范德沃德综合症 1，唇裂和/或下唇黏液囊肿

范德沃德综合征（VWS）是一种显性遗传的发育障碍，其特征是下唇的凹坑和/或鼻窦，以及唇裂和/或腭裂（CL/P, CP）。它是最常见的裂隙综合征。

范德沃德综合征的遗传异质性

另见 VWS2（ 606713 ），由染色体 1p36 上的 GRHL3 基因（ 608317 ）突变引起。

▼ 临床特点
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在一个家族的 3 代人中，Levy（1962）发现由对称肿块组成的下唇畸形。除了嘴唇异常外，两名同胞还有腭裂。van der Woude（1954）分析了关于这种综合征的文献，他发现了常染色体显性遗传模式的确认。有可能在一些受影响的家庭中，由于基因的可变表达性，该综合征仅表现为凹坑。Baker（1964）报告了这样一个谱系，其中 3 代受影响的成员显示坑是唯一的畸形。另一方面，只有没有坑的兔唇和/或腭裂可以作为显性特征在家庭中分离。测试和跌倒（1947）描述了通过 5 代遗传的条件。

单独的腭裂和有或没有腭裂的唇裂行为不同的规则在这种疾病中不成立，其中可能出现单独的裂隙或两种类型的裂隙。扬库等人（1980）通过 7 代追溯了范德沃德综合征。唇窝是最常见的表现，在 88% 的患者中存在，在 64% 的患者中是唯一的表现。唇腭裂发生率为 21%。外显率为 96.7%。

Ranta 和 Rintala（1983）分析了腭裂病例中范德沃德综合征的“缩影”。39.3% 的腭裂病例、0.8% 的唇裂伴或不伴腭裂病例以及 0.7% 的非腭裂病例中，鼻窦部位下唇的锥形抬高（CE）出现在 39.3% 的病例中。在有 CE 的 CP 病例中，唇裂的家族性发生率在统计学上高于没有 CE 的 CP 病例（30%）。牙齿不全的相应指趾分别为 40.7% 和 24.7%。参见Schinzel 和 Klausler（1986）的评论。

伯迪克等人（1987）报道了来自中国北京地区的 2 个无关家庭。在每个家庭的先证者中都发现了强舌症。索里切利等人（1966）也描述了这种关联。

科塞尔等人（2001）描述了一个具有对称下唇凹坑和腭裂的孩子，其母亲在右侧旁正中区域只有一个下唇凹坑（母亲嵌合体的可能性可能会增加。VAM）

伯恩鲍姆等人（2008）分析了 63 个家族中的 IRF6 基因，被认为是孤立的 CL/P 或 CP，并分别在 2 个家族中确定了缺失/插入和重复。尽管“可信地否认”家族成员有唇窝病史，但在重新检查和检索术前照片后，两个家庭中都存在唇窝证实了 VWS 的诊断。伯恩鲍姆等人（2008）指出，这对遗传咨询很重要，因为 VWS 的复发风险高于非综合征性裂隙的复发风险。

▼ 其他功能
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诺普洛斯等人（2007）报告了 7 名患有 VWS 的成年男性和 7 名成年女性的脑部 MRI 结果。七名受影响的患者属于一个大家族；其余的病人都来自不同的家庭。与对照组相比，患有 VWS 的个体大脑前部的灰质体积明显更大，并且前部灰质体积与 IQ 呈负相关，表明这些变化具有功能意义。患有 VWS 的男性大脑后部的体积也减少了。诺普洛斯等人（2007）得出的结论是，VWS 个体的大脑结构发生了改变，类似于在孤立的唇裂/腭裂患者中观察到的情况（见119530和Nopoulos 等，2002），表明这两种疾病都反映了大脑发育异常。

▼ 细胞遗传学
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Bocian 和 Walker（1987）描述了一名染色体 1q del（1q32-q41）间质缺失的患者。在其他异常情况中，患者有先天性下唇凹坑，与范德沃德综合征和腘腘综合征相关的那些凹坑相似。Bocian 和 Walker（1987）提出 van der Woude 综合征可能是由于所述区域中染色体 1q 的亚显微缺失所致。以 PIT 为标志的基因座的初步分配是在这份报告的基础上进行的。桑德等人（1994）报道了一个 VWS 家族中涉及 1q32-q41 的微缺失。他们发现稳定且高度多态的微卫星 D1S205 的等位基因丢失。他们估计删除大小的上限为 4 Mb。

舒特等人（1999）使用来自 VWS 关键区域的高度多态性标记（D1S3753 ）筛选了一组 37 个 VWS 家族的等位基因传输丢失。在 1 个家族中鉴定出等位基因丢失，表明存在缺失。在该家族中，3 代受影响个体的表型仅限于 VWS 的主要标志，这与之前报道的缺失发育形成鲜明对比，其中发育迟缓和其他异常伴随着 VWS 的特征（Bocian 和 Walker，1987 年；Sander 等人， 1994 年）。Houdayer 等人（2000）对 14 个具有 VWS 的家族黑社会进行了基于微卫星的 1q32-q41 单倍体不足的筛选测试，并没有发现额外的微缺失。

