眼睑牙周炎综合征 1

Blepharocheilodontic Syndrome-1（BCDS1）是由染色体 16q22 上CDH1 基因（ 192090 ）的杂合突变引起的。

睑唇齿综合征的遗传异质性

BCD 综合征-2（BCDS2; 617681 ）是由染色体 11q12 上CTNND1 基因（ 601045 ）的突变引起的。

▼ 说明
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睑唇腭裂综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是下眼睑外翻、上眼睑双唇裂、宽睑缘、双侧唇裂和腭裂以及锥形牙齿。另一种罕见的表现是肛门闭锁（Weaver 等人的总结，2010 年）。

▼ 临床特点
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Elschnig（1912）描述了下眼睑外翻、眼距过长以及唇裂和腭裂的关联，尽管不清楚 Elschnig 是否将临床星座识别为一个独特的实体。Allanson 和 McGillivray（1985）报道了一个家族，其中 4 代的许多成员都患有唇裂和/或腭裂综合征，下眼睑外翻伴眼距过宽，锥形牙齿的表达与常染色体显性遗传一致。外翻提示 Treacher Collins 综合征（ 154400 ）。戈尔林等人（1976）指出，Zellweger 曾观察到有裂隙、外翻和肢体减少缺陷的母子，并且已经报道了大约 4 例散发病例。Falac 和 Hall（1989）提出了一个 5 代亲属，其中 12 名受影响的人，8 名牙齿异常，4 名有 euryblepharon（眼睑开口异常宽的眼睑），2 名有裂隙。

Peters（1915）描述了 4 代先天性眼睑炎。Pico（1959）报道了一个家族，其中 3 代中有 18 名成员患有眼睑炎，其中 11 名患有先天性外翻，8 名患有相关的双足病。 Korula等（1995）报道了几个患有双侧唇裂和腭裂、眼睑炎（眼睑闭合不全）、巨眼睑（大眼睑）、distichiasis（双排睫毛）和下眼睑外翻的个体。8 例患者，3 例来自 1 个家庭，在腭裂诊所确诊，均出现双侧唇腭裂和眼睑炎。8例中有5例出现分叉神经，5例有不同程度的外翻。牙齿发现包括 5 例牙齿发育不全和 1 例牙齿延迟。发育不良的指甲和斜指仅限于 3 例家族性病例（父亲、儿子和女儿）。

戈尔林等人（1996）报道了这种综合征的 2 对母子和 4 例散发病例，其中一个首先由Piper（1957）报道。在Gorlin 等人报告的患者中（1996），下眼睑外翻和双侧唇裂/腭裂是最常见的发现；上眼睑的双唇裂是一个不太常见的观察结果。戈尔林等人（1996）为这种常染色体显性遗传病提出了眼睑-口齿-牙髓（BCD）综合征这一术语，并建议Korula 等人报告的受影响的人（1995）实际上有同样的综合症。在Martinez 等人描述的一个女孩身上发现了类似的表现（1987），虽然她也有并指症。

Guion-Almeida 等（1998）描述了 4 名患有这种疾病的巴西患者。2 例为散发病例，2 例为家族性病例，即一位母亲和她同样受影响的儿子。患者还表现出眼球突出症，这是一种眼睛无法完全闭合的病症。

Valdez-de la Torre 等人（1999）描述了 2 名具有双侧唇裂/腭裂和眼睑炎的无关患者。这 2 名患者中的一名在 2 代中有家族性唇裂/腭裂，可能是常染色体显性基因的可变表达。另一名患者也患有 euryblepharon。

吉尔达席尔瓦洛佩斯等（2003）在一个巴西家庭的连续 3 代和一个零星病例中发现了 BCDS，也是巴西人。除了主要体征外，散发的病例还包括甲状腺功能减退和肛门闭锁，之前曾在 1 名患者中观察到这些情况。在有多个病例的家庭中，观察到男性到男性的转变。

由于与 EEC 综合征的表型重叠，其中一种形式（EEC3; 604292 ）由 P63 基因突变引起（ 603273 ），以及与 AEC 综合征（ 106260 ）重叠，由同一基因突变引起，吉尔达席尔瓦洛佩斯等（2003）建议应该在 BCD 综合征中寻找 P63 基因的突变。在 BCD 综合征和范德沃德综合征（ 119300 ）之间也发现了一些表型重叠，这表明干扰素调节因子 6 基因（IRF6；607119 ）也应在 BCDS 中进行研究。

Martinhago 和 Ramos（2004）报道了一名巴西儿童患有眼睑炎、下眼睑外翻、眼睑外翻、双侧唇裂和腭裂以及牙冠形成减少的少牙症，其出生时患有甲状腺发育不全。Martinhago 和 Ramos（2004）建议应扩大表型以包括甲状腺疾病。

