重多肽网格蛋白

网格蛋白是细胞内细胞器细胞质面的主要蛋白质成分，称为包被囊泡和包被小坑。这些专门的细胞器参与受体的细胞内转移和多种大分子的内吞作用。网格蛋白分子具有由 3 条非共价键结合的重链（CLTC）和 3 条轻链（例如，CLTA；118960）（Dodge 等，1991）组成的三棱结构。

▼ 克隆与表达
------
道奇等（1991）分离了网格蛋白重链的 916 bp cDNA。

德马里等人（2016）指出，CLTC 在大脑中高度表达，并通过促进神经元突触前末端囊泡的回收和/或释放在神经元传递中发挥作用。

▼ 基因功能
------
亨廷顿相互作用蛋白 1（HIP1; 601767 ）富含膜细胞组分，并与囊泡转移有关。它是一种多域蛋白质，包含一个 epsin（ 607262 ） N 端同源（ENTH）域、一个中央卷曲螺旋形成区和一个 C 端肌节蛋白结合域。沃尔特等人（2001）确定了 3 个 HIP1 相关蛋白、网格蛋白重链和 α-适应蛋白 A 和 C（AP2A1；601026）。体外结合研究表明，HIP1 的中央卷曲螺旋结构域是与网格蛋白相互作用所必需的，而位于该域上游的 DPF 样基序对于 HIP1 与 α-适应蛋白 C 端“附属”结构域的结合很重要A 和 C。全长 HIP1 在哺乳动物细胞中的表达导致网格蛋白包被囊泡的点状细胞质免疫染色特征。相比之下，当包含 DPF 样基序和卷曲螺旋结构域的截短 HIP1 蛋白过表达时，包含 HIP1、亨廷顿蛋白的大核周囊泡样结构（ 613004）、网格蛋白和内吞转铁蛋白，表明 HIP1 是一种内吞蛋白，其结构完整性可能对维持体内正常囊泡大小至关重要。

罗伊尔等人（2005）表明网格蛋白可以稳定有丝分裂纺锤体的纤维，以帮助染色体的聚集。网格蛋白通过网格蛋白重链的 N 端结构域直接与纺锤体结合。使用 RNA 干扰去除网格蛋白重链延长有丝分裂；动粒纤维不稳定，导致染色体向中期板的聚集缺陷和纺锤体检查点的持续激活。正常有丝分裂被网格蛋白 triskelia 拯救，但不是网格蛋白重链的 N 端结构域，表明动粒纤维的稳定取决于网格蛋白的独特结构。

埃纳里等人（2006）发现 CHC 定位于几种人类细胞系的细胞质和细胞核。免疫沉淀分析显示 CHC 直接与 p53（TP53; 191170 ）相互作用。CHC 过表达增强了 p53 依赖性反式激活，而通过 RNA 干扰降低 CHC 表达减弱了 p53 转录活性。CHC 在体内与 p53 反应性启动子结合并稳定 p53 和 p300（EP300; 602700 ）之间的相互作用以促进 p53 介导的转录。p300 和 p53 的结合以 CHC 剂量依赖性方式增加，并且 CHC 与 p53 和 p300 形成复合物以响应 DNA 损伤。核 CHC-p53 复合物和 CLTA 或 CLTB 中不存在网格蛋白轻链（ 118970）通过隔离 CHC 在体外阻断 p53-CHC 的结合。埃纳里等人（2006）假设 CHC 将 p300 和 p53 募集到 p53 响应启动子，并且可能充当桥接 p53 和 p300 的支架蛋白。

德波德等人（2008）表明网格蛋白是上皮细胞系 MDCK 中基底外侧质膜蛋白极性所必需的。网格蛋白组合式通过干扰它们的生物合成传递和回收，使大多数基底外侧蛋白去极化，但不影响顶端蛋白的极性。定量实时成像显示慢性和急性网格蛋白敲低选择性地减慢了基底外侧蛋白从高尔基体复合体的退出，并促进了它们误分到顶端载体囊泡中。德波德等人（2008）得出的结论是，他们的结果表明在上皮细胞的基底外侧蛋白转移中广泛需要网格蛋白。

