细胞色素 P450，亚家族 VIIA，多肽 1

胆固醇 7-α-羟化酶是一种微粒体细胞色素 P450，可催化胆汁酸合成的第一步。

▼ 克隆与表达
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Noshiro 和 Okuda（1990）使用大鼠同源物作为探针克隆了人 CYP7A1。推导出的 504 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 57.6 kD，并包含推定的血红素和类固醇结合域。人和大鼠蛋白质具有 82% 的序列同一性。

▼ 基因功能
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通过转染报告基因构建体、突变分析和 DNase 足迹，Molowa 等人（1992）确定了显示肝细胞特异性激活的 CYP7A1 启动子区域的区域。他们发现 HNF3（见602294）是 CYP7A1 活性的激活剂。

新田等人（1999）鉴定了 CYP7A 启动子内的肝脏特异性调控元件，并分离出一种转录因子 CPF（也称为 LRH1 或 NR5A2；604453），它与人类 CYP7A 基因的启动子结合。CPF 表达质粒和 CYP7A 报告基因的共转染导致 CYP7A 定向转录的特异性诱导。这些和其他观察结果表明 CPF 是肝脏中人类 CYP7A 基因表达的关键调节剂。

在一系列旨在了解类视黄醇 X 受体（RXR；参见180245 ）激活对胆固醇平衡的影响的优雅实验中，Repa 等人（2000）用 rexinoid LG268 治疗动物。用 rexinoid 治疗的动物表现出胆固醇平衡的显着变化，包括抑制胆固醇吸收和抑制胆汁酸合成。对受体选择性激动剂的研究表明，氧甾醇受体（LXR，见602423和600380）和胆汁酸受体 FXR（603826）是 RXR 异二聚体伙伴，通过调节反向胆固醇转运蛋白 ABC1 的表达来介导这些作用（600046），以及胆汁酸合成的限速酶 CYP7A1。这些 RXR 异二聚体通过控制外周组织的反向胆固醇转运、肝脏中的胆汁酸合成和肠道中的胆固醇吸收，作为胆固醇稳态的关键调节剂。RXR/LXR 异源二聚体的激活通过小肠中 ABC1 表达的上调抑制胆固醇吸收。RXR/FXR 异源二聚体的激活抑制 CYP7A1 表达和胆汁酸产生，导致无法溶解和吸收胆固醇。研究表明，RXR/FXR 介导的 CYP7A1 抑制优于 RXR/LXR 介导的 CYP7A1 诱导，这解释了为什么 rexinoid 抑制而不是激活 CYP7A1（ Lu et al., 2000）。LXR 信号通路的激活导致外周细胞（包括巨噬细胞）中 ABC1 的上调，以流出游离胆固醇，通过高密度脂蛋白转运回肝脏，在那里它通过 LXR 介导的 CYP7A1 表达增加转化为胆汁酸. 在胆汁酸池增加的情况下，胆汁胆固醇的分泌通常会导致胆固醇的重吸收增强；然而，随着 ABC1 表达的增加和胆固醇流出回到管腔，胆固醇吸收和胆固醇和胆汁酸的净排泄减少。因此，Rexinoids 提供了一类用于治疗升高的胆固醇的新型药剂。

阿杰伦等人（2002）发现野生型小鼠和人 CYP7A1 转基因小鼠对胆固醇喂养的反应不同。胆固醇喂养刺激了野生型小鼠的 Cyp7a1 mRNA 丰度和酶活性，但抑制了转基因小鼠的人类 CYP7A1 mRNA 和活性。在转染的肝癌细胞中，胆固醇增加了小鼠 Cyp7a1 基因启动子的活性，但对人 CYYP7A1 基因启动子没有影响。通过电泳迁移率变化分析，Agellon 等人（2002）发现 LXR:RXR 与小鼠启动子的相互作用，但与人类启动子没有结合。

胆固醇分解代谢为胆汁酸受氧甾醇和胆汁酸调节，它们诱导或抑制该途径的限速酶 CYP7A1 的转录。核受体 LXR-α（LXRA，或 NR1H3；602423）结合氧甾醇并介导前馈诱导。卢等人（2000）表明抑制是由三组核受体协调调节的，包括胆汁酸受体 FXR；启动子特异性激活剂，LRH1；和启动子特异性阻遏物 SHP（NR0B2; 604630）。CYP7A1 的反馈抑制是通过胆汁酸与 FXR 的结合来实现的，这会导致 SHP 的转录。然后升高的 SHP 蛋白通过形成异源二聚体复合物使 LRH1 失活，该复合物导致 CYP7A1 和 SHP 的启动子特异性抑制。这些结果揭示了由核受体介导的复杂的自动调节级联反应，用于维持肝脏胆固醇分解代谢。

古德温等人（2000）使用有效的非甾体 FXR 配体表明 FXR 诱导 SHP1 的表达，SHP1 是缺乏 DNA 结合域的核受体家族的非典型成员。SHP1 通过抑制 LRH1 的活性来抑制 CYP7A1 的表达，LRH1 是一种积极调节 CYP7A1 表达的孤儿核受体。这种胆汁酸激活的调节级联反应为 CYP7A1 和其他参与胆汁酸生物合成的基因的协同抑制提供了分子基础。