Winship 和 Aftimos（2005）描述了一个 3 岁男孩，他有与睑唇齿综合征一致的畸形特征，但他也有Korula 等人先前报道的特征（1995）在眼睑炎的情况下，包括发育不良的指甲和侧眉皮样囊肿。Winship 和 Aftimos（2005）指出，他们患者的显着临床重叠进一步支持了眼睑炎和睑唇腭裂综合征代表单一综合征的连续体的提议。

韦弗等人（2010）研究了一个分离常染色体显性 BCDS 的 3 代家庭，其中先证者是一个 6 周大的女孩，她出生时患有单侧唇腭裂（CLP）、肛门闭锁和下眼睑外翻。她 4 岁的姐姐已经修复了双侧 CLP 以及下眼睑外翻、眼睑不全、锥形牙齿和蹼状指。一位哥哥修复了 BCDS 的肛门闭锁和眼部特征，他们的母亲有 CLP，下眼睑外翻，双指 3 和 4 和脚趾 2 和 3 之间的双指，以及肛门闭锁病史。母亲报告了其他受影响的家庭成员，包括 2 个兄弟和其中 1 个兄弟的 2 个孩子，以及她的父亲和一个叔叔阿姨。注意到这是与肛门闭锁相关的 BCDS 的第四次报告，韦弗等人（2010）得出结论，肛门闭锁应被视为 BCDS 表型的一个特征。

阿巴尼等人（2014）报道了一名沙特男孩，患有 BCD 综合征常见的眼睑、唇部和牙齿异常，他也有肛门闭锁、甲状腺发育不全和腰骶部脑膜脊髓膨出。父母是近亲，但对家庭的综合审查未能发现类似病例甚至罕见的综合征特征，表明散发性。

尼希等人（2016）报道了一名 2 岁日本女孩，患有唇腭裂、右后鼻孔闭锁、法洛四联症、胼胝体缺失和颅底额部肿块压迫右视神经并导致右视神经失明。右眼。肿瘤切除显示肿块是脑膜脑膨出。患者有面部畸形，包括后旋耳朵、过度折叠的螺旋、眼距过宽和上斜的睑裂，以及混浊的角膜和腰椎融合。古米德等人（2017）指出，文章中提供的照片显示眼睑异常与外翻和 euryblepharon 一致，这使得回顾性诊断 BCDS 成为可能。

古米德等人（2017）研究了来自 8 个家庭的 11 名患有“典型”BCD 综合征的患者，这些患者的表达严重程度各不相同。所有患者均有眼睑异常，包括外翻、宽睑板、眼睑炎和双睫状体病，所有患者均表现出外胚层发育不良的特征，包括毛发异常、锥形牙齿和牙齿发育不全。均表现为典型的畸形，有远距、扁平脸、高额头，有的脸不对称。在 11 名患者中的 9 名中观察到 CLP。不太常见但先前报道的特征包括 3 名患者的甲状腺发育不全或发育不全、2 名肛门闭锁、2 名并指畸形和 2 名患者的神经管缺陷。

▼ 遗传
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睑唇齿综合征是作为常染色体显性遗传遗传的（Allanson 和 McGillivray，1985 年；Weaver 等，2010 年）。

▼ 分子遗传学
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通过对 8 个 BCDS 家族的全外显子组或候选基因测序，Ghoumid 等人（2017）鉴定了 CDH1 基因中的 5 个杂合突变（参见，例如，192090.0024 - 192090.0026）和 CTNND1 基因中的 3 个（601045.0001 - 601045.0003；参见17BC6812）。在 2 个家族中，突变是从头发生的；2、与疾病分离的突变；2，突变遗传自无症状父母，提示不完全外显；在剩下的 2 个中，父母的 DNA 不可用。古米德等人（2017）表示，尽管该系列太小而无法建立基因型-表型相关性，但他们观察到 CDH1 突变患者的眼睑异常比 CTNND1 突变患者更严重。此外，他们注意到之前报道的一名日本女孩（ Nishi et al., 2016 ）患有唇腭裂、后鼻孔闭锁、法洛四联症和神经管缺陷，并且在外显子组测序时发现她带有错义CDH1（D676E; 192090.0027 ）中的突变也表现出 BCDS 的眼睑异常特征。

排除研究

Freitas 等人在 3 个患有睑唇腭裂综合征的家庭中（2007）筛选了 5 个候选基因，包括 P63 和 IRF6，但没有发现突变。在分离常染色体显性 BCDS 的 3 代家族的先证者中，Weaver 等人（2010）也没有发现 P63 和 IRF6 基因的突变。