颅骨发育不良

有证据表明颅骨发育不良（CCD）是由 RUNX2 基因（ 600211 ）中的杂合性功能丧失突变引起的，编码转录因子 CBFA1，位于染色体 6p21。

RUNX2 中的杂合重复导致功能获得，导致干骺端发育不良和上颌发育不全，有或没有短指（MDMHB；156510）。

▼ 说明
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CCD 的主要临床特征包括持续开放的颅骨缝，颅骨膨出，锁骨发育不全或发育不全，允许肩部并列异常，耻骨联合宽，第五指的中指骨短，牙齿异常，经常有椎骨畸形。

见168550讨论颅骨发育不良和顶叶孔的组合。Pycnodysostosis（ 265800 ）和下颌骨发育不良（ 248370 ）是在颅骨发育不良的鉴别诊断中需要考虑的疾病。骨质疏松症和具有骨折倾向的骨硬化是骨质疏松症的区别特征。

Mundlos（1999）综述了颅骨发育不良的临床特征和这种疾病的分子基础。

▼ 临床特点
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Jackson（1951）描述了最丰富多彩的家庭之一。这种情况发生在一个名叫阿诺德的中国男子身上，他信奉伊斯兰教，在南非有 7 位妻子。Jackson（1951）能够追踪到 356 名后代，其中 70 名受到“阿诺德头颅”的影响。有关Marie 和 Sainton（1898）的原始描述的翻译，请参阅Bick（1968）。拉梅萨尔等人（1996）估计第一代祖先的 1,000 多个后代现在患有这种疾病。

Arvystas（1976）报道的一个乳牙和恒牙萌出延迟的家庭可能患有颅骨发育不良。

多尔等人（1987）描述了一名 34 岁的女性，她在 13 岁时被诊断出患有颅骨发育不良和脊柱侧弯。脊柱侧弯在骨骼成熟后继续发展。脊髓空洞症在 34 岁时被诊断出来。作者注意到之前有 2 名患有颅骨发育不良和脊髓空洞症的患者的报告，并表明这种关联可能是一个比一般公认的更常见的问题。

Jensen（1990）研究了 7 名男性和 10 名女性的发育情况，年龄在 5 至 46 岁之间，患有 CCD；纵向跟踪了11个。高度和半径长度减少，尤其是在女性中。纵向数据显示整个儿童期生长迟缓和骨骼成熟轻微迟缓。掌指骨模式剖面显示骨长度变化很大，可能是由于掌骨 II 和 V 中的额外骨骺以及多个锥形骨骺造成的。Jensen（1990）得出结论，CCD 是一种广泛的骨骼发育不良。奇塔亚特等人（1992）描述了一个家庭 3 代受影响成员的变异范围。由于胸腔狭窄，假体出现呼吸窘迫。锁骨发育不全，中央部分不连续。一名 17 岁的假体阿姨显示大囟门和多个蠕虫骨以及广泛的耻骨联合和髂骨发育不全。这位 25 岁的假体母亲通过 X 射线显示出典型的手部异常：第 2 至 5 指的掌骨和跖骨骨干薄，第 2 和第 5 指的中指骨短。祖母也显示出蠕虫骨。根据对 13 名患者的回顾，Reed 和 Houston（1993）得出的结论是，舌骨的骨化不足可能会影响 CCD 中的颅骨、牙齿、骨盆和四肢的延迟骨化。

▼ 其他功能
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库珀等人（2001）收集了一系列 90 名 CCD 个体和 56 名相关对照，这些对照是从美国、加拿大、欧洲和澳大利亚的遗传和牙科实践中确定的。许多以前未被发现的并发症显着增加，包括：外翻、脊柱侧弯、扁平足、鼻窦感染、上呼吸道并发症、复发性中耳炎和听力损失。与相对对照和一般人群相比，初次剖宫产率显着增加。牙齿异常，包括多生牙、乳牙脱落失败和咬合不正，被发现是需要干预的严重而复杂的问题。提出了基于本研究结果的几项临床建议：出生时和儿童早期的听力评估；长期治疗牙齿异常的团队方法，其总体目标是在青春期后期或成年早期提供美观的面部外观和功能性咬合；颅面发育迟缓（阻塞性睡眠呼吸暂停、鼻窦炎和中耳炎）后果的内科和外科评估；和评估粘膜下腭裂。

