伴有外周肺动脉狭窄的胆汁淤积，阿拉吉勒综合征 1

Alagille 综合征是一种常染色体显性遗传疾病，传统上定义为肝内胆管缺乏，与 5 种主要临床异常相关：胆汁淤积、心脏病、骨骼异常、眼部异常和特征性面部表型（Li 等， 1997 年）。胆汁淤积是胆管缺乏的直接后果。大约 39% 的患者也有肾脏受累，主要是肾发育不良（Kamath 等，2012）。

Turnpenny 和 Ellard（2012）回顾了 Alagille 综合征的临床特征、诊断、发病机制和遗传学。

Alagille综合征的遗传异质性

另一种形式的 Alagille 综合征（ALGS2; 610205 ）是由 NOTCH2 基因（ 600275 ）的突变引起的。

▼ 临床特点
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除新生儿黄疸外，该综合征的特征还包括：眼部、后部胚胎毒素和视网膜色素改变；在心脏中，肺动脉瓣狭窄以及外周动脉狭窄；在骨骼中，异常的椎骨（“蝴蝶”椎骨）和腰椎椎间距的减少；在神经系统中，缺乏深腱反射和学习成绩不佳；在面部，宽阔的前额，尖的下颌和球根状的鼻尖和手指，不同程度的缩短（Watson and Miller，1973；Alagille et al.，1975；Rosenfield et al.，1980）。肝脏组织学显示很少有肝内胆管。

舒尔曼等人（1984）描述了一个有 5 个受影响人的 3 代亲属。严重程度差异很大。2姐妹以新生儿黄疸、周围性肺动脉狭窄、前额宽、眼深、鼻突出、下巴尖等特征性面容为特征。一名在 5 岁时死于肝硬化并伴有门静脉高压症，另一名在 18 个月时死于充血性心力衰竭。他们无症状的母亲和姨妈有相似的面部外观、肺动脉狭窄、骨骼异常和双侧后部胚胎毒素。拒绝评估的外祖父有相似的外表、肝病史和心脏杂音。

李等人（1997）描绘了 Alagille 综合征的临床特征，包括突出的前额、尖下巴、后部胚胎毒素和由于椎体异常劈裂引起的蝴蝶椎骨。肝活检显示门静脉内有多个肝动脉和门静脉分支，没有任何伴随的胆管。

根据他们自己的 56 次观察，Krantz 等人（1997）表明所有受影响的人都有肝脏、心脏和面部异常。在接受检查的患者中，59% 发现椎体缺陷，23% 发现肾脏缺陷，83% 发现眼部缺陷。他们组中有两人患有胰腺功能不全。

莱卡维里斯等人（2001）回顾了 163 名法国儿童期出现的 Alagille 综合征患者的临床结果。所有患者均具有 5 项主要临床特征中的至少 3 项。总体而言，发现出现新生儿胆汁淤积性黄疸的儿童的预后更差，尽管即使在迟发性肝病后也可能出现严重的并发症。作者主张密切终身随访。

肝脏受累

在Berman 等人研究的 3 个案例中（1981），胆汁淤积不是进行性的，尽管 SGPT 长期升高（122-520 单位/升），但没有出现肝细胞衰竭的特征。

里利等人（1979）对家族性肝内胆汁淤积症进行了有用的鉴别诊断：Zellweger 综合征（见214100）、胆汁淤积-淋巴水肿综合征（214900）、Byler 病（211600）和胆酸形成缺陷型胆汁淤积症（2149）。α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（ 613490 ）可能表现为新生儿胆汁淤积，肝内胆管缺乏。

