口唇裂 1

伴或不伴腭裂的非综合征性唇裂是一种复杂的疾病，具有广泛的表型谱，从人中的朱红色凹痕和/或凹槽到完全的单侧和双侧唇腭裂（Neiswanger 等人总结，2007 年））。

口唇裂的遗传异质性

孤立的有或没有腭裂（CL/P）的唇裂在遗传上是异质的。OFC1 基因座已被定位到染色体 6p24。其它CL / P位点已经被对应到2p13（OFC2; 602966），19q13（OFC3; 600757），4Q（OFC4; 608371），13q33.1-Q34（OFC9; 610361），8q24.3（OFC12; 612858），和 1p33（OFC13；613857）。

OFC5（ 608874 ）是由 MSX1 基因（ 142983 ）在 4p16 上的突变引起的；OFC6（ 608864 ）与1q 上IRF6 基因（ 607199 ）增强子的变异有关；OFC7（见225060）与11q23 上的 NECTIN1 基因（600644）的突变有关；OFC8（ 618149 ）是由 TP63 基因（ 603273 ）在 3q28 上的突变引起的；OFC10（ 613705 ）与 SUMO1 基因（ 601912 ）在 2q33 上的单倍体不足有关；OFC11（ 600625 ）是由 BMP4 基因（ 112262 ）在 14q22 上的突变引起的；OFC14（ 615892）与 1p31 上的 273-kb 删除区域相关联；OFC15（ 616788 ）是由17q21上的 DLX4 基因（ 601911 ）突变引起的。

MTR 基因（ 156570.0008 ）中的一个常见多态性与口面部裂的易感性有关。带或不伴腭裂的唇裂已与胃癌协会（见被发现137215与在CDH1基因（突变的个体）192090）。

▼ 临床特点
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几项研究表明，父母的面部形状与其后代口腔裂隙的存在之间存在关联。人们假设面部形状是多因素遗传模型中许多因素中的一个易感因素。通过对一个有 5 代受影响个体的大家庭进行头影测量分析，Ward 等人（1994）得出的结论是，面部形状可用于识别与口腔裂隙风险增加相关的主要基因的假定携带者。判别函数分析表明，可以通过增加面部中部和鼻腔宽度、降低面部高度和平坦面部轮廓的组合来识别高危个体。强调了使用这种方法来提供寻找与裂隙遗传风险分离的分子标记所需的关键信息。

Nopoulos 等人使用定量 MRI 分析（2002）比较了患有非综合征性唇裂和/或腭裂的成年男性与匹配的健康对照的大脑形态。他们发现患有非综合征性唇裂和/或腭裂的受试者的大脑形态存在显着异常，包括大脑前部区域异常扩大，大脑后部和小脑体积减少。总体而言，受影响最严重的区域是左颞叶。

内斯万格等人（2007）指出，可见 CL/P 的严重程度范围很广，从人中的朱红色凹口和/或凹槽到唇和腭的单侧和双侧完全裂隙。CL/P 表型的最小或缩微表达，通常涉及唇部、牙槽弓和/或下鼻区的细微缺陷，在谱的温和端。Neiswanger 等人使用高分辨率超声检查口轮匝肌（2007）发现非综合征性唇裂患者的 525 名非唇裂亲属中有 10.3% 的人有口轮匝肌不连续，而 257 名对照者中有 5.8%（p = 0.04）。男性亲属的中断率明显高于男性对照组（12.0% 对 3.2%；p = 0.01）；女性亲属的中断率也高于女性对照组，但这种增加在统计上并不显着。这些数据证实了以下假设：口轮匝肌中的上皮下缺陷是唇裂表型的轻微表现。

内斯万格等人（2009）分析了来自美国、阿根廷和匈牙利的 450 多人的唇印，包括 CL/P 患者、他们的家人和对照。无论使用下唇螺纹的狭义还是广义定义，螺纹都与 CL/P 相关。在狭义的定义下，与对照组相比，CL/P 患者及其未受影响的亲属在美国样本中的螺纹频率显着升高（分别为 p = 0.003 和 0.001），但 CL/P 患者之间的螺纹频率没有显着差异和他们的非裂亲属。在阿根廷样本中，CL/P 患者的螺纹明显多于其未受影响的家庭成员（p = 0.04，对于下唇螺纹的狭义或广义定义）；不相关的阿根廷控制不可用。内斯万格等人（2009）建议轮唇印图案可能是非综合征 CL/P 扩展表型谱的一部分。

