软骨钙质沉着症 2

软骨钙质沉着症或软骨钙化是一种常见病症，通常由二水焦磷酸钙（CPPD）晶体在关节透明和纤维软骨中沉积所致。CPPD 晶体沉积可能无症状或与特征性急性发作（“假痛风”）或慢性关节炎有关。它可以通过射线照相检测。软骨钙质沉着症有 3 种形式：原发性遗传性形式（例如 CCAL2）；与代谢紊乱相关的形式（例如甲状旁腺功能亢进、血色病和低镁血症）；和散发形式，在某些情况下可能代表遗传形式（Hughes 等人，1995 年和Richette 等人，2009 年的总结）。

软骨钙质沉着症的遗传异质性

另一种形式的软骨钙质沉着症（CCAL1; 600668 ）已被定位到染色体 8q。

▼ 临床特点
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根据关节软骨钙质沉着症的名称，Aschoff 等人（1966）描述了一个有 2 代 4 人受影响的家庭。该疾病的临床表现是一个或多个关节的急性或亚急性发作性炎症受累。X 射线可显示钙化的透明和纤维软骨，特别是在大关节中。在关节软骨中，沿着骨骺的轮廓有一条致密的窄带。

雷吉纳托等人（1970）观察到奇洛埃岛群土著居民的频率异常高。观察到28名患者，其中19名聚集在6个家族中。在其中 3 个家庭中观察到没有男女遗传的亲子参与。在其他 3 个家庭中，父母一方或双方均未进行筛查。由于 Chiloe 群体生活在一个孤立的地区并且可能是近亲繁殖，因此隐性遗传仍然是可能的。在这些情况下，受累是多关节的。关节强直是本研究中观察到的一个新特征。

罗德里格斯-巴尔韦德等人（1980）研究了西班牙北部46例病例的一级亲属，发现5例为家族性。在这 5 个家庭中，共有 17 人 X 线显示钙化软骨。所有人都在同一代人中，尽管并不总是在同一个兄弟姐妹中。5 个亲缘中的 4 个说明了近亲繁殖（类型未指定）。在进一步的研究中，Rodriguez-Valverde 等人（1988）通过对 76 名先证者的一级亲属进行系统的放射学调查，确定了 13 个谱系。25 个兄弟姐妹中的 30 名女性和 11 名男性受到影响。该病仅在 4 个家系中早发。这4个家系的临床表现与发病较晚的家族相似。支持常染色体显性遗传。

在西班牙，Fernandez Dapica 和 Gomez-Reino（1986）发现 32 名焦磷酸钙二水合物沉积病患者的 149 名亲属中软骨钙质沉着症的患病率为 28.1%。散发性病例和家族性病例之间未发现临床或放射学差异。这些特征与Reginato（1976）报道的具有家族性软骨钙质沉着症的 Chiloe 岛民的特征相似。Fernandez Dapica 和 Gomez-Reino（1986）得出的结论是，这些发现支持了西班牙移民将这种疾病带到智利的观点。

Good and Starkweather（1969）的发现表明滑膜焦磷酸水解酶的活性降低。这没有被进一步追求（Good，1974）。

范德科斯特等（1974）报道了一个患有软骨钙质沉着症的家庭，其中注意到父传子，支持常染色体显性遗传。观察到2代22例。22 人中只有 14 人发生了急性发作，14 人中有 6 人尚未就医。

高德罗等人（1981）描述了一个魁北克家庭（可能是法裔加拿大人）的 3 代 9 人的关节软骨钙质沉着症。证实了耳廓和椎间盘软骨的广泛钙化。

在一个家族的 12 名受影响成员中（Gaucher 等人，1977 年），Lust 等人（1981）发现培养的成纤维细胞和淋巴细胞的细胞内无机焦磷酸盐浓度是未受影响的家庭成员和正常无关志愿者细胞的 2 倍。

比耶尔等人（1982）研究了 2 个支持常染色体显性遗传的广泛的、受影响的瑞典亲属。在 50 岁以上的人中，47% 经历过关节炎的急性发作和/或关节钙化。经常出现背痛，但未观察到强直或畸形。与在瑞典同一地区观察到的50例散发病例相比，家族性病例发病更早，受累关节数量更多，外周关节受累更频繁。背痛更常见，仅在遗传性病例中发现椎间盘钙化。比耶尔等人（1982）证明了 3 个瑞典家庭之间的系谱联系，因此可能显示出类似于在斯洛伐克、法国和智利发现的创始人效应。没有发现与其他欧洲家庭的联系。

在德系犹太人的亲属中，Eshel 等人（1990）发现 7 名成员有这种疾病的病史，最近几代人中有 5 名成员有这种疾病的直接证据。症状开始于第三个十年，放射学证据在第四个十年发展。通常受影响的关节是膝盖、手腕和肘部。该病程是慢性的，伴有急性、运动诱发的恶化。