德罗弗等人（2002）检查了三碘甲腺原氨酸（T3）调节人类 CYP7A1 启动子的分子基础。在用编码 T3 受体 TR-α 的质粒和包含与 CAT 结构基因融合的人 CYP7A1 基因的 -372 至 +61 位核苷酸的嵌合基因共转染的肝癌细胞中，T3 降低了氯霉素乙酰转移酶（CAT）的活性。DNase I 足迹显示重组 TR-α 保护了人类 CYP7A1 基因启动子的这个片段中的 2 个区域。这种结合由带有理想化 TR-α 结合基序的寡核苷酸竞争，并通过这些元件的突变而消除。结果表明，人 CYP7A1 基因表达的 T3 依赖性抑制是通过人 CYP7A1 基因启动子中的新位点介导的。

先天性胆汁酸合成错误代表了一类代谢性肝病。在导致胆酸和鹅去氧胆酸形成的途径中负责改变胆固醇的类固醇核及其中间体的酶催化反应中识别出特定缺陷：新生儿巨人中的 3-β-羟基-δ-5 蜡质脱氢酶/异构酶新生儿胆汁淤积性肝炎中的细胞肝炎（ 231100 ）和 δ（4）-3-氧类固醇 5-β-还原酶（ 235555 ）。已经在酶催化反应中发现了其他特定缺陷，该反应负责改变该途径中胆固醇及其中间体的侧链，例如脑腱黄瘤病中的甾醇 27-羟化酶（ 213700）。这些家族性疾病在临床上表现为进行性胆汁淤积性肝病、神经系统疾病和脂溶性维生素吸收不良的综合征。早期诊断很重要，因为口服胆酸可以成功治疗患有这些疾病的患者；血清肝酶和胆红素的正常化以及组织学病变的消退是胆汁酸治疗的一致反应，并且在大多数情况下可以避免肝移植的需要。胆汁酸合成缺陷的识别依赖于尿液和血清的质谱分析，以确定正常初级胆汁酸、胆酸和鹅去氧胆酸的合成缺失或显着减少，

▼ 基因结构
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科恩等人（1992）确定 CYP7 基因跨越 10 kb 并包含 6 个外显子。外显子-内含子边界在人和大鼠基因之间是完全保守的。5-prime 侧翼区域的测序揭示了许多肝脏特异性转录因子的共有识别序列。

莫洛瓦等人（1992）在 CYP7 基因的启动子区域鉴定了一个 TATA 框和一个修饰的 CAAT 框。他们还鉴定了一种修饰的甾醇反应元件和 3 个潜在的肝细胞核因子 3 识别位点（HNF3A；602294）。

▼ 测绘
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Cohen 等人使用小鼠 - 人体细胞杂交和原位染色体杂交（1992）将 CYP7 基因定位到 8q11-q12。

▼ 分子遗传学
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科恩等人（1992）在 CYP7 基因中发现了 4 个单链构象依赖性 DNA 多态性和一个 Alu 序列相关多态性。在分析的 20 个不相关的白种人中，80% 是这 5 种多态性中至少一种的杂合子。CYP7 基因的定位和表征以及多态性的鉴定为研究该基因在胆固醇和胆汁酸代谢紊乱中的作用提供了分子工具。Paumgartner 和 Sauerbruch（1991）建议胆固醇 7-α-羟化酶是胆结石病缺陷的候选者，Angelin 等人（ 1978 , 1987）表明它可能与家族性高甘油三酯血症有关。该酶在胆固醇稳态中的核心作用使 CYP7 基因成为确定原发性高胆固醇血症和低胆固醇血症的候选基因。

王等人（1998）研究了低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）的血浆浓度与 3 个在 LDL 代谢中起关键作用的基因之间的关系：低密度脂蛋白受体（LDLR; 606945 ）、载脂蛋白 B（APOB; 107730）和 CYP7。他们的调查涉及同胞对连锁分析、变异成分连锁分析和关联研究。对 150 个核心家族的分析表明，血浆 LDLC 浓度与 CYP7 之间存在统计学上显着的联系，但与 LDLR 或 APOB 无关。使用具有高血浆 LDLC 浓度的个体作为先证者的进一步同胞对分析表明，CYP7 基因座与高血浆 LDLC 相关，但与低血浆 LDLC 浓度无关。这一发现在一个孤立的样本中得到了复制。DNA 测序揭示了 CYP7 的 5 主要侧翼区域中的 2 个连锁多态性。由这些多态性定义的等位基因与同胞对和无关个体的血浆 LDLC 浓度增加有关。LDLR 和 APOB 的常见多态性几乎解释了一般人群血浆 LDLC 浓度的遗传变异性。另一方面，研究结果由王等人（1998）表明 CYP7 中的多态性导致这些浓度的遗传变异性。

特斯洛维奇等人（2010）对超过 100,000 名欧洲血统个体的血脂进行了全基因组关联研究，并报告了 95 个显着相关的位点（P = 小于 5 x 10（-8）），其中 59 个显示全基因组与脂质性状的显着关联。第一次。新报告的关联包括已知脂质调节因子（例如，CYP7A1；NPC1L1，608010；和SCARB1，601040）附近的 SNP ，以及先前未涉及脂蛋白代谢的许多位点。这 95 个基因座不仅导致脂质性状的正常变异，而且导致极端脂质表型，并对 3 个非欧洲人群（东亚人、南亚人和非裔美国人）的脂质性状产生影响。