▼ 遗传
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超过 200 种综合征，包括一些在染色体或孟德尔因果关系中具有唇裂和/或腭裂特征的综合征（Gorlin，1982 年）。从家族研究中可以清楚地看出，孤立的腭裂（ 119540 ）在遗传上与有或没有腭裂的唇裂不同。柯蒂斯等人（1961）估计，随后出生的孩子 CL/P 复发的风险是，如果一个孩子有，则为 4%，如果父母有，则为 4%，如果父母和一个孩子有，则为 17%，如果有两个孩子，则为 9%。孩子们拥有它。伴有或不伴有腭裂的唇裂综合征与下唇粘液窝相关，作为常染色体显性遗传（ 119300 ）。

卡特等人（1982）对 1920 年至 1939 年间在伦敦病童医院（“Great Ormond St.”）进行手术的 CL/P 病例的家属进行了随访，以获取有关儿童和孙辈受影响比例的信息。先证者是那些幸存下来、被成功追踪并发现至少有 1 个孩子的人。1920 年至 1939 年期间通过儿童追踪的患者，无论是正常的还是受影响的，都被排除在外，患有已知综合征的患者也被排除在外。先证者子女占3.15%，同胞占2.79%，父母占1.18%。受影响的父母比例较低是由于两代前出生的患者生育能力下降所致。侄儿侄女、姑姑姑姑和孙辈受影响的比例分别为0.47%、0.59%和0.8%。表亲受影响的比例为0.27%。英格兰的出生频率估计约为 0.1%。当先证者是女性时，以及当先证者有一个患病的父母或已经有 1 个患病的同胞时，患病同胞的比例随着先证者畸形严重程度的增加而增加。卡特等人（1982）得出结论，对研究结果最经济的解释是多因素阈值模型，并且不太可能出现单个突变基因。

钟等人（1986）在丹麦（Bixler 等人，1971 年；Melnick 等人，1980 年）和日本人（Koguchi，1975 年）数据中，在比较的基础上分析了 CL/P 的遗传学。众所周知，日本人的 CL/P 人群发病率较高，但亲属之间的复发风险低于白种人人群。钟等人（1986）得出结论，丹麦数据最好通过主要基因作用和多因素遗传的组合来解释。主要基因被认为是隐性基因，频率为 0.035。遗传力估计为 0.97。相反，日本的数据只能通过多因素遗传来解释，遗传力估计值为 0.77。

根据先前的研究表明某些双侧特征的对称性可能是 CL/P 遗传倾向的指标，Crawford 和 Sofaer（1987）设计了一个不对称评分，该评分正确分类了 85% 的家族性裂隙患者和无关的非裂隙对照组。对散发病例应用相同的逐步逻辑回归，26% 属于大多数家族患者占据的范围，表明这些患者具有高水平的遗传易感性。

坦普尔等人（1989）描述了 2 个科的 3 代唇裂和腭裂；在1个家庭中，出现了男传男的实例。

Hecht（1990）介绍了 11 个家族的谱系，这些家族具有唇裂和腭裂的多代受累。一个家庭连续 3 代影响了人。赫克特等人（1991）通过梅奥诊所诊断的先证者确定的 79 个家庭中的非综合征 CL/P 进行了复杂的分离分析。在一项分析中，遗传的显性或共显性孟德尔主要基因座模型提供了最简约的拟合。另一方面，多因素阈值模型和混合模型也与数据一致。然而，多因素阈值模型中的高遗传力（0.93）表明任何随机外源因素不太可能是潜在机制，混合模型表明这种高遗传力是由主要的显性基因座成分引起的。因此，对研究结果的最佳解释是与显着降低的外显率相关的假定主要位点。

在对 CL/P 的几项家族研究的复发模式的再分析中，Mitchell 和 Risch（1992）发现一级亲属的复发模式与对多因素阈值特征或广义（未指定的精确遗传模式）单一主要基因座特征的预期一致。使用基于先证者性别、双侧缺陷或上颚受累的多个阈值无助于区分这些模型。然而，他们得出的结论是，MZ 双胞胎和更远亲之间的复发模式与单一主要位点遗传不一致，但与多因素阈值模型或指定多个相互作用位点的模型兼容。对于这样的模型，没有一个基因座可以解释一级亲属的风险增加超过 6 倍。1980-1987年上海非综合征型CL/P出生率为1.11/1000，Marazita 等人，1992 年）。