多尔蒂等人（1991）报道了 5 个不相关的英国亲属由于 CPPD 晶体沉积而患有家族性软骨钙质沉着症。最大的谱系是独一无二的，因为受影响的家庭成员在童年时期也经常出现良性不适，从而可以在年轻时清楚地描绘出表型——在通常显示晚发的情况下，这是一个主要优势。该扩展谱系中的遗传模式与具有 100% 外显率的常染色体显性遗传一致。休斯等人（1995）描述了这个英国大家族的临床表型，其中包括在出生后第一年的后半期发生的复发性良性癫痫发作，每年发生 3-9 次，在 6 岁左右停止，并且与身体或精神发育迟滞。与放射学多关节软骨钙质沉着症相关的假痛风的急性发作发生在 30 年代后期和 40 年代初期。这些攻击在随后的慢性或间歇性关节痛的背景下继续进行。慢性炎症性关节炎或畸形没有发展，功能结果总体良好。

▼ 遗传
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一些报告提出了软骨钙质沉着症的常染色体显性遗传模式（例如，van der Korst 等人，1974 年；Bjelle 等人，1982 年；Rodriguez-Valverde 等人，1988 年）。

在对西班牙 35 名软骨钙质沉着症患者的研究中，Balsa 等人（1990）发现家族性疾病的患病率为 26%。他们提出常染色体显性遗传，具有不完全外显率和更严重的纯合子参与。

Hughes 等人证明了常染色体显性遗传（1995）。

▼ 测绘
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Hughes 等人通过在一个大的英国家族中使用高信息微卫星多态性进行全基因组筛选，该家族的成员有 4 代软骨钙质沉着症（1995）将该家族中的突变基因定位到染色体 5p。对于 D5S810 和 D5S416 之间的区域，获得了 4.6 的最大多点 lod 分数。

在对 2 个家庭的研究中，一个意大利北部血统的阿根廷血统和一个来自阿尔萨斯地区的法国血统，安德鲁等人（1999）发现连锁的证据与Hughes 等人先前报道的 5p15 的映射一致（1995）。安德鲁等人（1999）指出，阿根廷亲属中的重组体使他们能够为 CPPDD 基因座指定标记 D5D416 和 D5S2114 之间小于 1 cM 的区域。Hughes（2001）指出这两个区域不重叠。他们表示，这种差异的可能原因是Andrew 等人研究的一个家庭中的误诊或打字错误（1999）因为表型和非渗透性个体已经出现在他们谱系之一的早期版本中。

▼ 分子遗传学
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彭德尔顿等人（2002）表明，Hughes 等人报告的患有软骨钙质沉着症-2 的家庭成员（1995）和安德鲁等人（1999）在 ANKH 基因中有突变；见605145.0006 - 605145.0007。

威廉姆斯等人（2003）在 2 个常染色体显性 CPPDD 的美国家庭中筛选了 ANKH 基因的突变，发现所有受影响的成员都是 pro5 到 thr 突变的杂合子（ 605145.0010 ）。这两个家族显示出不同的单倍型。威廉姆斯等人（2003）指出，威廉姆斯等人描述的家庭（2002）在同一密码子上有一个不同的突变（见605145.0009），并且也显示出不同的单倍型。他们得出结论，ANKH 在进化上保守的 pro5 位置可能代表了常染色体显性 CCAL2 家族中突变的热点。

贝南等人（2009）重新研究了一个具有颅骨干骺端发育不良（CMDD; 123000 ）的澳大利亚大家族，最初由Taylor 和 Sprague（1989）描述，其中发现受影响的个体在 ANKH 基因（G389R; 605245.0000）中有杂合错义突变。）纽伦堡等人（2001）. 一名患有 CMDD 的 57 岁女性家庭成员也报告说，她从 20 多岁开始出现发作性单侧肩痛，放射学证实异位钙化在 22 岁时通过手术切除治疗。此外，她的手和脚（分别为第二和第三掌骨和跖骨）和膝盖的小关节出现阵发性疼痛，并在 30 多岁时接受了左膝外生骨肉瘤切除术。锝骨扫描与受累小关节的明显局灶性关节病和轻度滑膜炎一致。突变阳性且年龄分别为 53 岁和 68 岁的姐妹和同父异母姐妹同样报告了发作性剧烈关节疼痛，通常持续 48 小时，在 20 多岁时发病；其中 1 位姐妹在受累关节的滑液中发现了羟基磷灰石钙晶体。他们受影响的母亲被描述为偶发性关节疼痛，偶尔使人虚弱，主要影响手和脚。这位 57 岁的女性有 3 个突变阳性的儿子，其中 2 个没有症状；第三位 30 ，表现为缓慢进展的单侧面神经麻痹，但没有不连续的疼痛发作，他有一个 22 个月大的儿子，有后鼻孔狭窄和 CMDD 的影像学证据。虽然不能排除软骨钙质沉着症与 CMDD 的偶然关联，其中2人无症状；第三位 30 ，表现为缓慢进展的单侧面神经麻痹，但没有不连续的疼痛发作，他有一个 22 个月大的儿子，有后鼻孔狭窄和 CMDD 的影像学证据。虽然不能排除软骨钙质沉着症与 CMDD 的偶然关联，其中2人无症状；第三位 30 ，表现为缓慢进展的单侧面神经麻痹，但没有不连续的疼痛发作，他有一个 22 个月大的儿子，有后鼻孔狭窄和 CMDD 的影像学证据。虽然不能排除软骨钙质沉着症与 CMDD 的偶然关联，贝南等人（2009）提出，受影响的男性家庭成员没有关节症状可能是由于涉及性别依赖机制，或者是因为谱系中只有突变阳性的女性达到了软骨钙质沉着症表型的典型表现年龄。