血浆胆固醇酯转移蛋白

胆固醇酯转移蛋白（CETP）介导脂蛋白之间的脂质交换，导致胆固醇酯从高密度脂蛋白（HDL）向其他脂蛋白的净转移，以及随后肝细胞对胆固醇的摄取（Kuivenhoven 等人总结）。 , 1998 年）。

▼ 克隆与表达
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使用来自纯化 CETP 的部分氨基酸序列，Drayna 等人（1987）从人类肝脏文库中克隆并测序了编码 CETP 的 cDNA。他们使用测序的 cDNA 检测了许多人体组织中的 CETP mRNA。CETP 也称为脂质转移蛋白 I（ Day et al., 1994 ）。

▼ 基因功能
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由于 CETP 在动脉粥样硬化中的作用尚不清楚，Okamoto 等人（2000）试图开发一种有效的、特异性的 CETP 抑制剂。一种抑制剂 JTT-705 与 CETP 形成二硫键并增加高密度脂蛋白（HDL）胆固醇，降低非 HDL 胆固醇，并抑制兔动脉粥样硬化的进展。这些观察结果表明 CETP 可能在体内引起动脉粥样硬化，而 JTT-705 可能是一种潜在的抗动脉粥样硬化药物。

▼ 基因结构
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奥利维拉等人（1996）使用转基因小鼠绘制了 CETP 基因的顺式作用序列。他们将膳食胆固醇阳性反应元件定位到 5-prime 近端启动子区域中 -370 bp 和 -138 bp 之间的区间。奥利维拉等人（1996）发现肝脏、脾脏、小肠、肾上腺和其他组织中的组织特异性表达需要更多的远端 5-prime 启动子区域。

▼ 测绘
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斯帕克斯等人（1987）使用针对来自人/小鼠体细胞杂交组的 DNA 的 CETP 探针将 CETP 基因分配到 16 号染色体。同一探针与中期染色体的原位杂交将基因区域化为 16q21.1。另见Lusis 等人（1987）。这为 16 号染色体提供了一个新的标记，因为已经报道了该基因的 RFLP（Drayna 和 Lawn，1987 年）。

▼ 分子遗传学
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有关 CETP 基因变异与 HDL 胆固醇水平之间关系的讨论，请参阅143470。

▼ 动物模型
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多基因（原发性）高血压对动脉粥样硬化的加速在人类中得到了广泛认可。然而，缺乏模拟人类疾病的动物模型阻碍了致病机制的阐明。埃雷拉等人（1999）在 Dahl 盐敏感性高血压大鼠中报道了一种转基因动脉粥样硬化-多基因高血压模型，该模型过度表达人胆固醇酯转移蛋白。用常规大鼠饲料喂养的雄性转基因大鼠表现出年龄依赖性的严重联合高脂血症、动脉粥样硬化病变、心肌梗塞和存活率下降。这些发现不同于各种小鼠动脉粥样硬化模型，证明了在不同物种中进行复杂疾病建模的必要性。数据表明 CETP 可能是致动脉粥样硬化的。

为了确定载脂蛋白 CI（APOC1; 107710 ）和 CETP之间的关系，Gautier 等人（2002）将表达人类 CETP 的转基因小鼠与 Apoc1 缺失小鼠杂交。这些杂交的 HDL 所含的胆固醇酯减少了 50%，并显示出降低的胆固醇酯与甘油三酯的比率。这些小鼠的 LDL 的平均表观直径也显着降低。在体外，纯化的 Apoc1 在添加到总血浆或重组的无 HDL 混合物中时会抑制胆固醇酯交换。戈蒂埃等人（2002）得出结论，APOC1 是 CETP 的特异性抑制剂。

▼ 等位基因变体（ 5 精选示例）：
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.0001 高蛋白脂蛋白血症 1
CETP、IVS14DS、GA、+1
Brown 等人使用单克隆抗体（1989）表明 2 名 HDL 显着增加和增大的日本同胞患有 CETP 缺乏症（ 143470 ）。它们是 CETP 基因内含子 14 的 5-prime 剪接供体位点的点突变纯合子。该突变是将严格保守的 GT 内含子剪接供体改变为 AT。该家族说明了 CETP 在 HDL 代谢中的关键作用。血浆 CETP 催化胆固醇酯从 HDL 转移到其他脂蛋白。

