细胞色素 P450，夏亚家族，多肽 1

由 CYP11A1 基因编码的胆固醇侧链裂解酶（P450scc; EC 1.14.15.6 ）通过将胆固醇转化为孕烯醇酮来启动类固醇生成。P450scc 催化 3 个连续反应：20-α-羟基化、22-羟基化和 C20,22 碳键的断裂（Sahakitrungruang 等人的总结，2010 年）。

▼ 克隆与表达
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在肾上腺皮质、睾丸、卵巢和胎盘等类固醇生成组织中，从胆固醇到类固醇激素的途径中的初始和限速步骤是裂解胆固醇侧链以产生孕烯醇酮。这种称为胆固醇侧链裂解的反应由特定形式的细胞色素 P450 催化，称为 P450scc 或 P45011A，位于线粒体内膜。诸桥等人（1984）和约翰等人（1984）从牛肾上腺中克隆了 CYP11A1 基因（它是单一的）。肾上腺至少有4个P450基因表达；其他之一，即类固醇 21-羟化酶（ 613815 ），由 6 号染色体编码。

钟等人（1986）克隆并测序了全长人类 P450scc cDNA。他们得出结论，人 P450SCC 基因在妊娠早期和中期在胎盘中表达，因为胎盘组织的原代培养显示 P450scc mRNA 对环 AMP 有反应。

▼ 基因结构
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诸桥等人（1987）得出的结论是，胆固醇去糖酶基因至少有 20 kb 长，并被 8 个内含子分成 9 个外显子。

▼ 基因家族
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内伯特等人（1987）引用的证据表明，线粒体 SCC 和类固醇 11-β-羟化酶（CYP11B1; 610613 ）的基因是同一个 P450 基因家族的成员；因此，他们提议分别称这两个亚科为 XIA 和 XIB。他们称这两个基因为 XIA1 和 XIB1；基因符号因此成为 CYP11A 和 CYP11B。

▼ 基因功能
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斯洛明斯基等人（1996）提出的证据表明 CYP11A1、CYP17（ 609300 ）、CYP21A2（ 613815 ）和 ACTHR（ 202200 ）基因在皮肤中表达（见202200）。作者认为，这些基因的表达可能在皮肤生理学和病理学中发挥作用，并且皮肤阿黑皮素原活性可能通过涉及局部合成的糖皮质激素的反馈机制自动调节。

皮质类固醇对由盐皮质激素和糖皮质激素受体介导的心脏结构和功能具有特定作用（分别为MR 和 GR（ 138040 ））。醛固酮和皮质酮在大鼠心脏中合成。为了了解它们是否也可以在人类心血管系统中合成，Kayes-Wandover 和 White（2000）检查了类固醇生成酶基因以及 GR、MR 和 11-羟基类固醇脱氢酶基因（HSD11B2; 614232）的表达），保持了 MR 的特异性。人类样本来自左右心房、左右心室、主动脉、心尖部、室内间隔和房室结，以及整个成人和胎儿心脏。使用 RT-PCR，除不表达 CYP11B1 的心室外，所有样本中均检测到编码 CYP11A、CYP21、CYP11B1、GR、MR 和 HSD11B2 的 mRNA。CYP11B2（ 124080）在主动脉和胎儿心脏中检测到 mRNA，但在成人心脏的任何区域均未检测到，并且在任何心脏样本中均未检测到 CYP17。类固醇生成酶基因表达水平通常是肾上腺中的 0.1%。作者得出的结论是，这些发现与皮质酮和脱氧皮质酮的自分泌或旁分泌作用一致，但与正常成人心脏中的皮质醇或醛固酮不同。

使用体外研究，Guryev 等人（2003）发现 CYP11A1 催化 7-脱氢胆固醇的侧链裂解形成 7-脱氢孕烯醇酮。此外，CYP11A1 催化由 7-脱氢胆固醇形成的生物惰性维生素 D3 的代谢，形成 2 种羟基化产物，20-羟基维生素 D3 和 20,22-二羟基维生素 D3。

▼ 测绘
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钟等人（1986）通过对一组小鼠-人体细胞杂交体的 Southern 分析，将 CYP11A 基因定位到 15 号染色体。Youngblood 等人（1989）证明 CYP11A 和 CYP19 的小鼠同源物在小鼠 9 号染色体上紧密相连。因此，CYP11A 基因可能位于 15q21.1 区域，即人类 CYP19 的位点。斯帕克斯等人（1991）通过原位杂交将 CYP11A 基因定位到 15q23-q24。

为了通过连锁分析定位 CYP11A 基因，Durocher 等人（1998）使用在启动子区域发现的新型 TAAAA 多态性对 8 个最大的 CEPH 参考家族进行基因分型。他们对该四等位基因多态性与Genethon 的15 号染色体微卫星标记之间以及CYP19 基因的四核苷酸多态性和CYP1A1（ 108330 ）基因的MspI RFLP 进行了2 点连锁分析。发现 CYP11A 与 CYP1A1 密切相关，CYP1A1 之前被定位到 15q23-q24，但与 CYP19 仅松散相关，后者之前被定位到 15q22.1。他们得出结论，CYP11A 基因位于 CYP19 基因端粒约 27.4 cM 处。