在一项纵向研究中，Dahms 等人（1982）试图解释肝动脉发育不良的病理特征，即肝内胆管的缺乏或缺失。6 个月以下的肝活检显示肝内胆汁淤积和门脉炎症，5 例中有 2 例出现巨细胞转化。没有先天性小叶间胆管缺失；5 人中有 3 人的小叶间胆管数量正常，5 人中有 2 人缺乏。5 人中有 3 人表现出小叶间胆管的局灶性破坏性炎症。之后（3 至 20 岁）进行的所有活检都显示出特征性的缺乏或缺失。此时，胆汁淤积和炎症已基本消退，但仍有一些纤维化。有人提出了获得性胆管缺陷，可能是由于胆管上皮的破坏性炎症。所有胆汁淤积婴儿都应考虑这种疾病。在婴儿期，组织学诊断可能很困难或不可能。该年龄组的诊断必须基于综合征特征。

据报道，在患有 Alagille 综合征的儿童（Ong 等人，1986 年；Kaufman 等人，1987 年；Rabinovitz 等人，1989 年）和没有肝硬化的 Alagille 综合征成人中发生肝细胞癌（Adams，1986 年）。雷吉乌斯等人（1990）推测细胞周期调节基因杂合性的丧失而不是潜在的慢性肝病可能是肝癌的解释。

颅面受累

索科尔等人（1983）提出在 ALGS 中看到的面部是非特异性的，继发于由多种原因引起的先天性肝内胆汁淤积症。

穆勒等人（1984）回顾了 56 例报道的 Alagille 综合征病例和 7 例自己的表型特征。他们强调具有突出的前额和下巴、深陷的眼睛和眼睛变化的特征性面部，通常无症状：前房异常，可能与偏心或异位瞳孔有关，以及脉络膜视网膜萎缩和色素聚集的视网膜变化。另见穆勒（1987）的评论。

克兰茨等人（1997）描绘了 5 位患者的面部特征，包括一对母女和一对父女。还拍摄了患有 ALGS 的父女的后胚胎毒素。

卡马斯等人（2002）报道了 2 名经突变证实的 ALGS 患者，他们也有单侧冠状颅缝早闭。他们在已知与颅缝早闭相关的基因中没有发现突变，并表明 JAG1 基因在颅缝形成中起作用。

卡马斯等人（2003）研究了 34 名 ALGS 先证者的 53 名 JAG1 突变阳性亲属，发现特征面部是最高渗透特征。

卡马斯等人（2002）报告说，他们要求 49 名临床畸形学家检查由 18 名患有 ALGS 和其他形式的先天性肝内胆汁淤积症的儿童和成人组成的摄影小组，79% 的时间正确识别了 ALGS 面部，这表明面部是特定于 ALGS . Sokol（2004）和Kamath 等人（2004）交换了关于支持和反对 Alagille 综合征不同面部的证据的信件。

骨骼受累

罗森菲尔德等人（1980）描述了椎体和短远端指骨的形状和分割的异常。

眼部受累

雷蒙德等人（1989）描述了一名 24 岁黑人的 Axenfeld 异常，并伴有 Alagille 综合征的其他体征：先天性肝内胆道闭锁、收缩期射血性杂音、身材矮小、T-10 蝴蝶椎骨和手部变化（尺骨短、舟状骨短），和短的远端指骨）。

通过对 22 名 Alagille 综合征儿童及其 23 名父母的研究，Hingorani 等人（1999）得出的结论是，Alagille 综合征与一组特征性的眼部表现有关，没有明显的严重功能意义，可能与脂溶性维生素缺乏症无关。对患有新生儿胆汁淤积性黄疸的儿童及其父母进行简单的眼科检查应该能够及早诊断出 Alagille 综合征，从而无需进行广泛的侵入性检查。患者最常见的眼部异常是后胚胎毒素（95%）、虹膜异常（45%）、弥漫性眼底色素减退（57%，以前未报告的发现）、视网膜色素上皮斑点（33%）和视盘异常（76%）。微角膜与较大的屈光不正相关，并且视力不受这些眼部变化的显着影响。眼部异常，

肾脏受累

拉布雷克等人（1982）描述了 4 代 15 名受影响的人。他们在一些人中表现出肾发育不良、肾动脉狭窄和高血压。

马丁等人（1996）描述了 3 名 Alagille 综合征患儿，其中 2 名通过产前超声检测到单侧多囊性发育不良肾；另一种是在童年后期发现的孤立性皮质囊肿。所有患者的肾功能、生长和肝脏合成功能均正常，但仍存在胆汁淤积的临床和生化体征。因此，作者得出结论，Alagille 综合征应包括在与胆汁淤积性肝病相关的囊性肾病的鉴别诊断中。

