胆囊收缩素 B 受体

缩胆囊素（CCK） 肽家族（见118440） 及其受体广泛分布于整个中枢神经系统和胃肠道。根据它们对 CCK 的非硫酸化类似物的亲和力，这些受体可分为 2 个亚型。A 型受体仅对硫酸化 CCK-8 具有高亲和力，主要存在于胃肠道和 CNS 的特定区域，而 B 型（胃泌素）受体对硫酸化和非硫酸化 CCK 类似物均具有高亲和力，主要存在于中枢神经系统和胃肠道的特定区域。已经开发出支持这种亚型分类的高选择性非肽拮抗剂。在中枢神经系统中，B 型受体调节焦虑、觉醒、精神安定活性和阿片类药物引起的镇痛。在中枢神经系统之外，它们调节胃酸分泌，并可能在胃肠蠕动和正常和肿瘤胃肠组织的生长中发挥作用。CCKB/胃泌素受体（CCKBR） 可以被非肽类苯二氮卓类拮抗剂选择性阻断。本伯恩等人（1993）发现单个氨基酸缬氨酸 349 在确定这些非肽拮抗剂的结合亲和力方面至关重要。他们表明，正是 349 位氨基酸的脂肪族侧链的变异性赋予了拮抗剂特异性，并得出结论，非肽拮抗剂亲和力的基础残基必须与赋予特异性的残基不同。

▼ 克隆与表达
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皮塞尼亚等人（1992）使用大鼠 B 型受体 cDNA 来分离人类 CCKBR 的 cDNA。推导出的 447 个氨基酸的蛋白质与大鼠 B 型 CCK 受体和犬胃泌素受体具有 90% 的同一性。Northern杂交鉴定了胃、胰腺、大脑和胆囊中的转录物。COS-7 细胞中 cDNA 受体的表达是 B 型 CCK 受体药理学的特征。

李等人（1993）提出了人类基因组 DNA 的 Southern 印迹杂交分析，表明单个基因编码大脑和胃 CCK-B/胃泌素受体。他们提供了其他数据，表明大脑和胃的受体是相同的，它们之间的区别是无效的。

▼ 测绘
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Pisegna 等人使用人类/仓鼠 DNA 的体细胞杂交组合和 Southern 印迹分析（1992）证明 CCKBR 基因位于 11 号染色体上。Zimonjic 等人（1994）通过原位杂交将 CCKBR 基因分配给 11p15.5-p15.4。

萨缪尔森等人（1995）将小鼠 Cckbr 定位到 7 号染色体，与 β-珠蛋白基因座（Hbb） 紧密相连。这种定位将 Cckbr 置于与小鼠肥胖突变 tubby（tub） 相同的区域。由于 CCK 在给予啮齿动物时可以作为饱腹感因子，Cckbr 在 tub 突变附近的定位将该受体鉴定为肥胖突变的候选基因。胡皮等人（1995）同样将 CCKBR 基因定位到人类 11 号染色体和小鼠远端 7 号染色体。

▼ 动物模型
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在骨硬化小鼠模型的研究中（参见 Src, 190090和 Tcirg1, 604592），Schinke 等人（2009）生成 Cckbr -/- 小鼠并观察到预期的胃酸过少，以及继发性甲状旁腺功能亢进、骨质疏松症和适度低钙血症，表明钙稳态的改变可能是由胃酸化缺陷驱动的。Cckbr 和 Src 共同缺乏的小鼠出现了骨石症，这种表型涉及生长板的轴突增宽、类骨质体积的病理性增加和早期致死，这在 Tcirg1 缺陷（oc/oc） 小鼠中可见，但在 Cckbr 中没有-/- 小鼠或 Src -/- 小鼠。辛克等人（2009） 得出的结论是，骨硬化症和骨石症是不同的表型，这取决于酸化缺陷的一个或多个位点。