莫拉瓦等人（2002）报道了患有 CCD 的母女，他们也有低磷酸酯酶症的生化体征（见241500；146300），包括碱性磷酸酶水平降低（ 171760 ）。两名患者的 RUNX2 基因（ 600211.0012 ）均存在杂合突变，作者得出结论，该突变导致低磷酸酯酶症的继发性特征。昂格尔等人（2002）报道了一名类似的 CCD 和骨质减少患者，血清碱性磷酸酶降低。放射学检查显示，她的右腓骨有鲍德勒骨刺，最初被诊断为低磷酸酯酶症。11 岁时的重新评估揭示了经典 CCD 的发现，尽管在 RUNX2 基因中没有发现突变。昂格尔等人（2002）得出的结论是，骨质减少、骨质疏松症和碱性磷酸酶降低可能是 CCD 中未被重视的发现，但可能仅发生在少数患者中。

科古卢等人（2004）描述了 CCD 患者的马蹄肾、尿道下裂和睾丸未降。

▼ 遗传
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颅骨发育不良是一种常染色体显性遗传疾病。

然而，古德曼等人（1975）报道了一个家庭，其中 2 个患有颅骨发育不良的兄弟由未受影响的表亲父母所生；他还报告了一个由侄女/叔叔结合所生的病例。Lasker（1946）回顾了一些关于受影响的同胞的父母可能正常的旧报告。古德曼等人（1975）在他研究的案例中支持 CCD 的隐性遗传。

扎凯等人（1997）介绍了一个有 2 个受影响的姐妹的家庭，这些姐妹是非血缘和未受影响的父母所生。他们建议生殖系嵌合体是最可能的机制。

帕尔等人（2007）报道了 2 个兄弟和一个母亲的同父异母兄弟，经基因分析证实患有 CCD。未受影响母亲的初始 DNA 检测未检测到突变，但使用异源双链分析应用高分辨率熔解分析进行进一步检测，随后进行亚克隆，检测到母血和口腔拭子中的低水平体细胞嵌合现象。研究结果表明，母亲的生殖系嵌合体是该家族 CCD 的遗传机制。

▼ 细胞遗传学
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尼恩豪斯等人（1993）提出 CCD 基因位于 6 号染色体的长臂或短臂。面部外观。

奈良原等人（1995）观察到 CCD 与 at（6;18）（p12;q24）易位有关。

▼ 测绘
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在具有 CCD 典型特征的 2 个家族中，Mundlos 等人（1995）使用候选基因方法将疾病对应到染色体 6p。CCD 和 4 个基因座（D6S426、D6S451、D6S459 和 TCTE1（ 186975 ））之间建立了连锁，它们跨越 6p 上的 10 cM 区域。来自该区域的一颗高度多态性的微卫星 D6S459 在 1 个家族的所有受影响成员中显示等位基因丢失，使用 2 组不同的引物。使用源自 D6S459 标记的扩增产物的探针，通过 Southern 印迹分析证实了该区域中缺失的存在。因此，CCD 基因被指定为 6p21。

费尔德曼等人（1995）使用跨越染色体 8q 和 6 上 2 个候选区域的微卫星标记对 5 个 CCD 家族进行连锁研究，包括 24 个受影响的个体和 20 个未受影响的个体。对连锁的最强支持是使用 6p 标记 D6S282，具有 2 个点在 theta = 0.03 时，lod 得分为 4.84。在 D6S282 和 D6S291 之间的 19-cM 间隔中，多点 lod 得分为 5.70。费尔德曼等人（1995）指出骨形态发生蛋白 6（BMP6; 112266 ）的基因位于 6 号染色体上，基于小鼠-人类同源性的比较作图（ Copeland et al., 1993 ）将 BMP6 置于人类 6p 上，因此使 BMP6 成为 CCD 的候选基因。