马拉齐塔等（1992）分析了 1956-1983 年间在上海外科医院接受手术的近 2,000 名先证者的家庭数据。他们拒绝了无家族遗传和多因素遗传的假设。在主要基因座模型中，常染色体隐性遗传的可能性要大得多。他们得出结论，上海 CL/P 最合适、最简约的模型是常染色体隐性主要基因座模型。

在印度西孟加拉邦，Ray 等人（1993）确定了 90 个大家庭有 1 个或多个 CL/P 患者。他们得出结论，单独的主要位点遗传假设不能被拒绝。在检查的主要基因座模型中，严格隐性遗传被拒绝，但共显性和显性模型没有。向主要基因座模型添加多因素组件或添加一定比例的零星病例均未改善数据的拟合。

▼ 群体遗传学
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默里等人（1997）报告了 1989 年至 1996 年期间在菲律宾境内 6 个地点确定的 CL/P 流行病学研究结果。调查结果包括 CL/P 的出生流行率为每 1,000 名活产婴儿 1.94。对于有或没有腭裂的唇裂，非综合征性 CL/P 同胞的复发率为每 1,000 人 23 例，仅存在腭裂的患者为每 1,000 人 14 人。出生时与多种先天性异常相关的裂隙百分比为 21%，在筛查过程中检查的个体为 6%。这些结果表明产后死亡率很高。数据表明，土生土长的菲律宾人唇裂和腭裂的发病率很高。

▼ 测绘
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艾伯格等人（1987）从丹麦病例的综合收集中选择了 58 个具有非综合征性口颌面裂的家系，以进行明显的常染色体显性遗传。研究了与 42 个非 DNA 多态性标记系统的连锁。为了连锁分析的目的，CL/P 和仅腭裂（CPO）都被评分为好像是由于具有完全外显率的常染色体显性基因。发现与凝血因子 XIIIA（ 134570）; 仅对于男性，在 theta = 0.00 时，最大 lod 得分为 3.40；仅对女性而言，θ=0.21 时为 0.30；对于这些组合，男性为 3.66，theta = 0.00，女性为 theta = 0.26。研究结果表明，由于 F13A 位于 6p 的远端部分，因此非综合征性口颌面裂的主要位点也位于该区域。由于有或没有腭裂的唇裂和孤立的腭裂谱系都对阳性评分有贡献，因此 6p 上的基因座可能带有 2 个裂隙等位基因。在一项对 12 个常染色体显性遗传家族的研究中，他们的非综合征性唇裂伴或不伴腭裂，Hecht 等人（1993）排除与 HLA 和 F13A 的联系。多点分析显示，在这些 CL/P 家族中，在 6p 上跨越 54 cM 的区域中没有断裂位点的证据。

戴维斯等人（1995）使用来自 6p25-p23 重叠群的 YAC 克隆来研究 3 名显示 6p 异常的唇裂/腭裂患者。病例 1 有双侧唇裂和腭裂，平衡易位报告为 46,XY,t（6,7）（p23;q36.1）。病例 2 有多种异常，包括唇裂和腭裂，报告为 46,XX,del（6）（p23;pter）。病例 3 有双侧唇裂和腭裂，并报告为 t（6;9）（p23;q22.3）的平衡易位。戴维斯等人（1995）鉴定了 2 个 YAC 克隆，它们在案例 1 和案例 3 中都穿过了断点，并在案例 2 中被删除。这些克隆对应到 6p24.3，因此表明该区域存在口面部裂隙位点。

需要了解致病基因座的数量，才能估计复杂疾病图谱研究的能力。Schliekelman 和 Slatkin（2002）重新审视了Risch（1990）开发的理论及其对估计致病基因座数量的影响。他们表明，基于 Risch 分析的方法可能会产生与观察到的疾病人群患病率不一致的估计值。他们展示了如何纳入疾病流行率，并开发了一种最大似然方法来估计致病基因座的数量，该方法使用家庭中受影响个体数量的整个分布。他们表示，该方法避免了 Risch 方法潜在的不一致性，并具有更高的精度。他们使用唇裂/腭裂和精神分裂症（181500 ）作为例子，他们应用他们的方法来估计遗传疾病潜在的基因座数量。