▼ 分子遗传学
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先天性肾上腺皮质功能减退症伴 46,XY 性逆转

CYP11A1 基因突变导致先天性肾上腺皮质功能不全，部分或完全 46,XY 性逆转；见613743。

与多囊卵巢综合症的关系

由于有证据表明多囊卵巢综合征（PCO; 184700 ）的病因涉及雄激素生物合成和/或代谢的潜在障碍，Gharani 等人（1997）检查了在雄激素的合成和代谢中编码 2 种酶的基因的分离，胆固醇侧链裂解酶（CYP11A）和芳香酶（CYP19; 107910），在 20 个受累的家庭中有 PCO 表型。所有分析都排除了 CYP19 与 PCO 的共分离，表明该位点不是该综合征风险的主要决定因素。另一方面，他们的结果提供了与 CYP11A 基因座连锁的证据。非参数连锁（NPL）得分 = 3.03，p = 0.003。使用显性模型的参数分析表明存在遗传异质性，产生的最大异质性 lod 得分为 2.7。一项对 97 个连续鉴定的 Europids 与 PCO 和匹配对照的关联研究表明，在多毛 PCO 受试者中，与 CYP11A 基因的 5 主要非翻译区中的五核苷酸重复多态性显着相关（p = 0.03）。在受影响和未受影响的个体中，这种多态性的等位基因与总血清睾酮水平之间也发现了很强的关联（p = 0.002）。的数据加拉尼等人（1997）证明 CYP11A 的变异可能在高雄激素血症的病因学中起重要作用，高雄激素血症是多囊卵巢综合征的常见特征。

卡尔沃等人（2001）使用异源双链分析来筛选编码 STAR（ 600617 ）、SF1（ 184757 ）、DAX1（NR0B1；300473 ）和 CYP11A 的基因，以确定 19 名患有多毛症和血清雄激素水平升高的女性的基因组 DNA 突变。对 CYP11A 编码区的分析在所研究的 29 名患者中有 1 名发现了错义突变。作者得出结论，STAR、SF1、CYP11A 和 DAX1 的突变很少在多毛患者中发现，并且不能解释在这些女性中发现的类固醇异常。

加森贝克等人（2004）重新评估了 CYP11A 启动子变异与 PCOS 疾病状态和症状以及血清睾酮水平之间的关系。他们对一对 CYP11A 启动子微卫星进行了基因分型，包括与性状易感性有关的五核苷酸（Gharani 等，1997），在 371 名来自英国的 PCOS 患者中，使用病例对照和基于家庭的关联方法，以及来自芬兰的一个以人口为基础的出生队列的 1,589 名女性，其特征是多囊卵巢症状和睾酮水平。尽管在英国病例对照研究中观察到两个位点的等位基因和基因型频率名义上的显着差异，但这些发现在其他分析中没有得到证实，并且在这些位点的变异与血清睾酮水平之间没有发现明显的关系。作者得出的结论是，先前的研究大大高估了 CYP11A 启动子变异与雄激素相关表型之间关联的强度，甚至存在关联。

▼ 等位基因变体（ 9 精选示例）：
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.0001 先天性肾上腺功能不全，伴有 46,XY 性逆转，部分或完全
CYP11A1, 6-BP INS
在肾上腺功能不全和 46,XY 性逆转（ 613743 ）的患者中，Tajima 等人（2001）确定了 CYP11A 基因外显子 4 中框内 6 bp 插入的杂合性。在 asp271 和 val272 之间引入 gly 和 asp 密码子的突变被插入到 CYP11A 系统的催化活性融合蛋白中，并完全灭活酶活性。在多种细胞类型中发现了这种突变，但父母都没有携带这种突变，这表明它是在受精前的减数分裂过程中从头出现的。野生型和突变型载体的共转染表明突变没有发挥显性负效应。该患者在一项具有先天性类脂性肾上腺增生症临床特征的研究中遇到（201710））。STAR（ 600617 ）和 SF1（ 184757 ）基因中不存在突变。

.0002 先天性肾上腺功能不全，伴有 46,XY 性逆转，部分或完全
CYP11A1, ARG353TRP
Katsumata 等人在出生于健康父母的先天性肾上腺皮质功能不全女性患者（ 613743 ）中（2002）报道了 CYP11A 基因中的复合杂合突变。一种突变，即母系遗传的 arg353 到 trp（R353W）突变，通过单个氨基酸取代导致 P450scc 活性显着降低，表明 arg353 是 P450scc 活性的关键氨基酸残基。另一种突变是父本等位基因中的从头 ala189-to-val（A189V）突变，通过单个氨基酸取代不影响 P450scc 活性；该突变导致核苷酸序列与共有剪接供体位点序列具有相当大的同源性，并创造了一个新的替代剪接供体位点。它导致开放解读码组中 61 个核苷酸的缺失，从而使 CYP11A 部分失活。这些实验数据与临床发现一致，表明患者合成肾上腺类固醇激素的能力部分保留。46,XX 患者出生时皮肤黝黑，但直到 7 个月大时才出现肾上腺功能不全的临床表现。