▼ 生化特征
------
晶体结构

福廷等人（2004）报道了亚纳米分辨率的网格蛋白晶格的结构，该结构是从体外组装的网格蛋白涂层的电子低温显微镜下获得的。他们通过将 2 个链段的已知晶体结构和其余部分的同源模型拟合到电子显微镜密度图中，追踪了 1,675 个残基网格蛋白重链的大部分。他们还确定了轻链中心螺旋段的位置。一个螺旋三脚架，即 3 条重链的羧基末端部分，从每个 3 腿网格蛋白 triskelion 的顶点向内突出，将该顶点连接到以 2 个顶点为中心的 triskelions 的“脚踝”。对具有不同直径的涂层的分析表明，每个顶点附近的接触模式不变，沿着三棱“腿”的延伸部分有更多可变的相互作用。

福廷等人（2004）使用电子低温显微镜来确定体外组装的网格蛋白涂层的 12 埃分辨率结构，该结构与包含网格蛋白结合区域和 J 结构域的辅助蛋白（ 608375 ）的 C 端片段相关。他们通过计算这些结构与缺乏辅助素的结构之间的差异来定位辅助素片段。辅助素结合在网格蛋白晶格内，靠近向内突出的 C 端螺旋三脚架和 2 个“脚踝”节段的交叉点之间的接触点；它还与另一个网格蛋白“腿”的末端结构域联系。Auxilin因此招募HSC70（600816）到一组关键相互作用的邻域。辅助蛋白结合在重链接触中产生局部变化，造成网格蛋白外套的可检测的全局变形。福廷等人（2004）提出了一种机制，通过该机制，晶格的局部不稳定促进了一般的脱涂层。

▼ 测绘
------
通过对人类/啮齿动物体细胞杂交体的 Southern 分析，Dodge 等人（1991）将 CLTC 基因定位到 17 号染色体。使用具有特定染色体易位和缺失的人/啮齿动物体细胞杂交组的其他分析将人网格蛋白重链基因定位到 17q11-qter。

在小鼠中人类 22q11 区域的比较映射过程中，Puech 等人（1997）发现小鼠网格蛋白 D 基因（ CLTD ; 601273 ）位于一组基因的中心，其同源物位于小鼠 16 号染色体上，但并不位于那里。他们称为 Cltd-rs-4 的基因位于小鼠 11 号染色体的中央区域，该区域与人类 17 号染色体共享一个大区域的同源性。与 CLTD 有 84.7% 相同性的人类 CLTC 对应到 17q11-qter。普希等人（1997）将他们的发现解释为表明在小鼠中 Cltc 和 Cltd 是串联复制的基因座，对应到小鼠 11 号染色体的中心区域，或者小鼠基因组不包含对应于人类 CLTD 的基因。他们赞成后一种假设。

▼ 细胞遗传学
------
阿加尼等人（2003）报道肾细胞癌的情况下（RCCX1; 300854），其中CLTC基因的5'外显子融合与TFE3基因（的3-素外显子314310作为易位，吨（）的结果X;17）（p11.2;q23）。患者是一名 14 岁男孩，表现为肉眼血尿，CT 发现左肾有一个精细钙化的肿块。

在 ALK（ 105590 ）阴性炎性肌纤维母细胞肿瘤和未知核型的患者中，Cools 等人（2002）鉴定了 CLTC 基因的外显子与染色体 2p23 中 ALK 基因的外显子的融合。预测的融合蛋白包含与 ALK 的 562 个氨基酸融合的 CLTC 的 1,634 个 N 端氨基酸，包括 ALK 激酶域。

▼ 分子遗传学
------
在一个 3.5 岁的女孩中，通过体外受精受孕，患有常染色体显性智力发育障碍-56（MRD56；617854），DeMari 等人（2016）在 CLTC 基因（ 118955.0001 ）中发现了一个从头杂合移码突变。该突变通过外显子组测序发现并通过Sanger测序证实。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者假设 CLTC 的单倍剂量不足是发病机制。德马里等人（2016）指出，CLTC 通过促进神经元突触前末端囊泡的回收和/或释放，在神经元传递中发挥作用。

巴尔奇等人（2020）研究了DeMari 等人报告的患者（2016），当时他 6 岁。她有淋巴结病、纵隔肿块和高钙血症，并被诊断为 T 细胞淋巴细胞白血病。她被发现在 DNMT3A 基因（R882C；602769.0007）中有一个反复发生的杂合突变，见于 Tatton-Brown-Rahman 综合征（TBRS；615879）患者。