将面部裂隙划分为仅包括副腭（后腭或软腭）或仅包括腭裂的裂隙，以及涉及主腭并包括有或无腭裂的唇裂的裂隙是有效的，不仅基于遗传原因，但也基于胚胎学原因，因为初级和次级上颚是孤立形成的。仅在 van der Woude 综合征（ 119300 ）中是胚胎学和遗传类型的混合，即仅在某些个体中存在腭裂而在其他个体中存在有或没有腭裂的唇裂，以任何频率可见（Burdick 等，1985） . 默里（1995）综述了已证实或怀疑的面部裂隙的遗传和外源因素。他的结论是“最有力的证据表明 6p 上的主要基因和转化生长因子 α 作为裂隙状态的调节剂的作用”。

米切尔和克里斯滕森（1996）链接来自丹麦 2 个集中数据存储库、丹麦中央个人登记处和丹麦面部裂隙数据库的数据，并估计了 1952 年至 1987 年在丹麦出生的 3,073 名 CL/P 先证者的一级、二级和三级亲属的风险。对这些数据的分析排除了单基因座和加性多基因座遗传，并提供了证据表明 CL/P 最有可能由多个相互作用基因座的影响决定。在乘法模型下，没有一个基因座可以解释一级亲属的风险增加超过 3 倍。这些数据提供了进一步的证据，即非参数连锁方法（例如，影响相对配对研究）可能代表比传统的基于谱系的方法更现实的方法来识别 CL/P 易感性基因座。然而，至少 100 和，

CL/P 畸形与涉及 6p 的染色体畸变有关。如前所述，戴维斯等人（1995）调查了 3 个不相关的 CL/P 与 6p 区域畸变重合的案例。他们将断点对应到 HGP22 和 AP2 基因附近的 6p24.3，这可能与面部形成有关。连锁研究已经产生了关于将 CL/P 定位到该区域或 6 号染色体短臂其他区域的正面和负面证据。Scapoli 等（1997）使用对应到 6p24-p23 的微卫星标记对 38 个家族进行了连锁研究。在 HOMOG 程序中实施的混合测试在针对多点数据进行测试时很重要；假设异质性，计算的 lod 分数在 1 cM 端粒到 D6S259 时为 3.60。综上所述，这些数据被认为证明了 6p23 染色体区域中存在 CL/P 基因座。

遗传异质性

普雷斯科特等人（2000）报告了对 92 个受影响的同胞对进行 2 阶段全基因组扫描的结果，以寻找对 CL/P 的易感性基因座。发现 8 条染色体上的 11 个区域的 P 值小于 0.05。然后用第二组标记进一步对这 8 条染色体作图，以增加平均图密度。在 11 个密集映射的区域中，有 7 个区域的显着性通过减少标记间隔而显着增加。尽管没有一个达到显着易感性位点所需的水平，但其中 2 个区域以前曾与 CL/P 相关，即 2p13、一个包含 TGFA 基因（ 190170 ）的区域和 6p24-p23。作者还证明了与 X 染色体上非综合征性断裂的易感基因座的高度暗示性联系。

在对 5 个不同候选基因的研究中，Scapoli 等人（2002）发现染色体 15q11.2-q12 上的 GABRB3 基因（ 137192 ）与有或没有腭裂的非综合征性唇裂之间存在显着的连锁不平衡。他们指出，在小鼠中敲除 Gabrb3 基因只会导致次级腭裂（Homanics 等，1997）。田边等人（2000）没有发现 GABRB3 基因与日本病例中的裂缝有关的证据。

在 36 个有 3 个或更多受影响成员的菲律宾家庭中，Schultz 等人（2004）检查了与非综合征性唇裂和腭裂相关的 15 个候选区域。他们得出的结论是，他们的数据与先前研究的数据相结合，支持对 1p36、2p13、4p16、6p23、16q22 和 21q22 的进一步调查。