.0003 先天性肾上腺功能不全，伴有 46,XY 性逆转，部分或完全
CYP11A1, ALA189VAL
关于 CYP11A1 基因中 ala189-to-val（A189V）突变的讨论，该突变在先天性肾上腺皮质功能不全的女性患者（ 613743 ）中发现为复合杂合状态，Katsumata 等人（2002），见118485.0002。

.0004 先天性肾上腺功能不全，伴 46,XY 性逆转，部分或完全
CYP11A1, 1-BP DEL, 835A
希尔特等人（2005）报道了一名 46,XY 患者，患有 CYP11A1 纯合缺陷。这个孩子早产，患有性逆转和严重的肾上腺皮质功能减退症（ 613743 ）。实验室数据显示所有途径中类固醇生成减少或不存在。CYP11A1 基因的分子遗传学分析揭示了外显子 5 中第 835 位腺嘌呤的纯合单核苷酸缺失，导致密码子 288 处提前终止。预计该突变将删除 P450scc 酶的高度保守区域，从而导致一种无功能的蛋白质。两个健康的父母都是这种突变的杂合子。希尔特等人（2005）指出，这是 CYP11A1 基因遗传破坏性突变的第一份报告。

金等人（2008）描述了一名患有 46,XY 性逆转和原发性肾上腺功能衰竭的患者，他是 835delA 突变和剪接位点突变（IVS3+（2-3）insT；118485.0006 ）的复合杂合子。外生殖器是正常女性的；MRI 或超声波未识别出性腺、内部生殖结构或肾上腺，生殖图显示阴道囊盲。COS-1 细胞的功能研究表明 835delA 突变的 P450scc 没有活性。IVS3+（2-3）insT 突变在第三个内含子的第二个碱基之后引入了一个额外的胸苷，预计会破坏剪接供体位点。RNA 的 PCR 扩增表明对应于内含子 3 的序列已被保留，导致无功能蛋白质。

Sahakitrungruang 等（2010）在 2 名肾上腺功能不全的同胞中发现了 835delA 突变。46,XY 同胞有小阴茎、严重的尿道下裂、阴囊分叉和隐睾；另一位同胞 46,XX ，女性生殖器正常。同胞在具有错义突变的复合杂合性中携带835delA突变。

.0005 先天性肾上腺功能不全，伴有 46,XY 性逆转，部分或完全
CYP11A1, ALA359VAL
在一名 46,XY 表型女性中，足月出生于健康的近亲父母，在 1 岁 9 个月时出现相对较晚，出现危及生命的肾上腺功能不全和完全性逆转（ 613743 ），al Kandari 等人（2006）确定了 CYP11A1 基因外显子 6 中 C 到 T 转换的纯合性，导致 ala359 到 val（A359V）替换。还发现患者胼胝体完全发育不全。突变酶的功能分析显示酶活性显着降低，残留活性约为 11%。父母对突变是杂合的。

.0006 先天性肾上腺功能不全，伴有 46,XY 性逆转，部分或完全
CYP11A1、1-BP INS、IVS3、T
讨论了Kim 等人在 46,XY 性逆转和原发性肾上腺功能衰竭（ 613743 ）患者中发现复合杂合状态的 CYP11A1 基因中的剪接位点突变（IVS3+（2-3）insT）（2008），见118485.0004。

.0007 先天性肾上腺功能不全，伴有 46,XY 性逆转，部分或完全
CYP11A1、LEU141TRP
金等人（2008）描述了一名患有 46,XY 性别逆转和肾上腺功能不全的患者（ 613743 ），他是 CYP11A1 基因错义突变的复合杂合子。母本等位基因携带 422T-G 颠换，导致 leu141 至 trp 取代（L141W），父本等位基因携带 1244T-A 颠换，导致 val415 至 glu 取代（V415E；118485.0008）。外生殖器是正常女性的外生殖器。盆腔超声检查显示双侧腹内性腺，无子宫。L141W 突变蛋白在功能测定中保留了野生型的 38.5% 活性。在功能测定中，V415E 突变缺乏将胆固醇转化为孕烯醇酮的任何可检测活性。

.0008 先天性肾上腺功能不全，伴 46,XY 性逆转，部分或完全
CYP11A1, VAL415GLU
关于 CYP11A1 基因中 val415-to-glu（V415E）突变的讨论，该突变在 46,XY 性逆转和肾上腺功能不全（ 613743 ）患者的复合杂合状态下被Kim 等人发现（2008），见118485.0007。

.0009 先天性肾上腺功能不全，伴有 46,XY 性逆转，部分或完全
CYP11A1、LEU222PRO
在一名患有迟发性肾上腺皮质功能不全和尿道下裂的患者中（ 613743 ），Rubtsov 等人（2009）发现 CYP11A1 基因的外显子 3 中 666T-C 转换的纯合性，导致密码子 222（L222P）处的脯氨酸被亮氨酸取代。患者出生时出现中段尿道下裂和隐睾症，9 岁时出现肾上腺功能衰竭的迹象。功能表达分析表明，突变蛋白显着降低，但可检测到的活性估计为正常值的 6.9%。