分手/足部畸形伴长骨缺陷 1

这种形式的手/足裂畸形伴长骨缺陷（SHFLD1）对应到染色体 1q42.2-q43。

另见 SHFLD2（ 610685 ），对应到染色体 6q14.1，和 SHFLD3（ 612576 ），对应到染色体 17p13.3-p13.1。还报告了伴有腓骨发育不全/发育不良的手/足分裂畸形，参见113310。

▼ 临床特点
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Roberts（1967）描述了一个家庭，其中 4 代人的一只手裂，中指缺失，无名指弯曲；一个人也有严重畸形的腿，胫骨缺失需要截肢，而一位同胞只有严重的腿畸形。

Der Kaloustian 和 Mnaymneh（1973）描述了这种综合征发生在父母的后代中，这些父母的亲缘关系一旦被移除，就成为表亲。该家庭的另一名成员与先证者的母亲有亲戚关系，而作为先证者父亲的第一表亲也受到了同样的影响。另一名成员因腿部畸形而没有前臂。

Majewski 等人（1985）报告了 6 个家族并得出结论，该疾病是常染色体显性遗传，外显率显着降低。除了双侧胫骨发育不全和分手/分足畸形（全面综合征），畸形还可能包括股骨远端发育不全或分叉、尺骨发育不全或发育不全，以及发育不良等轻微异常髌骨、发育不良的大脚趾和杯形耳朵。他们表示，最轻微的可见表现可能是发育不良的大脚趾，而最严重的是四指畸形或横半肢畸形。

塞纳等人（1989）描述了一名 19 岁男子双侧手和腿受累。他的父母是堂兄弟。据说他的曾祖父通过他的母亲和他的父亲，双腿严重畸形，单侧分手。

纳维德等人（2006）描述了一个 8 代近亲阿拉伯家庭，有多个严重的肢体异常，类似于长骨发育不良的外指畸形。23 名受影响的人中有 18 名胫骨发育不全，主要是单侧和右侧。表型的表达是可变的，包括外指、并指、弯曲、短股骨和马蹄内翻足，有或没有双侧或单侧胫骨发育不良。遗传方式似乎是常染色体显性遗传，外显率降低。

▼ 遗传
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霍伊姆等人（1987）描述了 4 个家庭，其中多个成员患有外指和/或胫骨发育不全/发育不全；每个家庭中的多个特定携带者不受影响。作者得出结论，与长骨缺陷相关的外指是一种常染色体显性特征，具有广泛的表达或非外显性。

无论森尔等（1989）和Der Kaloustian 和 Mnaymneh（1973）支持外显率降低的常染色体显性遗传，尽管他们和报告的家庭中有血缘关系。

Richieri-Costa 等（1987）报道了属于不同家庭的 37 名患有胫骨偏侧/分手/分足综合征的患者。他们引用其他人的话说，受影响的人与未受影响的人结婚的后代的最大风险为 8.6%，而孤立患者的同胞的最大风险为 12.5%。他们提出，除了 2 种常染色体隐性遗传类型外，还有 4 种已确定的和 2 种其他可能的常染色体显性胫骨半肢畸形综合征。

Zlotogora（1994）分析了至少一名家庭成员的非综合征性外指畸形和其他肢体缺陷（通常是胫骨发育不全或发育不全）的已发表谱系。在这组家庭中，外显率仅为 0.66。有时，基因的强制携带者在几代人中都不受影响。为了解释这一现象，Zlotogora（1994）提出了另一个基因的影响，并提出了三核苷酸重复扩增的可能性。