布兰顿等人（2004）筛选了 65 个具有非综合征性唇腭裂的多重家族中的 6 个候选区域，发现 3p21、10p13 和 16p13.3 三个区域中的标记产生了足够显着的结果，值得进行更深入的调查。在一项涉及相同家庭的单独研究中，布兰顿等人（2004）分析了 10 个区域的 37 个标记，并证明了 4 个染色体区域的连锁和关联，2q37、11p12-p14、12q13 和 16p13，其中在其他 2 份孤立报告中发现了与非综合征性唇裂/腭裂的连锁。

马拉齐塔等（2004）报道了对来自 7 个不同人群的 388 个具有 CL/P 的扩展多重家族的 10-cM 基因组扫描，揭示了 6 个染色体区域中的 CL/P 基因，包括 9q21 处的一个新区域（hlod = 6.6）。此外，将另外 186 个家族（6 个种群）的结果加入的荟萃分析显示了另外 10 个区域的全基因组显着性，包括 2q32-q35 的另一个新区域（p = 0.0004）；见 OFC10（ 601912 ）。

维埃拉等人（2005）引用了非综合征性或孤立性唇裂伴或不伴腭裂的平均出生率估计为 700 分之一，具有广泛的地理分布。他们使用直接测序作为研究 CL/P 候选基因的方法。他们报告了 184 例 CL/P 病例中 20 个唇裂候选基因的测序结果，重点是严重程度和阳性家族史。基因是根据表达模式、动物模型和/或在已知人类裂隙综合征中的作用来选择的。对于具有潜在病因的已识别编码突变的 7 个基因，他们还在 501 个家庭三联征（受影响的孩子/母亲/父亲）中进行了连锁不平衡研究。与裂隙相关的 MSX1 突变 P147Q（ 142983.0007）还在另外 1,098 例唇裂病例中进行了研究。这 7 个基因的汇总数据表明，它们中的点突变可能导致 6% 的孤立性唇裂，特别是那些具有更严重表型（双侧唇裂伴腭裂）的唇裂。其他病例，可能是由于微缺失或同二体，也被检测到，也可能导致裂缝。单独的序列分析表明 FOXE1（ 602617 ）、GLI2（ 165230 ）、MSX2（ 123101 ）、SKI（ 164780 ）、SATB2（ 608148 ）、TBX10（ 604648（ 165230 ）和0）可能是孤立性唇裂伴或不伴腭裂的罕见原因。连锁不平衡数据支持在 MSX2、JAG2（ 602570 ）和 SKI中或附近的变体发挥更大的作用，但尚未明确。维埃拉等人（2005）强调需要测试大量的控制来区分罕见的多态性变异。

在巴西 CL/P 家庭的病例对照研究中，Gaspar 等人（2004）观察到，随着母体 MTHFR 677T 等位基因（ 607093.0003 ）的存在，后代具有不太常见的非 135-bp BCL3 等位基因的可能性增加（OR, 2.3, 95% CI, 1.1-4.8, P = 0.03）。加斯帕等人（2004）建议母体 MTHFR 基因型在对 CL/P 的易感性中起重要作用，但其致畸作用取决于后代的基因型。

帕克等人（2006）描述了一种方法，将大量单核苷酸多态性（SNP）标记的统计证据与表达数据相结合，以确定复杂疾病的候选者。所研究的疾病是非综合征性口腔裂隙。64 个候选基因使用 BeadArray 方法在 58 个病例-亲本三人组中进行基因分型。13 个候选基因在存在不平衡的情况下显示出显着的连锁证据，其中 10 个被发现在相关胚胎组织（参与腭和唇发育的组织）中表达：SP100（ 604585 ）、MLPH（ 606526 ）、HDAC4（ 605314））、LEF1（ 153245 ）、C6orf105、CD44（ 107269 ）、ALX4（605420 ）、ZNF202（ 603430 ）、CRHR1（ 122561 ）和 MAPT（ 157140 ）。在本研究中检查的胚胎组织中未表达其他三个显示统计证据的基因：ADH1C（ 103730 ）、SCN3B（ 608214 ）和 IMP5（ 608284 ）。许多这些基因以前没有被研究作为口腔裂的候选基因，需要进一步研究。