稻津等人（1990）在另外 4 个 HDL 水平升高的日本家族中发现了相同的 CETP 突变，其中包括Saito（1984）报告的一个具有异常长寿和升高的 HDL 水平的家族。CETP 缺乏的脂蛋白表型，其特征是 HDL 水平升高和低密度脂蛋白（LDL）水平降低，似乎具有很强的抗动脉粥样硬化潜力。CETP 缺乏似乎是日本人口中 HDL 水平升高的常见原因，可能是因为创始人效应。在APOB基因（A突变107730.0006）引起家族性hypoβlipoproteinemia（615558）是另一种抗动脉粥样突变。

Yamashita 等人发现 2 名患者的 G-to-A 突变处于纯合状态（1990）。在另外 2 名完全缺乏 CETP 且脂蛋白模式与 2 名纯合子相似的先证者中发现了突变的杂合性。他们大概是复合杂合子。与相关联的hyperαlipoproteinemia化合物杂合子中描述118470.0002。

.0002 高蛋白脂蛋白血症 1
CETP, ASP442GLY
高桥等人（1993）报道了 2 名无关的健康女性，她们是 CETP 基因外显子 15 中 G 到 A 转变的杂合子，导致在氨基酸 442 处用甘氨酸替代了 asp。这两名女性的 HDL 增加了 3 倍浓度和血浆 CETP 质量和活性显着降低（HALP1; 143470 ），表明该突变在体内对 CETP 和 HDL 具有显着影响。CETP 突变的显性效应增加了 CETP 的活性物种是多聚体的可能性。稻津等人（1994）在 236 名日本男性样本中发现 D442G 突变的杂合子频率为 7%。IVS14剪接突变的杂合子频率（118470.0001）估计为 2%。在所研究的日本人群中，这 2 个突变约占 HDL 胆固醇值总方差的 10%。

秋田等人（1994）在 226 名不相关的高α脂蛋白血症患者中的 44 名中发现了 IVS14 剪接突变或 D442G 突变，或两者兼而有之。15例患者发现IVS14突变，其中2个突变有4个复合杂合子；D442G在33个中被鉴定，包括4个复合杂合子。一般人群中 IVS14 和 D442G 突变的等位基因频率分别为 0.81% 和 4.62%。IVS14 突变导致更严重的高α脂蛋白血症。

在 117 名无内含子 14 剪接缺陷的高α脂蛋白血症日本受试者中，Sakai 等人（1995）发现 D442G 突变有 3 个纯合子（2.5%）和 34 个杂合子（29.1%）。这些结果表明，这种突变与日本高α脂蛋白血症受试者的内含子 14 剪接缺陷一样常见。其中一个纯合子是Takahashi 等人先前描述的患者（1993）患有高α脂蛋白血症，伴有角膜混浊和冠心病。他们以前认为这个病人是杂合的。

.0003 高蛋白脂蛋白血症 1
CETP、1-BP INS、T、IVS14、+3
稻津等人（1994）通过 CETP 基因的 PCR 单链构象多态性分析筛选了高密度脂蛋白胆固醇水平超过 100 mg/dl（ 143470 ）的日本受试者。他们发现了一种新的内含子 14 剪接供体位点突变，该突变是由外显子 14/内含子 14 边界的 +3 位置处的 T 插入引起的。此突变和 IVS14 剪接突变（ 118470.0001 ）的遗传复合杂合子的表型与后一突变的纯合子的表型相似：未检测到 CETP 且 HDL 胆固醇水平显着增加（参见143470）。

