- 后肢芽中骨骼肌基因表达显着降低，这表明肌肉发育不全是由于早期肌肉发育异常而不是废用性萎缩。阿尔瓦拉多等人（2011）得出的结论是 PITX1 单倍体不足可能导致发育场缺陷，优先影响外侧小腿。