石等人（2007）跟进与母亲吸烟有关的公认的口面部裂隙风险。母体或胎儿的药物遗传变异被认为是这种风险的合理调节剂。他们研究了 5,427 份 DNA 样本，其中 1,244 份来自丹麦和爱荷华州面部裂隙患者，4,183 份来自患者、同胞或无关人群对照。他们检查了香烟烟雾成分解毒途径中 16 个基因的 25 个单核苷酸多态性，以寻找基因-环境相互作用的证据。在确定与口腔裂相关的基因中，他们研究了相关组织和时间间隔中胎儿发育的基因表达谱。在丹麦和爱荷华州的数据中，母亲吸烟是造成唇裂的一个重要危险因素，并显示出剂量效应。胎儿 NAT2 变异的暗示作用（612182 ）和 CYP1A1（ 108330 ）基因在爱荷华州和丹麦的参与者中均被观察到。在扩展的病例集中，NAT2 继续显示出显着的等位基因向胎儿过度传输，最终 P 值为 0.00003。在丹麦和爱荷华州的研究中都发现，母亲吸烟与 GSTT1 缺失缺失（ 600436 ）的胎儿遗传之间存在相互作用。基因表达分析表明，GSTT1 在相关发育间隔期间在人胚胎颅面组织中表达。这项研究受益于 2 个涉及孤立人群的大样本，这些样本为未来的研究提供了强大的力量和框架，可以识别易感人群以进行预防保健。

奇凯等人（2008）提出的证据表明 WNT 基因的变异可能在对有或没有腭裂的唇裂的易感性中起作用。对 132 个受影响的多重家庭和 354 个单纯的亲子三人组进行的 SNP 分析发现，1q42号染色体上的WNT3A 基因（ 606359 ）、3p21-p14 号染色体上的 WNT5A 基因（ 164975 ）中的表型和 SNP 之间存在关联。= 0.002）和染色体 11q13.5 上的WNT11 基因（ 603699 ）（p = 0.0001）。

在一项基于家庭的关联研究中，Martinelli 等人对 218 个具有非综合征 CL/P 的病例/父母三联征进行了研究（2007）发现与染色体 22q11.2、rs3752462和rs2009930（全局 p 值 = 0.001）上的 MYH9 基因（ 160775 ）相邻的 2 个 SNP 存在暗示性关联。奇凯等人（2009）对 9 个白种人 NSCLP 多重家族和一个大型非裔美国人 NSCLP 多重家族中的 6,008 个 SNP 进行基因分型，并确定了 14 个 lod 分数大于 1.5 的染色体区域，包括 22q12.2-q12.3（lod 分数，2.66）和 8q22.5分别为 3-24.12（lod 得分，2.98）。对候选 MYH9 基因的分析揭示了rs1002246之间的连锁在内含子 10 和整个数据集中；然而，之前确定的 MYH9 SNP rs3752462只是微不足道的，并且无法确定高风险的单倍型。奇凯等人（2009）指出，先前已在染色体 8q 上提出了 CLP 位点（Prescott 等人，2000 年；Marazita 等人，2004 年）；奇凯等人（2009）发现与该区域的 2 个候选基因 SDC2（ 142460 ）和 GDF6（ 601147 ）没有关联。

在来自哥伦比亚、美国和菲律宾的唇腭裂（CL/P）家族队列中，Moreno 等人（2009）测试了跨越 9q22-q33 的 397 个 SNP 的关联。显着的 SNP 和单倍型关联信号将间隔缩小到包含 FOXE1（ 602617 ）、C9ORF156 和 HEMGN（ 610715 ）的 200 kb 区域。关联结果在欧洲血统的 CL/P 家族中得到复制；当所有群体合并时，2 个最相关的 SNP，rs3758249（p = 5.01E-13）和rs4460498（p = 6.51E-12），位于包含 FOXE1 的 70-kb 高连锁不平衡块内。白种人和亚洲人的关联信号分别聚集了 FOXE1 的 5-prime 和 3-prime。孤立的腭裂（CP）也与此相关，表明 FOXE1 可能在被认为具有遗传差异的 2 种表型中起作用。Foxe1 表达在鼻内侧和上颌突融合的上皮细胞中发现。FOXE1 的突变筛选在高度保守的氨基酸处鉴定了 2 个家族特异性错义突变（ile59 到 ser 和 pro208 到 arg）。尽管被计算机程序预测为良性突变，但这两种突变都接近于先前确定的有害突变。作者得出结论，FOXE1 可能是 CL/P 和 CP 的主要基因。