Majewski 等人（1996）检查了隐性形式的胫骨外指和缺失（发育不全）的问题。他们提出了一个兄弟、姐妹和堂兄的亲戚，他们患有胫骨外指和发育不全。表弟的父母是近亲；同胞的父母来自同一个阿尔及利亚小村庄。他们还报告了一名患有胫骨缺损并与血缘父母手脚分开的男孩。尽管观察结果表明外指畸形是常染色体隐性遗传形式，但对这些病例和先前报道的病例的回顾并未证明表面上的隐性和显性类型之间存在任何临床差异。对 17 个具有患病同胞和正常父母的家庭的统计分析显示，先证者方法的患病与未患病比例为 1:3.1。尽管有9对父母的血缘关系，

维特斯等人（2001）提供了常染色体隐性遗传的进一步证据。一对土耳其近亲夫妇生了三个畸形的孩子。第一个男孩，新生儿死于肺动脉高压伴先天性肺泡毛细血管发育不良（ 265380））并且还有胫骨发育不全和外指畸形。第二个孩子，一个女孩，出生后死于同样的肺部异常，没有骨骼畸形。在 3 个未受影响的孩子出生后，在第 6 次妊娠第 15 周的超声检查显示胫骨发育不全，手和脚对称性外指。尸检未显示其他畸形，肺发育与胎龄相比正常。这一观察结果也证实了先天性肺泡毛细血管发育不良的常染色体隐性遗传模式。

纳维德等人（2007）提供了同一家族中 2 个易感基因座的证据，并假设 SHFLD 可以适合双基因遗传模型。

▼ 测绘
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纳维德等人（2007）在来自阿拉伯联合酋长国的一个大型近亲家族中使用 10K SNP 阵列进行了全基因组连锁分析，之前由Naveed 等人报道（2006）并确定了 2 个新的 SHFLD 易感性位点，一个位于 1q42.2-q43（SHFLD1），另一个位于 6q14.1（SHFLD2; 610685 ）。这些结果得到了多点参数连锁分析的支持。使用外显率降低的常染色体显性遗传模式，分别检测到 1q 和 6q 上的 2 个位置的最大多点对数分数为 3.20 和 3.78。具有信息性交叉的单倍型分析能够将 SHFLD1 对应到单核苷酸多态性rs1124110和rs535043之间的区域在 1q42.2-q43。纳维德等人（2007）假设 SHFLD 可以适合双基因遗传模型。

排除研究

一种形式的异指（没有中间射线，即手和/或脚的中央手指）是由 7q21.2-q22.1中的位点（SHFM1; 183600 ）处的突变引起的。马里诺尼等人（1994）描述了一个大家族，其中外指畸形与常染色体显性遗传模式下小腿或前臂骨骼发育不全的长骨缺陷有关。与 7q21-q22 区域中的标记的连锁被排除在外。

纳维德等人（2006）分析了 8 代近亲阿拉伯家族中 7p13、7q36、8q24.1 和 10q24 染色体的 18 个微卫星标记，其中长骨的外指和发育不全，但在常染色体显性和隐性模型下都没有发现显着的连锁证据。

▼ 细胞遗传学
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巴布斯等人（2007）报道了一名 SHFLD 患者，表现为手部少指骨，多节指骨缺失，右手第一条射线完全缺失。每只脚上有一个脚趾，双侧胫骨缩短，与双侧髌骨脱位相关，1 条腿有弓形腓骨。股骨干骺端显示远端扩口。分子分析揭示了从头易位 t（2;18）（q14.2;p11.2）。断点的表征表明两者都没有破坏任何已知基因。对 2q 区域内的几个候选基因的分析显示，另外 44 名 SHFM、SHFLD 或长骨缺陷患者没有异常。染色体 2q14.2 断点与小鼠的同源区域重合，“显性半肢”（Dh）肢体形成已对应到该区域（参见131290）。巴布斯等人（2007）假设 2q14.2 区域可能代表 SHFLD 的新位点，并且易位破坏了推定的长效顺式调控元件。

▼ 历史
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Majewski 等人（1985）指出，Otto 于 1850 年首次在胎儿中描述了这种疾病，并且White 和 Baker（1888）发表了第一个家族性病例。