在一项涉及 187 名因 JAG1 突变而具有可评估肾脏信息的 Alagille 综合征患者的回顾性研究中，Kamath 等人（2012）发现 73（39%）有肾脏异常或疾病。大多数（58.9%）有肾发育不良，其次是肾小管酸中毒（9.5%）、膀胱输尿管反流（8.2%）、尿路梗阻（8.2%）和慢性肾功能衰竭（5.4%）。肾发育不良定义为肾脏回声增加，反映纤维组织增加。许多患者的肾小球滤过率（GFR）受损。没有基因型/表型相关性。卡马斯等人（2012）引用的证据表明 Notch 信号通路参与肾脏发育，并表明肾脏受累可能被认为是 Alagille 综合征的疾病定义特征。

心血管受累

穆勒等人（1981）研究了 5 个家庭的 7 名患者并回顾了 62 个报告的病例。在 69 例病例中，有 16 例在 5 岁时死于心血管或肝脏并发症。

伍尔芬登等（1999）描述了 2 名患有与烟雾病相关的散发性 Alagille 综合征的儿童（ 252350 ）。他们将这一发现解释为表明 Alagille 综合征是一种血管病变。

拉斯-罗斯柴尔德等人（2002）在 3 例报告的 ALGS 病例中发现了主动脉腹部缩窄的描述。他们描述了第四个病例，除了腹部缩窄，还有右锁骨下狭窄。

莱卡维里斯等人（2003）回顾了 174 名没有肝功能衰竭的 Alagille 综合征患者的记录，发现 22% 的患者在各个器官中出现了自发性或术后出血。作者认为，ALGS 患者有出血的特殊风险。虽然他们不能排除高胆固醇血症的作用，但他们推测 JAGGED1 信号通路的异常可能会损害止血功能。

在对 268 名 ALGS 患者的回顾性图表审查中，Kamath 等人（2004）发现 25（9%）有非心脏血管异常或事件，血管意外占该队列死亡率的 34%。记录的血管异常包括基底动脉和大脑中动脉动脉瘤、颈内动脉异常、主动脉瘤和主动脉缩窄；1 名患者患有烟雾病。卡马斯等人（2004）得出结论，血管异常是 ALGS 患者发病率和死亡率的主要原因。

罗查等人（2012）报道了一名患有 Alagille 综合征的 10 岁白人女孩，通过在 JAG1 基因中发现截断突变来证实，她在脑磁共振血管造影中被发现患有烟雾病综合征。患者没有神经功能缺损。Alagille 综合征的特征包括后胚胎毒素、偏心瞳孔、外周肺动脉狭窄和面部畸形。胆红素正常，但胆固醇升高。罗查等人（2012）回顾了之前在 Alagille 综合征中报道的几例烟雾病综合征，指出它可能是该疾病的一个特征。

其他特性

在 36 天大的男性中，具有典型的 Alagille 综合征特征，Rodriguez 等人（1991）发现相关的尾部发育不良序列：肛门闭锁、直肠尿道瘘、腰骶部异常和发育不良的右肾。

布库瓦拉斯等人（1993）得出的结论是，患有 Alagille 综合征的生长迟缓儿童对生长激素不敏感（GH; 139250 ）。他们认为生长障碍和代谢缺陷可能部分是由于未能增加 IGF1（ 147440 ）浓度以响应 GH，暗示此类患者可能受益于 IGF1 治疗。

在 8 岁时诊断出患有 Alagille 综合征的 19 岁女性中，Kato 等人（1994）描述了具有多发肺转移的甲状腺乳头状癌（见188550 ）。他们回顾了 12 例报告的肝细胞癌病例。癌的发展最早在 2 ，最晚在 48 岁。

