色粒蛋白 A

嗜铬粒蛋白 A（CHGA）通过细胞内（成囊泡）和细胞外（儿茶酚胺释放 - 抑制）机制调节儿茶酚胺的储存和释放（Wen 等人的总结，2004 年）。

▼ 克隆与表达
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克鲁格尔等人（1985）确定了牛和人肾上腺髓质嗜铬粒蛋白 A 的 N 端序列；这些序列彼此相同，也与分泌蛋白 I 的公开序列相同。

德托斯等人（1986）使用表达载体 lambda gt11 中产生 CHGA 的甲状腺髓样癌细胞的 mRNA 克隆了 CHGA 的 cDNA。科内基等人（1987）从人嗜铬细胞瘤的 lambda-gt10 cDNA 文库中分离出编码人嗜铬粒蛋白 A 的全长克隆。核苷酸序列显示人嗜铬粒蛋白 A 是一个 439 个残基的蛋白质，前面是一个 18 个残基的信号肽。序列发现表明，胰抑素来源于嗜铬粒蛋白 A 本身，而不是来自仅与嗜铬粒蛋白 A 相似的蛋白质。人嗜铬粒蛋白 A 中包含的胰抑素序列的两侧是蛋白水解加工位点。在人类中，胰酶抑制素可能对血液胰岛素水平的生理稳态以及糖尿病等病理异常很重要。

▼ 基因结构
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吴等人（1991）发现嗜铬粒蛋白 A 基因有 8 个外显子和 7 个内含子，长度约为 11 kb。

▼ 测绘
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默里等人（1987）通过用特定的 cDNA 探测来自杂交细胞组的 DNA，将 CHGA 定位到 14 号染色体。Modi 等人使用嗜铬粒蛋白 A 基因的 cDNA 克隆（1989）通过人-啮齿动物体细胞杂交 DNA 的 Southern 印迹分析和原位杂交将该基因定位到 14q32。

西蒙-查佐特斯等人（1993）证明嗜铬粒蛋白 A 基因在小鼠和大鼠中均以单剂量存在。通过单链构象多态性分析种间小鼠回交中的等位基因分布，将 Chga 基因座定位在小鼠 12 号染色体上。通过对大鼠/小鼠体细胞杂交面板的研究，他们确定相应基因位于大鼠 6 号染色体上。在每种情况下（小鼠、大鼠和人），嗜铬粒蛋白 A 都在一个保守区域编码，并带有附近的标记，包括免疫球蛋白重链基因座。

▼ 基因功能
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嗜铬粒蛋白 A 是一种蛋白质，与来自肾上腺髓质储存颗粒的儿茶酚胺共存和共释放。分泌蛋白 I（甲状旁腺分泌蛋白；PSP）是一种与甲状旁腺激素（PTH）共存和共释放的蛋白质，来自甲状旁腺的储存颗粒。与 PTH（ 168450 ）一样，其分泌量与细胞外钙浓度成反比。巴尔加瓦等人（1983）表明 PSP 的磷酸化程度也与血清钙成反比，PSP 是甲状旁腺释放的主要磷酸化蛋白。科恩等人（1982）证明这两种蛋白质在氨基酸组成、物理特性和免疫交叉反应性方面非常相似。

O'Connor 和 Deftos（1986）表明，嗜铬细胞瘤、甲状旁腺腺瘤、甲状腺髓样癌、类癌、燕麦细胞肺癌、胰岛细胞瘤和主动脉瘤等多种产生肽的内分泌肿瘤都会分泌嗜铬粒蛋白 A。 - 身体肿瘤。

在塑料切片上使用免疫组织化学，Cetin 等人（1993）研究了 CHGA、胰酶抑制素和染色抑制素（CST）（一种 CHGA 衍生的生物活性肽）在健康和疾病状态的人类内分泌胰腺以及肾上腺髓质中的发生和细胞分布。在正常和糖尿病胰腺中，CST 免疫反应性仅定位于 β 细胞，而这些细胞大多对 PST 和 CHGA 无反应。后两种肽主要局限于胰高血糖素（α）细胞。胰岛素瘤细胞显示出强烈的胰岛素、PST 和 CHGA 免疫反应性，但它们对 CST 有微弱的免疫反应性或无反应性。肾上腺嗜铬细胞对 CHGA 表现出强烈的免疫反应性，但缺乏 CST 和 PST 免疫反应性。基于 CST、PST 和 CHGA 特有的分布模式，切廷等人（1993）建议 CHGA 在嗜铬和胰岛组织以及胰岛素瘤细胞中被不同地处理。CST 在正常和病理条件下的内分泌胰腺中的独特细胞定位可能表明 CST 与 β 细胞功能有关。