.0004 高密度脂蛋白胆固醇水平定量性状轨迹 10
CETP, ILE405VAL
巴尔齐莱等人（2003）对 213 名长寿的德系犹太人先证者（平均年龄 98.2 岁）及其 216 名后代（平均年龄 68.3 岁）进行了病例对照研究，其中年龄匹配的 258 名德系犹太人和 589 名参与者来自弗雷明汉后代研究作为对照。他们发现，与两个对照组相比，先证者的高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）颗粒大小显着更高（ 143470 ）（两者的 P 均为 0.001），这与 HDL 和 LDL 胆固醇和载脂蛋白的血浆水平无关人工智能（107680）和乙（107730））。这种表型也是先证者后代的典型特征，但不是年龄匹配的对照组。没有高血压或心血管疾病的后代和对照组的 HDL 和 LDL 颗粒大小明显更大。此外，没有代谢综合征的后代和对照组的脂蛋白颗粒大小显着更高，但血浆 LDL 水平不显着。先证者和后代的 ile405 至 val（I405V） val405 等位基因（VV 基因型）的纯合频率分别增加了 2.9 倍和 3.6 倍（男性）和 2.7 倍和 1.5 倍（女性） ; rs5882） CETP 基因的多态性，分别与对照相比。具有 VV 基因型的先证者具有增加的脂蛋白大小和较低的血清 CETP 浓度。研究结果表明，脂蛋白颗粒大小是可遗传的，并促进健康的衰老表型。

在 158 名年龄在 95 至 107 岁之间的德系犹太人中，Barzilai 等人（2006）发现 val405 等位基因与保留的认知功能显着相关。与具有 I/I 基因型的人相比，具有 V/V 基因型的人具有良好认知功能的可能性是其两倍。该研究结果在第二组 173 人中得到了复制。结果还表明，更好的认知功能与低 CETP 水平、更高的 HDL 胆固醇水平和更大的脂蛋白大小之间存在联系。

桑德斯等人（2010）对 523 名 70 岁或以上无痴呆的社区居民进行了前瞻性队列研究。从 1994 年到 2009 年，每年都会进行标准化的神经心理学和神经学测量。针对性别、教育、种族、医学合并症和 APOE4 调整的线性混合效应模型检查了 val405 基因型与情景记忆、注意力和认知测试的纵向表现之间的关联。精神运动速度。在以年龄为时间尺度的类似调整的 Cox 比例风险模型中，V405 基因型是发生痴呆或阿尔茨海默病的主要预测因子。V405等位基因频率为43.5%，随访期间共发生痴呆40例。与异亮氨酸纯合子相比，在自由和提示选择性提醒测试中，缬氨酸纯合子的记忆力下降明显更慢（异亮氨酸为每岁 0.43 分；缬氨酸的 95% CI，-0.58 至 0.29 分，每岁为 0.21 分；95% CI，-0.39到 0.04；线性年龄斜率的差异，0.22；95% CI，0.02 到 0.41；P = 0.03）并且在指趾跨度或数字符号替换测试中没有显着差异。缬氨酸纯合子还具有较低的痴呆风险（风险比，0.28；95% CI，0.10-0.85；P - 0.02）和阿尔茨海默病（风险比，0.31；95% CI，0.10-0.95；P = 0.04）。03）并且在指趾跨度或数字符号替换测试中没有显着差异。缬氨酸纯合子还具有较低的痴呆风险（风险比，0.28；95% CI，0.10-0.85；P - 0.02）和阿尔茨海默病（风险比，0.31；95% CI，0.10-0.95；P = 0.04）。03）并且在指趾跨度或数字符号替换测试中没有显着差异。缬氨酸纯合子还具有较低的痴呆风险（风险比，0.28；95% CI，0.10-0.85；P - 0.02）和阿尔茨海默病（风险比，0.31；95% CI，0.10-0.95；P = 0.04）。桑德斯等人（2010）得出的结论是，他们的初步报告表明 CETP V405 缬氨酸纯合子与较慢的记忆衰退和较低的痴呆和阿尔茨海默病风险相关，并支持Barzilai 等人的观察结果（2006）。

.0005 高密度脂蛋白胆固醇水平定量性状轨迹 10
CETP、CT
在达拉斯心脏研究参与者和来自伊利诺伊州梅伍德的 849 名非裔美国男性和女性的 7 种 HDL 代谢基因的关联研究中，Spirin 等人（2007）鉴定了 CETP 基因的 SNP，rs183130，它与3 个孤立样本中 HDL 胆固醇水平（ 143470 ）的增量变化相关。在包括种族、性别、年龄和体重指数（BMI）的模型中，该 SNP 在整个样本的协方差分析中实现了 4.73 x 10（-12）的 P 值。C等位基因与降低高密度脂蛋白胆固醇有关。