盖尔布等人（1995）证实了 CCD 与 6p21 的联系。基于他们的数据和Mundlos 等人描述的数据（1995），他们进一步将 CCD 定位到 6p21 的 6-cM 区域，其中包括 D6S459 的微缺失。拉梅萨尔等人（1996）调查了来自南非的原始家族，也显示了与 6p21.3-p21.1 的联系。使用标记 D6S459 在 theta = 0.00 处的最大对数值为 7.14。使用他们自己和以前的映射数据，他们将 CCD 基因的定位细化到 D6S451 和 D6S465 之间的 4 到 5 厘米区域。

▼ 分子遗传学
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芒德洛斯等人（1997）在对另外 3 个有 39 名受影响成员的大家庭的研究中发现了与 6p21 的联系。精确定位放置基因的区域被 14 条酵母人工染色体（YAC）覆盖。三种已知的基因进行鉴定重叠群内：TCTE1（186975），MUT（609058），和CBFA1（600211）。CBFA1 是 CCD 的合理候选基因，因为“矮子”家族的一个成员以前被描述为骨特异性核基质结合转录因子。通过与 YAC 的荧光原位杂交，他们证实了 1 个家族中 6p 的缺失，并使他们能够将区域缩小到大约 1.5 Mb。他们还研究了Nienhaus 等人先前记录的涉及 6p21-q16 的中心倒位患者（1993）并发现支持该分配的结果。因此，在一些家族中，表型因缺失而分离，导致 CBFA1 杂合丢失。

在其他家庭中，Mundlos 等人（1997）发现插入、缺失和错义突变导致 DNA 结合域或 CBFA1 蛋白的 C 端反式激活区域中的翻译终止密码子（参见，例如，600211.0001；600211.0003）。在受影响的家庭中分离的聚丙氨酸拉伸的帧内扩展，具有短指和轻微的 CCD 临床表现；见600211.0003。CBFA1 功能的杂合丧失似乎足以产生 CCD。

在来自 19 个无关家庭的 29 名 CCD 患者中，Baumert 等人（2005）对 RUNX2 基因进行了测序并确定了 12 种不同的 RUNX2 突变。他们使用同质性分析检查了表型数据，并观察到 CCD 表型的轻度到全面表达，具有家族内临床变异性。鲍默特等人（2005）评论说，同质性分析简化了将患者分组为不同实体的过程，但指出该分析将具有相同突变的个体分开，强调了患者队列中的临床变异性。

El-Gharbawy 等人（2010）研究了一名患有 CCD 并伴有严重进行性脊柱后凸的 7 岁男孩，他也表现出低磷酸酯酶症的特征（见241500），包括鲍德勒骨刺、严重的骨质减少和低碱性磷酸酶。通过测序未发现 RUNX2 突变后，作者进行了阵列 CGH 并确定了一个 50 至 70 kb 的缺失，该缺失预测了 RUNX2 的 C 末端的破坏，包括氨基酸 327 至 521 的编码序列并涉及 SMAD 1 ,2,3,5 结合位点和核基质靶向信号（NMTS）区域。El-Gharbawy 等人（2010）强调需要在靶基因测序正常时寻找缺失，并指出 RUNX2 的 C 端区域似乎在人类成骨和成骨细胞分化中起着不可或缺的作用。

▼ 基因型/表型相关性
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为了将不同功能域中的 CBFA1 突变与 CCD 临床谱相关联，Zhou 等人（1999）研究了 26 个孤立的 CCD 病例，在 17 个家族中共鉴定了 16 个新突变。大多数突变是从头错义突变，影响了runt 域中的保守残基，并完全消除了报告基因的DNA 结合和反式激活。这些以及导致矮域中过早终止的突变，通过消除突变蛋白的反式激活从而导致单倍体不足，产生了经典的 CCD 表型。周等人（1999）进一步确定了 3 种假定的亚形突变，这些突变导致了临床谱，包括经典和轻度 CCD，以及以恒牙延迟萌出为特征的孤立牙齿表型（ 600211.0010 ）。功能研究表明，3 种突变中有 2 种本质上是亚形的，2 种与表达能力的显着家族内变异性有关，包括没有 CCD 骨骼特征的孤立牙齿异常。这些数据一起表明，由于 CBFA1 的矮小和 C 端富含脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸（PST）激活域的改变而导致的可变功能丧失可能会引起临床变异，包括经典 CCD、轻度 CCD 和孤立的原发性牙齿异常。