何等人（2000）描述了一名患有 Alagille 综合征的 3 岁亚洲男孩，他患有严重的全身黄色瘤，包括口腔黄色瘤和明显的牙齿发育不全。

卡马斯等人（2002）报告了在 46 名（35%）被检查的 ALGS 先证者中的 16 名中，在不到 1% 的一般人群中报告了多余的手指屈曲折痕的存在。

▼ 诊断
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如果胆管缺乏同时符合 5 项主要临床标准中的 3 项，则可诊断先证者（Alagille 等，1987）。有人建议，如果家庭成员表现出 5 个主要临床特征（可变表现力）中的任何一个，则应认为他们受到影响（Watson 和 Miller，1973 年；Dhorne-Pollet 等，1994 年）。

带有胚胎毒素的房角镜检查是对轻度受影响的人进行诊断的一种有价值的方法（Romanchuk 等，1981）。

在对 Alagille 综合征的回顾中，Turnpenny 和 Ellard（2012）指出，对于一些没有表现出明确的疾病典型特征的患者，诊断可能很困难。

▼ 群体遗传学
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丹克斯等人（1977 年）通过新生儿黄疸的存在确定时，估计最低人口频率为 70,000 名新生儿中的 1 人。李等人（1997）认为真正的发病率很可能更高。

▼ 遗传
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Alagille 综合征以常染色体显性遗传模式遗传，具有不完全外显率（Turnpenny 和 Ellard 的总结，2012 年）。

亨里克森等人（1977）报道了受影响的父亲和女儿，Riely 等人（1979）和Rosenfield 等人（1980）报道了父子关系，LaBrecque 和 Mitros（1982）描述了 1 个亲属的 4 代情况。

尽管对有限数量的家庭的分析表明常染色体显性遗传外显率降低，但在Dhorne-Pollet 等人进行的分析之前没有进行统计分析（1994）。他们分析了通过 43 个先证者收集的 33 个家庭。他们证实了常染色体显性遗传，并得出结论，外显率为 94%，15% 的病例是散发性的。表现力是可变的；26 人（15 人和 11 名同胞）被确定为表现出轻微形式的疾病。由于个体表现在一般人群中很少见，Dhorne-Pollet 等人（1994）假设仅存在 1 个特征（面部被排除在外）足以考虑家庭成员患有 Alagille 综合征。蝴蝶状椎骨的频率未知，但一定很少见。胚胎毒素是一般人群中最常见的 Alagille 综合征的症状，影响 8% 至 10%。在这33个家庭中，母亲受影响的有12个，父亲受影响的只有3个。

为了确定新突变的比率并制定检测父母疾病的标准，Elmslie 等人（1995）系统地调查了 14 个有受影响孩子的家庭的父母。临床检查辅以肝功能检查、超声心动图、脊柱和前臂放射检查、眼科评估和染色体分析。6 个父母在 2 个或更多系统中有典型异常，表明存在常染色体显性遗传。在 3 例中，父亲是受影响的父母，在 3 例中，母亲受到了影响。只有在一个案例中，受影响的父母之前怀疑他受到了影响。所有受影响的父母都有后胚胎毒素和至少一种其他主要综合征特征。五人有脊椎和眼睛异常。在 3 中，存在椎骨终板上的中线切迹，代表融合的蝴蝶椎骨。四也有一个短尺骨。其中两人有异常视盘和色素性视网膜病变。一户的母亲，一户的父亲，婴儿时期有不明原因的黄疸病史，后来自然康复。针对本研究中定义的特征对父母进行系统筛查应提高遗传咨询的准确性。

在对 34 名 ALGS 先证者的 53 名 JAG1 突变阳性亲属的研究中，Kamath 等人（2003）发现 25 名亲属（包括 2 名没有 ALGS 特征的）不符合公认的临床标准。17个只有经过针对性评估才发现轻度特征；11 人很容易被诊断出患有 ALGS。亲属中心脏和肝脏疾病的频率明显低于先证者，这是表型谱较温和的特征。