▼ 测绘
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维恩克等人（1987 年）排除了 VDWS 与相当数量的标记基因座的连锁，在研究中通过 5 代对这种疾病进行亲属分离。只有与 Duffy 血型（ 110700 ）的关联显示出一致的正 lod 分数（lod = 1.31，theta = 0.0）。默里等人（1988）发现 LPS 与肾素基因相关（REN; 179820 ）；lod = 4.62，θ = 0.04。通过研究西村等（1989）将 LPS 和 REN 的连锁的最大 lod 分数提高到 8.62，theta = 0.02。默里等人（1988）和Nishimura 等人（1989）也采用了候选基因方法并研究了层粘连蛋白 B2（ 150290）基因可能是 VDWS 突变的位点。几个重组体的发现排除了这种可能性。西村等人（1989）使用相同的方法研究衰变加速因子（ 125240 ）作为突变位点，但没有发现重组体（lod = 2.22）。默里等人（1990）报道了一项多点连锁分析，表明 REN 和 D1S65 位于 VDWS 基因座的侧翼，lod 得分为 10.83。

舒特等人（1996）在包含 VWS 基因座的区域构建了一个 3.5-Mb YAC contig 和序列标记位点（STS）图，从 D1S245 延伸到 D1S414。他们还对源自因微缺失而患有 VWS 的患者的体细胞杂交体进行了缺失定位。在另一个家族中对这种杂种和遗传分析的分析将 VWS 关键区域缩小到 1.6-cM 区域，两侧是 D1S491 和 D1S205。作者指出，位于该关键区域两侧以及微缺失近端和远端的 STS 标记存在于单个 850-kb YAC 中。

Houdayer 等人（1999）研究了 1q32-q41 区域的 6 个微卫星标记与 5 个高加索 VWS 家族的疾病表型的联系。使用标记 D1S245 在重组分数为 0.00 时获得了 3.27 的最大累积对数分数。发现内部 4 个标记彼此紧密连锁，没有重组。作者得出结论，结果有利于基因座的同质性。

在对在美国 3 个不同地点招募的 4 个多重高加索 VWS 家庭的研究中，Beiraghi 等人（1999）在 1q 的候选区域中发现没有任何重组的正 lod 分数。最大的 2 点 lod 得分为 5.87。他们使用了一种短串联重复（STR）标记的分析方法，该方法提供了标记等位基因片段大小的高度准确的大小估计，使他们能够确定在 4 个家族中的每个家族中与 VWS 基因分离的特定等位基因。他们在 4 个 VWS 家族中的几个密切相关的基因座上观察到 STR 等位基因共享的惊人模式。这些结果表明，导致许多或大多数 VWS 病例的突变可能有一个独特的（即单一的）起源。

李斯等人（1999）报道了 3 个腘窝翼状胬肉综合征家族的临床特征和连锁分析。连锁分析显示多点 lod 得分为 2.7，没有证据表明在染色体 1q32 上 VWS 的关键区域使用标记 D1S205、D1S491 和 D1S3753 进行重组，支持这两种情况是等位基因的假设。

van der Woude 综合征的主要特征是唇窝和唇裂，伴有或不伴有腭裂或腭裂（单独）（119540）。由于所有突变携带者均不存在这些特征，因此某些个体或家族性 VWS 病例，尤其是那些没有唇窝的病例，与非综合征 CL/P（ 119530 ）无法区分，这就提出了一个问题，即 VWS 基因座的等位基因变异是否可能是非综合征的基础CL/P。Houdayer 等人（2001）使用基于紧密连锁微卫星标记（D1S3753）的 21 个多重非综合征 CL/P 家族的参数连锁（lod 分数）分析解决了这个问题，并在 106 个非综合征 CL/P 三联征（2 个父母和一个后代）和 1 号染色体上的 3 个选择标记。使用 lod 评分方法在 21 个家庭中没有发现非综合征 CL/P 与 VWS 连锁的证据。相比之下，传输/不平衡测试为 D1S205 产生了 0.04 的显着 P 值，支持 VWS 以复杂的、修饰/多基因方式参与非综合征 CL/P，而不是作为单基因/主要疾病位点。

王等人（2001）在 5 个具有 VWS 的芬兰家庭中进行了连锁分析。其中三个家族与 1q32-q41 区域有关。未受影响个体的重组将关键区域减少到由 D1S491 和 D1S3753 处的标记限定的 200 kb 间隔。作者对在表现力低的情况下使用明显未受影响的个体表示谨慎。连锁不平衡表明关键区域为 130 kb，由 D1S491 和 D1S2136 处的标记限定。