▼ 病机
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郑等人（2005）在 RUNX2 基因中有 1 bp 插入（ 600211.0013 ）的患者中观察到生长板异常。肋骨和长骨软骨的组织学分析显示肥大区明显减少；肢体软骨 RNA 的分析显示肥大软骨细胞分子标志物 VEGF（ 192240 ）、MMP13（ 600108 ）和 COL10A1（ 120110 ）减少了 5 到 10 倍。郑等人（2005）得出的结论是，由于在软骨细胞成熟过程中肥大软骨细胞特异性基因的 RUNX2 调节发生了改变，因此患有 CCD 的人已经改变了软骨内骨化。

▼ 命名法
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沉默等（1987）提出了用于小鼠和人突变的基因符号CCD；这个符号也被用于“中枢核心疾病”（117000）。

▼ 动物模型
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沉默等（1987）描述了小鼠的颅骨发育不良。这种变化是辐射诱导的，并作为常染色体显性遗传，具有可变的表现力，但几乎完全外显。纯合状态在子宫内是致命的。特征是锁骨发育不全，颅囟门和缝线闭合延迟，骨盆骨发育不全，特别是坐骨耻骨支。塞尔比等人（1993）研究了导致小鼠半显性骨骼发育不良的 2 个非连锁基因之间的相互作用：颅骨发育不良（Ccd）和“短指”（Dsh）。每个突变体都是纯合致死的。Selby 和 Selby（1978）报道了 Ccd 突变。塞尔比等人（1993）发现对于两种突变都是杂合子的小鼠表现出 7 种不同的协同相互作用，其中一种产生了一种全新的异常，这不是从任何一个纯合子中发现的任何异常中预测出来的。尽管塞尔比等人（1993）没想到发现了拮抗相互作用，他们实际上在双杂合子中发现了 3 个。在所有情况下，Dsh 的影响都被 Ccd 部分或完全抑制。引用了鸡梳状形状的经典示例，其中不同位点的 2 个突变的相互作用导致了全新的表型。

娄等人（2009）使用亚形 Runx2 突变等位基因（neo7 ）生成了 CCD 小鼠模型，其中只有部分转录本被处理为全长 Runx2。Runx2 neo7/neo7 小鼠表达的野生型转录物（55% 至 70%）和蛋白质水平降低，骨骼非常正常，生长板中未观察到异常，但颅骨和锁骨的发育缺陷在出生后持续生长。锁骨缺损是由胚胎发生过程中软骨内骨形成中断引起的。如组织学和显微 CT 成像所观察到的，这些亚形小鼠的颅骨体积发生了改变，并且成骨细胞标记基因的表达降低。Runx2 neo7/+ 小鼠具有 79% 至 84% 的野生型转录物，并表现出正常的骨表型。娄等人（2009）得出的结论是，Runx2 在胚胎发生过程中形成膜内骨组织有关键的基因剂量要求，野生型 Runx2 水平降低至 70% 会导致 CCD 表型，而高于 79% 的水平会产生正常骨骼，这表明CCD 患者骨表型的范围可归因于 RUNX2 功能活性的定量降低。

▼ 历史
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在维也纳病理解剖博物馆关于遗传性骨骼发育不良的讨论中，Beighton 等人（1993）描绘了一名 25 岁的颅骨发育不良男子的骨骼，他于 1909 年死于结核性肺炎。骨骼显示出锁骨发育不全的特征，与一个大的、开放的前囟门有关。其他次要特征是双侧膝外翻和胫骨和腓骨的轻微内侧弯曲。

布鲁顿等人（1992）介绍了 3 名患有先天性锁骨发育不全或发育不全的患者（母亲、女儿和一名无关患者），被认为是由于染色体 8q22 重排而导致的锁骨发育不良，并表现为小颌畸形、眼球突出和缺乏全身性骨骼发育不良。因为 8q22 在所有 3 名患者中都被破坏，Brueton 等人（1992）建议负责颅骨发育不良表型的基因可能位于该区域。然而，Mundlos 等人（1995）证明与 2 个经典颅骨发育不良家族的 8q22 区域没有联系。