▼ 细胞遗传学
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伯恩等人（1986）描述了一个小于胎龄的白人女婴的肝动脉发育不良，她的 20p11.2 缺失。该儿童有多处轻微异常和严重的空肠狭窄，与之前报道的 2 例 20p11.2 缺失病例的发现相似。此外，还观察到轻度外周肺动脉狭窄、骨骼异常和肝内胆管缺乏的胆汁淤积。作者提出了在 20 号染色体的这个位点存在肝动脉发育不良基因的可能性。

穆吉卡等人（1989）描述了与明显平衡的易位 t（4;14）（q21;q21）相关的 Alagille 综合征。

施尼特格等人（1989）在一名 20 岁的女性中发现了 20 号染色体的间质缺失，具有典型的体征。考虑到文献中报道的另外 9 个具有 20p 缺失的病例的临床相似性，Schnittger 等人（1989）提出 AWS 是一种“连续基因综合征”，暂时位于 20p12.1-p11.23 区域。

在一个患有肝动脉发育不良的 8 岁男孩中，Zhang 等人（1990）证明了 20p12.3-p11.23 的缺失。雷吉乌斯等人（1990）发现该综合征患者的 20p11.2 缺失。他们强调了带有顶骨凸起和小上翘鼻子的奇特面孔。阿纳德等人（1990）在已知的 10 个中添加了 5 个 20p 缺失的案例。四人具有Alagille综合征的特征。此外，他们在一对母子中观察到 20p 间质缺失，他们都具有 Alagille 综合征的特征。蒂比等人（1992）描述了一个阿拉伯男孩患有这种与染色体 20 从头缺失相关的综合征：46,XY,del（20）（p11.2）。

通过高分辨率显带技术、非放射性原位杂交和等位基因丢失的分子研究，Desmaze 等人（1992）在 14 名 Alagille 综合征患者中没有发现 20 号染色体微缺失的证据。

Deleuze 等人研究了 20 号染色体短臂微缺失的 ALGS 病例，包括 p12.3 至 p11.23 条带（1994）表明 3 个基因不在缺失范围内，因此被排除在候选基因之外：成对的 box-1（PAX1；167411）、胱抑素 C（CST3；604312）和肝核因子-3-β（HNF3B；600288）。

斯宾纳等人（1994）描述了具有 Alagille 综合征的 2 代家族中细胞学平衡的 t（2;20）。该家庭是通过先证者确定的，具有所有 5 项诊断该疾病的临床标准；对该家庭的临床评估确定了另外 2 名病情较轻的受影响个体。易位与临床疾病的共分离表明细胞遗传学重排涉及 ALGS 基因座。斯宾纳等人（1994）从患者的细胞系构建杂种，并通过研究这些能够将易位断点定位在带 20p12 内的 D20S61 和 D20S56 远端。图示说明了 15 岁先证者及其亚临床受累父亲的面部特征，显示前额突出、三角形面部、深陷眼睛和前尖的小下巴。先证者的妹妹在婴儿期有无黄疸的肝肿大和收缩期杂音，面部特征相同。6 个月大时出现发育不良。2 岁时的生化评估显示转氨酶轻度升高，碱性磷酸酶中度升高。眼科检查显示后胚胎毒素。父亲表现出肝脏生化异常，包括转氨酶升高和高胆固醇血症，

通过在 Alagille 地区使用微卫星标记进行测绘，Deleuze 等人（1994）和兰德等人（1995）得出的结论是，亚显微缺失很少是细胞遗传学正常患者 Alagille 综合征的基础。

李等人（1996）描述了一个患有 Alagille 综合征和胼胝体发育不全的 6 岁男孩。由于母体 ins（7;20）（q11.23;p11.23p12.2 或 p12.2p13）的分离，该患者存在 20p12.2-p11.23（或 20p13-p12.2）片段的间质缺失。他的哥哥死于肝功能衰竭和法洛四联症，没有进行细胞遗传学研究。由于母体表型正常，Li 等人（1996）得出结论，Alagille 综合征的基因将位于缺失范围内，而不是位于插入断点处。