修饰位点

具有不完全外显率的 VWS 的表达是高度可变的。同族发生唇腭裂和腭裂，VWS后代中腭裂复发风险低于40%，表明该综合征中唇裂的发展受其他位点基因修饰的影响。为了检验这一假设，Sertie 等人（1999）在巴西的一个大型 VWS 亲属中进行了连锁分析，认为患有 CP 的个体受到影响，而不管它是否与 VWS 的其他临床症状相关。结果表明，17p11.2-p11.1（ 604547 ）的基因与 1q32 的 VWS 基因一起，提高了携带 2 个高危基因的个体患 CP 的可能性。塞尔蒂等人（1999）表示，如果这一假设在其他 VWS 谱系中得到证实，它将代表通过连锁分析映射的基因的第一个例子之一，该基因修改了主要基因的表达。

▼ 分子遗传学
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为了克隆 VWS 基因，Watanabe 等人（2001）分析了来自 1q32-q41 关键区域的 900 kb 基因组序列。他们发现多态性中的多态性是缺失/插入（del/ins）多态性，其中嵌入了 TTCC 短串联重复序列（STR）。他们建议将这称为 'matroshka' 多态性，因为俄罗斯娃娃内部嵌套了额外的娃娃。

近藤等人（2002）对通过连锁分析确定的 350-kb VWS 关键区域中的基因和推定转录本进行直接序列分析，并确定了编码干扰素调节因子 6 的 IRF6 基因突变。他们在一对 VWS 不一致的同卵双胞胎中受影响的双胞胎中发现了 IRF6 基因的外显子 4（ 607199.0001 ）的无义突变。随后，他们在另外 45 个不相关的 VWS 家族中发现了突变，在 13 个患有腘腘综合征的家族中发现了不同的突变（ 119500 ）。在一个受累成员表现为唇裂伴或不伴腭裂和孤立性腭裂的家庭中，Kondo 等人（2002）发现无论表型如何，所有受影响的成员都共享先证者中发现的 18-bp 缺失（ 607199.0002 ）。作者假设他们队列中显着的表型变异强烈暗示随机因素或修饰基因对 IRF6 功能的作用。

加西贝等人（2004）在具有 VWS 的 6 个家族中筛选了 IRF6 基因，并分别鉴定了 6 个杂合错义突变，所有这些突变都影响 DNA 结合域或蛋白质结合域。在受影响个体携带 L22P 突变（ 607199.0014 ）的 4 代 VWS 家族中，2 名患者表现出额外的特征：1 名有手指并指，另一名有脚趾并指和口腔粘连。加西贝等人（2004）指出，由于并指和粘连是 PPS 的主要征兆，这 2 名患者被认为患有 PPS，而其他 6 名受影响的家庭成员被归类为 VWS，从而证明单一突变可能导致这两种综合征。

Yeetong 等（2009）报道了 3 名下唇异常的女性患者，她们都在 IRF6 基因中有杂合突变。1例16岁少女，双侧锥形隆起，无凹坑，在下唇中线连接，呈心形肿块；她是一个无义突变的杂合子（Q49X；607199.0017）。据报道，她的母亲和其他亲属也有类似的发现，但无法进行评估。

马利克等人（2010）从超过 1,200 名 CL/P 患者中确定了 16 名巴基斯坦先证者患有 VWS，在巴基斯坦的频率约为 1%。对 16 名 VWS 先证者中的 IRF6 的分析确定了其中 12 名的突变（参见，例如，607199.0009和607199.0018），包括先前在腘腘综合征（PPS）患者中发现的 2 种错义突变。虽然这些患者或其家属没有发现或报告 PPS 的临床症状，但Malik 等人（2010）指出，可能存在 PPS 的微妙迹象，例如生殖器发育不全，但在本研究中未进行评估。

为了测试调控元件中的 DNA 变异是否会导致 VWS，Fakhouri 等人（2014）对 70 个 VWS 家族中 IRF6 附近的 3 个保守元件进行了测序，这些家族对 IRF6 外显子突变呈阴性，并在第三代巴西家族的 MCS9.7 增强子元件的高度保守序列中鉴定了重复（350dupA）。重复出现在 3 个受影响的个体以及 2 个未受影响的家庭成员中，但在 100 个未受影响的对照或 NHLBI 外显子组测序项目数据库中的 14 个人群的 1,092 个基因组中未发现重复。功能分析表明，在转基因小鼠胚胎试验中，350dupA 突变破坏了 MCS9.7 增强子在 2 种不同细胞系和体内的活性。

范德沃德综合征-腘腘翼状胬肉综合征谱

在 VWS 和 PPS 重叠特征（单侧唇裂和腭裂、眼睑缘、旁正中唇窝）以及单侧肾发育不全和冠状尿道下裂的患者中，de Medeiros 等人（2008）在 IRF6 基因中发现了一个新的杂合突变（ 607199.0013 ）。该患者及其兄弟患有尿道下裂和肾钙质沉着症，但没有 IRF6 突变，均通过体外受精受孕。De Medeiros 等（2008）提出尿道下裂和肾发育不全可能是由于受精方法而不是 IRF6 突变。他们指出，致命的 PPS 综合征（ 263650 ）具有肾发育不全的特征。