金等人（2001）提出的证据表明，内分泌细胞中致密核心分泌颗粒生物发生和激素分泌的调节依赖于 CGA。反义 RNA 在神经内分泌细胞系 PC12 中下调 CGA 表达导致致密核心分泌颗粒的严重丢失、转染激素原的调节分泌受损以及分泌颗粒蛋白的减少。将牛 Cga 转染到 CGA 缺陷的 PC12 克隆中，挽救了受调节的分泌表型。将 CGA 稳定转染到缺乏受调节分泌途径的 CGA 缺陷垂体细胞系 6T3 中，恢复了受调节的分泌。在非内分泌成纤维细胞 CV-1 细胞中，CGA 的过度表达诱导致密核心颗粒，对 CGA 具有免疫反应性。金等人（2001）得出的结论是，CGA 是一个“开/关”开关，仅此一项就足以驱动内分泌细胞中的致密分泌颗粒生物发生和激素螯合。

Catestatin 是 CHGA 的 21 个氨基酸的神经内分泌抗菌肽片段，对人体自主神经功能有影响。它表现出 3 种天然存在的多态性：gly364 到 ser（G364S）、pro370 到 leu（P370L）和 arg374 到 gln（R374Q）。昂等人（2011）报道，catestatin 及其变体都导致人类肥大细胞和人类肥大细胞系迁移、脱粒和释放白三烯 C4（见246530）和前列腺素 D2（见602598）和 E2（见608152）。连环抑制素还增加细胞内 Ca（2+）动员并诱导产生促炎细胞因子/趋化因子，包括 GMCSF（CSF2；138960 ）、CCL2（ 158105 ）、CCL3（ 182283））和 CCL4（ 182284 ），它们可以被 G 蛋白、磷脂酶 C（参见172420）或 ERK（参见601795）抑制剂阻断。抑制肥大细胞 CHRNA7（ 118511 ）不影响 catestatin 介导的肥大细胞活化。昂等人（2011）得出的结论是，catestatin 可能具有免疫调节功能，并将神经内分泌和皮肤免疫系统联系起来。

▼ 生化特征
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诺贝尔等人（1997）评估了嗜铬粒蛋白 A（作者称为 CgA）作为神经内分泌血清标志物的临床实用性。在 211 名神经内分泌肿瘤患者和 180 名非内分泌肿瘤对照受试者中测定了 CgA、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和糖蛋白激素 α 亚基（α-SU）的血清水平。分别有 50%、43% 和 24% 的神经内分泌肿瘤患者的 CgA、NSE 和 α-SU 浓度升高。血清 CgA 在患有胃泌素瘤（100%）、嗜铬细胞瘤（89%）、类癌瘤（80%）、无功能的内分泌胰腺肿瘤（69%）和甲状腺髓样癌（50%）的受试者中最常升高。在类癌患者中观察到的水平最高；NSE 在小细胞肺癌患者中最常升高（74%），而 α-SU 在类癌患者中最常升高（39%）。肿瘤负荷与血清 CgA 水平呈显着正相关（P 小于 0.01，通过 X2 检验）。分别有 7%、35% 和 15% 的对照受试者的 CgA、NSE 和 α-SU 浓度升高。与 76 名（40%）神经内分泌肿瘤患者相比，仅 3 名（2%）对照患者的 CgA 血清水平显着升高，超过 300 微克/升。作者得出结论，CgA 是当时可用的最好的一般神经内分泌血清标志物。通过 X2 测试）。分别有 7%、35% 和 15% 的对照受试者的 CgA、NSE 和 α-SU 浓度升高。与 76 名（40%）神经内分泌肿瘤患者相比，仅 3 名（2%）对照患者的 CgA 血清水平显着升高，超过 300 微克/升。作者得出结论，CgA 是当时可用的最好的一般神经内分泌血清标志物。通过 X2 测试）。分别有 7%、35% 和 15% 的对照受试者的 CgA、NSE 和 α-SU 浓度升高。与 76 名（40%）神经内分泌肿瘤患者相比，仅 3 名（2%）对照患者的 CgA 血清水平显着升高，超过 300 微克/升。作者得出结论，CgA 是当时可用的最好的一般神经内分泌血清标志物。