在 12 名与 MRD56 无关的患者中，Hamdan 等人（2017）鉴定了 CLTC 基因中的从头杂合错义突变（参见，例如，118955.0002 - 118955.0006）。这些突变是通过对几组发育迟缓和癫痫患者的全外显子组或全基因组测序发现的。有5个截短突变、2个小框内缺失、1个剪接位点突变和3个错义突变，其中1个复发并在3个无关患者中发现。发现难治性癫痫患者在网格蛋白轻链结合域的第一部分携带变异，而影响 C 末端的截断突变往往与张力减退、全面发育迟缓和智力障碍有关。没有进行患者细胞的研究和变体的功能研究。哈姆丹等人（2017）指出 CLTC 参与胞吞作用、细胞内转移和突触循环。

▼ 等位基因变体（ 6 精选示例）：
------

.0001 智力发育障碍，常染色体显性 56
CLTC, 2-BP DUP, 2737GA
在一个 3.5 岁的女孩中，通过体外受精受孕，患有常染色体显性智力发育障碍-56（MRD56；617854），DeMari 等人（2016）在 CLTC 基因的外显子 17 中发现了一个 de novo 杂合 2-bp 重复（c.2737_2738dupGA, NM_004859），预计会导致移码和过早终止（Asp913GlufsTer59）。还预测该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减和功能完全丧失。通过外显子组测序发现并通过Sanger测序确认的突变，在dbSNP、Exome Sequencing Project或1000 Genomes Project数据库中均未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 智力发育障碍，常染色体显性 56
CLTC, 1-BP DUP, 4575A
在一名患有常染色体显性智力发育障碍-56（MRD56; 617854 ）的 23 岁女性（患者HSC0054）中，Hamdan 等人（2017）在 CLTC 基因中发现了一个 de novo 杂合 1-bp 重复（c.4575dupA，NM_004859.3），预测会导致网格蛋白轻链结合域中的移码和过早终止（Glu1526ArgfsTer18）。通过全基因组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变，针对公共数据库进行过滤，包括 Exome Variant Server、1000 Genomes Project 和 ExAC。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 智力发育障碍，常染色体显性 56
CLTC，4-BP DEL，977CAGT
在一名患有常染色体显性遗传智力发育障碍 56（MRD56; 617854 ）的 11 岁女孩（PBSD 患者）中，Hamdan 等人（2017）在 CLTC 基因中发现了一个 de novo 杂合 4-bp 缺失（c.977_980delCAGT, NM_004859.3），预计会导致 N 球状域中的移码和过早终止（Ser326CysfsTer8）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变，针对公共数据库进行过滤，包括 Exome Variant Server、1000 Genomes Project 和 ExAC。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 智力发育障碍，常染色体显性 56
CLTC, PRO890LEU
在 3 名具有常染色体显性遗传智力发育障碍 56（MRD56; 617854 ）的无关患者（患者 indvAA、CAUSES1 和18052017）中，Hamdan 等人（2017）在 CLTC 基因中发现了一个 de novo 杂合 c.2669C-T 转换（c.2669C-T，NM_004859.3），预计会导致 pro890 到 leu（P890L）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变，针对公共数据库进行过滤，包括 Exome Variant Server、1000 Genomes Project 和 ExAC。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 智力发育障碍，常染色体显性 56
CLTC, LEU1047PRO
在一名患有常染色体显性遗传智力发育障碍 56（MRD56; 617854 ）的 16 岁男孩（患者indvPAR）中，Hamdan 等人（2017）在 CLTC 基因中发现了一个 de novo 杂合 c.3140T-C 转换（c.3140T-C，NM_004859.3），预计会导致 leu1047 到 pro（L1047P）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变，针对公共数据库进行过滤，包括 Exome Variant Server、1000 Genomes Project 和 ExAC。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0006 智力发育障碍，常染色体显性 56
CLTC, GLN1555TER
在一名患有常染色体显性遗传智力发育障碍 56（MRD56; 617854 ）的 6 岁女孩（患者DDD0280）中，Hamdan 等人（2017）在 CLTC 基因中发现了一个 de novo 杂合 c.4663C-T 转换（c.4663C-T，NM_004859.3），预计会导致三聚化域中的 gln1555-to-ter（Q1555X）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变，针对公共数据库进行过滤，包括 Exome Variant Server、1000 Genomes Project 和 ExAC。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。