克兰茨等人（1997）在一组 56 人中仅报告了 2 次可见的重排（1 次明显平衡易位和 1 次缺失），并且仅发现另外 1 名患者在 20p12 内有亚显微缺失。低发生率的缺失证明了该综合征的单一基因病因。

李等人（1997）估计不到 7% 的 Alagille 综合征患者有 20p12 的缺失。

▼ 测绘
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霍尔等人（1995）在 ALGS 的 3 代家族中进行了连锁分析，其中受影响的成员具有正常的核型。使用无重组的 D20S27 获得 2.96 的 lod 分数。将 D20S27 和 D20S61 结合到一个信息量很大的基因座上，在 theta = 0.0 处的最大 lod 得分为 3.56。单倍型分析将 ALGS 定位在 D20S59 和 D20S65 之间，标记定义了大约 40 cM 的间隔。未观察到测试标记的等位基因丢失，并且在 PAX1 基因（ 167411 ）中未检测到异常，由于其位于 20p11.2 被认为是 ALGS 的候选基因。

波莱等人（1995）建立了一个跨越 ALGS 区域的 YAC 重叠群，这对于克隆候选基因和寻找与该疾病分离的 DNA 多态性应该是有价值的。

▼ 分子遗传学
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尾田等人（1997）和Li 等人（1997）证明 Alagille 综合征是由 Jagged-1（JAG1; 601920 ）的人类同系物的突变引起的，Jagged-1编码 NOTCH1 的配体（ 190198 ）。尾田等人（1997）生成了细胞遗传学缺失所揭示的关键区域的克隆重叠群，并使用荧光原位杂交对来自亚显微缺失患者的细胞进行了将候选区域缩小到仅 250 kb。在该区域内，他们确定了 JAG1，即大鼠 Jagged-1 的人类同源物，它编码 NOTCH1 受体的配体。细胞间锯齿状/缺口相互作用对于确定早期发育中的细胞命运至关重要，使其成为人类发育障碍的有吸引力的候选基因。确定 JAG1 的完整外显子/内含子结构使他们能够对来自非缺失 ALGS 患者的 DNA 样本进行详细的突变分析，揭示了 3 个移码突变、2 个剪接供体位点突变和 1 个从改变的等位基因中消除 RNA 表达的突变。

李等人（1997）将人类 JAG1 基因定位到 20p12 内的 Alagille 综合征关键区域，并证明了 4 个 Alagille 综合征家族中 JAG1 的 4 个不同编码突变。

袁等人（1998）分析了 8 个 Alagille 综合征家族中的 JAG1 基因。鉴定出4类突变：（1）4个ALGS家族的受影响个体分别出现4个外显子9、22、24和26移码突变，导致JAG1的转录框架移动；（2）在2个不相关的ALGS家族中检测到1个无义突变，即EGF样重复结构域的外显子5中的1-bp替换，将密码子235从精氨酸变为终止；（3）在散发患者中发现1个外显子5的受体剪接位点突变；（4）在另一名患者中发现了 1.3-Mb 缺失，包括整个 JAG1 基因。所有突变均以杂合形式存在，支持 Alagille 综合征的显性遗传。

詹纳库迪斯等人（2001 年）在 51 个家庭中的 4 个家庭中检测到 JAG1 突变的父母嵌合现象，其中在 ALGS 患者中发现了突变，并且有父母的 DNA。在这 4 个家族中的每一个家族中，具有嵌合体的亲本仅表现出有或没有胚胎毒素后部的特征面部，而没有 ALGS 的其他特征。观察到一个病例，患者自身存在嵌合现象，反映了由于 JAG1 基因缺失导致的体细胞嵌合现象。詹纳库迪斯等人（2001）建议在 ALGS 的诊断、遗传咨询和预后中考虑父母嵌合的高流行率。他们还提出，ALGS 患者突变检测的高失败率可能部分是由于嵌合现象。