格兰伯格等人（1999）测量了 36 名 I 型多发性内分泌肿瘤患者的 CgA（MEN1; 131100），其中 9 人没有胰腺受累，20 人有胰腺内分泌肿瘤的生化证据，7 人显示放射学可检测到的胰腺肿瘤。还分析了 25 名散发性胰腺内分泌肿瘤患者、39 名炎症性肠病患者、7 名患有非内分泌胰腺疾病的患者和 19 名健康对照者的 CgA。在没有胰腺受累的 MEN1 患者中，9 名中有 4 名（44%）的 CgA 升高。此外，60% 的生化明确肿瘤和所有具有放射学可见肿瘤的患者均显示升高。所有 25 名散发性胰腺内分泌肿瘤患者的 CgA 均升高，28% 的炎症性肠病患者和 57% 的非内分泌胰腺疾病患者的 CgA 升高。格兰伯格等人（1999）得出结论，非内分泌疾病可导致 CgA 升高，并且其自发变异可能相当大。虽然血浆 CgA 是神经内分泌肿瘤最敏感的基础标志物，但作者认为，在筛查 MEN1 中早期胰腺受累时，它不能替代其他既定措施。

▼ 基因家族
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神经元和神经内分泌细胞含有膜分隔的肽激素、生物胺和神经递质池，在透射电子显微镜下具有特征性的电子致密外观。这些囊泡存在于整个神经内分泌系统和各种神经元中，储存和释放嗜铬粒蛋白和分泌粒蛋白（也称为颗粒蛋白），这是一组独特的酸性可溶性分泌蛋白。3 种“经典”颗粒是嗜铬粒蛋白 A，它首先从肾上腺髓质的嗜铬细胞中分离出来；嗜铬粒蛋白 B（CHGB; 118920 ），最初在大鼠嗜铬细胞瘤细胞系中表征；和嗜铬粒蛋白 C（CHGC; 118930 ），也称为分泌粒蛋白 II，最初在垂体前叶中描述。陶佩诺特等人（2003）回顾了颗粒的结构、生化特性和临床重要性的各个方面，特别强调了嗜铬粒蛋白 A。他们参考了其他 4 种被认为是颗粒蛋白家族成员的酸性分泌蛋白（Huttner 等人，1991 年）：分泌颗粒蛋白（III 。Ottiger等人，1990），分泌粒IV（Krisch等人，1986。），分泌粒V（SGNE1; 173120）（。Mbikay等人，2001），和分泌粒VI（GNAS; 139320）（伊斯等。 , 1997 ）。

▼ 分子遗传学
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嗜铬粒蛋白 A 通过细胞内（成囊泡）和细胞外（抑制儿茶酚胺释放）机制调节儿茶酚胺的储存和释放。CHGA 是自主神经功能障碍综合征的候选基因，包括导致高血压的中间表型。文等人（2004）对 180 名没有肾功能衰竭病史的不同种族个体的 CHGA 基因进行了测序，并发现了一种令人惊讶的 CHGA 变异模式，它们在体内和体外都改变了该基因的表达和功能。功能变体包括定性改变基因表达的常见等位基因和定性改变编码产物以改变 CHGA 衍生的儿茶酚胺释放抑制性抑肽酶的信号传导效力的稀有等位基因。

▼ 动物模型
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马哈帕特拉等人（2005）产生了 Chga-null 小鼠并观察到嗜铬颗粒的大小和数量减少；血压升高; 昼夜血压变化消失；左心室质量和腔尺寸增加；降低肾上腺儿茶酚胺、神经肽 Y（NPY; 162640 ）和 ATP 含量；嗜铬颗粒中儿茶酚胺/ATP 比率增加；并增加血浆儿茶酚胺和 NPY 水平。升高的血压恢复到正常水平是通过外源性 catestatin 替代或表达人类 CHGA 转基因来实现的。马哈帕特拉等人（2005）得出结论，CHGA 在循环的自主控制中具有决定性作用。