糜蛋白酶 1

糜蛋白酶是肥大细胞的主要分泌蛋白酶，疑似在血管活性肽生成、细胞外基质降解和腺体分泌调节中发挥作用。考伊等人（1991）克隆并测序了编码前酶原的人糜酶基因，该基因具有 19 个氨基酸的信号肽、酸性的 2 个氨基酸的前肽和 226 个氨基酸的催化结构域。在内含子的相位和位置上，人糜酶基因的组织类似于其他几种颗粒相关的白细胞丝氨酸蛋白酶，包括淋巴细胞颗粒酶（见600311）、中性粒细胞组织蛋白酶 G（CTSG；116830）和弹性蛋白酶（130130） . 然而，它的组织与肥大细胞类胰蛋白酶的组织不同。

▼ 基因功能
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心脏是血管紧张素 II 的靶器官（见106150），其形成具有双重途径，其中主要的血管紧张素 II 形成酶是血管紧张素 I 转换酶（ 106180 ）和糜酶。与其他糜烂酶相比，人心脏糜烂酶对底物血管紧张素 I 具有异常高的特异性。Urata 等人（1991）克隆了人类心脏糜蛋白酶的基因，这是一种催化效率最高的酶，已被描述用于裂解血管紧张素 I 以产生血管紧张素 II 和二肽 His-leu。推导出的氨基酸序列与糜酶亚家族的其他成员显示出高度的同源性。然而，该基因缺乏在大鼠糜酶 II 基因的 5-prime 和 3-prime 非翻译区中发现的肥大细胞特异性序列。此外，人类心脏糜烂酶包含位于可能参与底物结合的关键位置的独特氨基酸序列簇。浦田等人（1993）进行的原位杂交研究表明心脏肥大细胞、间充质间质细胞和内皮细胞是血管紧张素 II 合成和糜酶储存的细胞位点。

朱等人（2001）从平滑肌细胞（SMCs）中克隆了一种大鼠血管糜烂酶（RVCH），该酶将血管紧张素 I 转化为 II，并且在自发性高血压与正常血压大鼠的 SMC 中上调。为了确定增加的 RVCH 活性是否足以引起高血压，产生了 RVCH 靶向条件表达到 SMC 的转基因小鼠。朱等人（2001）证实了在饮食强力霉素不存在但不存在的情况下 RVCH 的条件表达。转基因小鼠的收缩压、舒张压和平均压力升高。强力霉素完全逆转了高血压，这表明与糜酶表达存在因果关系。转基因小鼠肠系膜动脉的内侧增厚与 SMC 增殖增加有关。强力霉素也阻止了这些结构变化。与同窝对照或多西环素治疗组相比，苯肾上腺素引起的血管收缩增加和乙酰甲胆碱诱导的血管舒张受损。这些研究表明，这种血管糜烂酶的上调足以引起高血压动脉病，

Chmelar 等人使用急性炎症的小鼠模型（2011）发现来自蓖麻硬蜱（欧洲莱姆病的载体）的唾液蛋白 Irs2 抑制炎症组织中的水肿形成和中性粒细胞流入。使用一组人类蛋白质，他们发现 Irs2 主要抑制 CTSG 和 CMA1。人血小板聚集测定表明 Irs2 抑制 CTSG 诱导的和凝血酶（F2; 176930 ）诱导的血小板聚集。结构分析显示 Irs2 类似于哺乳动物 serpins，包括牛抗凝血酶 III（SERPINC1；107300）和人 α-1-抗胰凝乳蛋白酶（SERPINA3；107280）和 α-1-antitrypsin（SERPINA1；107400）。

▼ 分子遗传学
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夏尔马等人（2005）研究了 CMA1 基因的多态性、-1903G-A 和位于基因下游 254 bp 的（TG）n（GA）n 重复多态性与有家族的印度哮喘患者的哮喘和 IgE 水平的关联哮喘和特应性病史（见147050）。在 -1903G-A 基因型和血清 IgE 水平之间观察到显着关联（北部和西部队列分别为 p = 0.003 和 p = 0.0004）。夏尔马等人（2005）表明 CMA1 基因有助于哮喘易感性，并且可能参与调节特应性哮喘中的 IgE 水平。

▼ 测绘
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通过对仓鼠-人类杂交 DNA 的研究，Caughey 等人（1991）将 CMA1 基因分配给人类 14 号染色体，这是相关基因的位点。通过对 YAC 和粘粒克隆的研究，Caughey 等人（1993）证明肥大细胞糜蛋白酶基因位于 14q11.2 与其他 3 种蛋白酶、T 细胞受体 α/δ（TCRA；参见186880 /TCRD；参见186810）、中性粒细胞组织蛋白酶 G的基因相同的簇中, 以及淋巴细胞组织蛋白酶 G 样蛋白 CGL1（ 123910 ）和 CGL2（ 116831）。他们发现 CMA1 对应到组织蛋白酶 G 基因 150 kb 内的一个位点。基因顺序为：cen--TCRA/TCRD--CGL1--CGL2--CTSG--CMA。在一些细胞中，糜蛋白酶和组织蛋白酶 G 基因被共同转录；在其他情况下，它们似乎能够进行孤立监管。