在患有右锁骨下狭窄的腹主动脉缩窄患者中，Raas-Rothschild 等人（2002）在 JAG1 基因（ 601920.0013 ）中发现了一个缺失突变。

卡马斯等人（2002）报道了患有 Alagille 综合征的单卵双胞胎，他们与 JAG1（ 601920.0014 ）的突变一致，但临床表型不一致。一个双胞胎有严重的肺闭锁和轻微的肝脏受累，而另一个有法洛四联症和严重的肝脏受累，需要肝脏移植。

El-Rassy 等人（2008）筛选了一名 ALGS 先证者和他的 JAG1 突变阳性父亲和姐妹，以寻找 NOTCH2 和 HEY2（ 604674 ）基因中的额外突变，但没有发现额外的突变。先证者有严重的肝功能衰竭、轻度肺动脉狭窄和畸形的面部特征。他7岁的姐姐也有同样的五官畸形，轻度发育迟缓，肝功能酶升高，而他的父亲只有轻微的五官畸形和轻度视网膜色素变性。El-Rassy 等人（2008）表明 JAG/NOTCH 通路中的其他基因可能与该家族中所见的不同表型有关。

在 230 名法洛四联症患者中，Rauch 等人（2010）发现 3（1.3%）有与 JAG1 突变相关的 Alagille 综合征。

▼ 病机
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博耶等人（2005）研究了从 5 名 ALGS 患者的肝组织和 24 名 ALGS 患者的淋巴母细胞系中获得的 RNA 产物。从具有错义突变或框内缺失的 RNA 和具有过早终止突变的 21 个 RNA 中的 19 个中获得了不同相对数量的突变 JAG1 转录本。淋巴母细胞系的结果与肝脏 RNA 的结果相关性很好。突变转录本也从受截断突变的 23 周龄胎儿的组织中恢复。研究结果表明，大多数具有截断突变的突变转录物逃避了无义介导的 mRNA 衰变，并可能导致 JAG1 可溶性形式的合成。尽管单倍剂量不足是导致 ALGS 的主要分子机制，但Boyer 等人（2005）得出的结论是，大多数突变 JAG1 RNA 的稳定性也可能导致异常 JAG1 蛋白的产生，以显性负方式起作用。

Boyer-Di Ponio 等人（2007）发现 ALGS 胎儿成纤维细胞和表达具有错义或无义突变的 JAG1 的小鼠成纤维细胞在培养中形成了索状结构网络，这与野生型人类或小鼠成纤维细胞的均匀细胞分布形成对比。野生型细胞中 Notch 信号的药理学抑制导致相同的表型。突变型 JAG1 蛋白的共表达抑制了野生型 JAG1 对 Notch 报告基因构建体的激活。Boyer-Di Ponio 等人（2007）得出结论，一些 ALGS 相关的突变 JAG1 蛋白可以作为 Notch 信号传导的显性失活抑制剂。

▼ 动物模型
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在模拟人类 Alagille 综合征肝脏表型的小鼠模型中，Schaub 等人（2018）证明小鼠肝脏中肝细胞的转分化可以建立在发育过程中未能形成的胆道系统。在这些小鼠中，肝细胞转化为成熟的胆管细胞并形成胆管，这些胆管可有效排出胆汁，并在胆汁淤积性肝损伤逆转后持续存在，与转分化一致。这些发现重新定义了肝细胞可塑性，肝细胞可塑性似乎仅限于化生，即根据先前对具有完全发育的胆道系统的小鼠的研究，不完全和短暂的胆道分化作为对细胞损伤的适应。与胆管发育相反，Schaub 等人（2018）表明肝细胞转分化从头形成胆管与 NOTCH 信号无关。作者发现 TGF-β（TGFB; 190180 ）信号是这种补偿机制的驱动因素，并表明它在一些 ALGS 患者中是活跃的。此外，Schaub 等人（2018）表明，TGF-β 信号可以靶向增强肝细胞胆道系统的形成，并且可以通过移植的肝细胞利用胆管缺陷肝脏的转分化诱导信号和重塑能力。