胆囊收缩素受体

乌尔里希等人（1993）使用 cDNA 文库杂交筛选和 PCR 的组合克隆了 2.1-kb 的 cDNA，该 cDNA 编码人胆囊 CCK 受体 A 型（CCKAR）。核苷酸序列分析揭示了一个开放解读码组，编码一个 428 个氨基酸的蛋白质，具有 7 个推定的跨膜结构域，与大鼠和豚鼠的胆囊收缩素 A 受体蛋白高度同源。

▼ 测绘
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通过对来自一组人/仓鼠体细胞杂交体的 DNA 进行 PCR 测试，de Weerth 等人（1993）将 CCKAR 基因分配给 4 号染色体。 Samuelson 等人（1995）将鼠类同源物 Cckar 对应到小鼠 5 号染色体。Huppi 等人（1995）同样将 CCKAR 基因定位到人类 4 号染色体和小鼠 5 号染色体。通过人类/仓鼠杂交 DNA 的 PCR 分析进行人类分配；通过种间回交对小鼠基因进行定位。小鼠 5 号染色体区域与人类 4p16.2-p15.1 显示出保守的同线性，表明这是 CCKAR 基因的位置。通过荧光原位杂交，Inoue 等人（1997）将 CCKAR 基因定位到 4p15.2-p15.1。

▼ 基因功能
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缩胆囊素（CCK）肽激素家族（见118440）与许多重要的生理事件有关。根据它们对 CCK/胃泌素家族肽的结合亲和力，这些似乎是通过 2 类受体 A 和 B 介导的。博登等人（1995）比较了 CCKA 和 CCKB（ 118445 ）受体的生物学和分子特性。乌尔里希等人（1993）注意到，通过与 A 类受体结合，CCK 是胆囊收缩和胰酶分泌的主要生理介质。它似乎在减缓胃排空、松弛 Oddi 括约肌和增强胰岛素分泌方面发挥作用。此外，它被认为是胰腺生长和肿瘤发生的介质。在垂体前叶、肌间神经丛和中枢神经系统区域中也描述了 A 类受体，它们与进食障碍、帕金森病、精神分裂症和药物成瘾的发病机制有关。

▼ 分子遗传学
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井上等人（1997）鉴定了 CCKAR 基因的 2 个错义变体，其功能意义仍有待确定。一个是患有肥胖和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM; 125853 ）的非洲裔美国患者的gly21-to-arg（G21R; 118444.0001 ）杂合突变。G21 残基位于受体的 N 端胞外区域内，并且在所有可用序列中都是保守的。另一名肥胖的非洲裔美国患者在物种间保守的残基中发生了 val365-to-ile（V365I）替换。米勒等人（1995）发现 CCKAR 基因的外显子 3 的异常剪接，预计会导致 1 名患有胆固醇胆结石病和肥胖症的患者出现无功能的受体。

▼ 动物模型
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船越等人（1995）发现了一种小鼠品系（OLETF）的胎儿和成人胰腺中 CCKAR 基因的表达缺陷。他们建议将这些大鼠作为确定 CCK 受体功能的有用模型。

王等人（2004）比较了野生型和 Cckar（Cck1r）缺陷小鼠的标准食物或石质饮食。在任何一种饮食中，无效小鼠的胆囊体积更大，小肠转运时间显着延迟，胆汁胆固醇分泌率增加，这些因素的结合导致胆固醇胆结石的患病率显着升高。

▼ 等位基因变体（ 2 精选示例）：
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.0001 胆囊收缩素 A 受体多态性
CCKAR, GLY21ARG
使用基于 SSCP 的筛选，Inoue 等人（1997）在 CCKAR 基因的编码区发现了 2 个错义变异：外显子 1 中的 G 到 C 碱基交换，导致密码子 21 中的甘氨酸到精氨酸氨基酸替换；和外显子 5 中的 G 到 A 碱基交换，在密码子 365 中为缬氨酸引入了异亮氨酸。在有或没有 NIDDM 的非裔美国人中，这两种突变都非常罕见，等位基因频率在 0.004 和 0.027 之间。通过使用切割特征因这 2 个突变中的一个或另一个而改变的限制酶进行 RFLP 分析，Hamann 等人（1999）在 298 名病态肥胖儿童和青少年或 134 名体重不足的受试者中没有发现突变的 CCKAR 等位基因。在 10 名肥胖个体中，外显子 1 和外显子 5 的自动测序显示与已发表的 CCKAR 序列没有差异。

.0002 胆囊收缩素 A 受体多态性
CCKAR, VAL365ILE
参见118444.0001和Inoue 等人（1997）。

Marchal-Victorion 等人（2002）对 V365I 突变进行了表征，并证明表达水平（26%）和刺激磷酸肌醇的功效（25%）降低。因此，他们建议，可以预期，在携带 V365I 突变的人类中，CCKAR 表达和偶联效率的降低会影响胆囊收缩素诱导的饱腹感调节。