比蒂等人（2010）进行了一项非综合征 CL/P 的全基因组关联研究，涉及来自欧洲、美国、中国、台湾、新加坡、韩国和菲律宾的 1,908 名病例-父母三人组。与 CL/P、MAFB（608968，最显着的 SNP rs13041247，每个次要等位基因的 OR = 0.704，95% CI，0.635-0.778，p = 1.4 x 10（-11））和16ABC6相关的 2 个基因附近的SNP , 最显着的 SNP rs560426 , OR = 1.432, 95% CI, 1.292-1.587, p = 5.01 x 10（-12））达到全基因组显着性。比蒂等人（2010）还确认了 2 个先前确定的区域，位于染色体 8q24（参见 OFC12, 612858）和 IRF6（607199）（参见 OFC6，608864）。将三人组分为欧洲和亚洲血统组显示出统计显着性差异，尽管估计的影响大小仍然相似。来自多个人群的复制研究显示出确凿的证据，欧洲血统家族为 8q24 中的标记提供了更有力的证据，而亚洲家族则为与 MAFB 和 ABCA4 的关联提供了更有力的证据。Mafb 的整体原位杂交分析和小鼠胚胎中表达的 Mafb 的免疫检测在胚胎第 13.5 天和 14.5 天之间检测到颅面外胚层和神经嵴来源的中胚层中的 Mafb mRNA 和蛋白质；在腭融合过程中，在腭架周围的上皮和内侧边缘上皮中表达很强。融合后，与间充质组织相比，口腔上皮中的 Mafb 表达更强。

英格索尔等人（2010）分析了来自马里兰州、台湾、新加坡和韩国的 297 名 CL/P 病例-亲本三人组和 84 名 CP 病例-亲本三人组中染色体 4p16.1 上 MSX1 基因周围的 2-Mb 区域（参见 OFC5；608874），并发现证据表明，除了 MSX1 之外，该区域中的几个基因可能会影响口腔裂隙的风险。特别感兴趣的三个遗传区域包括 STK32B 基因、EVC（ 604831 ）-EVC2（ 607261 ）-CRMP1（ 602462 ）区域和 STX18（ 606046 ）-MSX1 区域。

路德维希等人（2012）使用当时发表的 2 项最大的全基因组关联研究的数据，对伴或不伴腭裂的非综合征性唇裂（NSCL/P ）进行了首次荟萃分析。他们确认了与所有先前确定的基因座的关联，并确定了 6 个额外的易感区域（1p36、2p21、3p11.1、8q21.3、13q31.1 和 15q22）。表型变异性分析确定了非综合征性唇裂再加上腭（唇腭裂）的第一特定遗传危险因素rs8001641上13q31.1染色体; p（NSCLP） = 6.51 x 10（-11）；纯合子相对风险 = 2.41，95% CI，1.84-3.16。

▼ 分子遗传学
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待确认的关联

在 3 名唇裂/腭裂患者中，他们有涉及 6p 的平衡易位，并且先前已被Davies 等人研究过（1995），戴维斯等人（2004）改进断点区域并确定了 2 个位置候选基因，TFAP2A（ 107580 ）和 OFCC1（ 614287））。这 3 名患者的断点位于 TFAP2A 基因 5-prime 末端的 375 至 930 kb 内，表明它们可能会干扰调控元件。此外，1 名患者的断点定位表明易位破坏了内含子 3 中的 OFCC1 基因，可能会破坏易位染色体中基因的全长转录；在另外2名患者中，断点相对接近基因的3-prime末端，表明位置效应的可能性。

有关唇裂/腭裂与 FST 基因变异之间可能关联的讨论，请参见136470.0001。

▼ 动物模型
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值得注意的是，人类 6p 和小鼠 13 号染色体之间存在一定的同线性同源性。此外，Wakasugi 等人（1988）证明了转基因小鼠面部发育的常染色体显性突变。面部畸形的特征是短鼻子和扭曲的上颌。鼻部和前上颌骨的畸形被认为继发于第一鳃弓的发育缺陷。为了建立家族性淀粉样多发性神经病小鼠模型，他们显微注射了克隆的人突变型甲状腺素蛋白基因（176300）变成受精卵。他们证明插入发生在小鼠的 13 号染色体上。这些结果被认为表明畸形是由于宿主基因的插入破坏引起的；然而，这种突变是由注射基因的不当表达引起的可能性仍有待研究。