骨骼肌氯化物通道 1

肌肉氯化物通道 CLCN1 调节骨骼肌膜的电兴奋性。骨骼肌具有异常高的静息 Cl（-）电导，体外研究表明，在人类和动物模型中，这种电导的降低会导致电不稳定并导致肌强直。肌肉 Cl（-）电导主要由 CLCN1 氯通道介导（Steinmeyer 等人的总结，1994 年）。

▼ 克隆与表达
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通过与主要大鼠骨骼肌氯化物通道 CLCN1 的同源性筛选，Koch 等人（1992）克隆了部分人类 CLCN1 cDNA，它覆盖了大约 80% 的编码序列。该区域在氨基酸序列上与大鼠通道有 88% 的同一性。

陈等人（2013）发现 CLCN1 基因在人脑的各个区域（包括小脑、海马、脊髓和大脑皮层）以及心脏中都有表达。Clcn1 也在发育中和成年小鼠的大脑和心脏中表达。在小鼠大脑中，在海马的锥体和齿状颗粒细胞、小脑浦肯野细胞、散在的脑干核、额叶新皮质和丘脑中检测到 Clcn1 的神经元表达。结果表明，CLCN1 除了在骨骼肌中的已知作用外，还在神经元功能和兴奋性中起作用。

▼ 基因功能
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施泰因迈尔等人（1994）确定 CLCN1 作为同源寡聚体发挥作用，很可能有 4 个亚基。

普施等人（1995）使用非洲爪蟾转染来证明 CLCN1 门控通过在先天性肌强直患者中鉴定的 4 种不同突变向正电压转移（ 160800 ）。当这些突变 cDNA 与野生型亚基共表达时，它们对异聚体通道施加了改变的电压依赖性，然后这些通道将仅在它们不能对动作电位的复极化做出显着贡献的电压范围内打开。如果没有这种复极化，钠通道有足够的时间从失活中恢复，导致典型的肌强直运行，这是一系列重复的动作电位。

▼ 生化特征
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冷冻电子显微镜

明德尔等人（2001）报道了重组为磷脂双层膜的原核 CLC 通道同源物 EriC 的二维晶体的形成。这些晶体的低温电子显微镜分析产生了一个分辨率为 6.5 埃的投影结构，显示出二聚体通道复合物中的离轴充水孔。

晶体结构

杜茨勒等人（2002）展示了来自鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的 2 个原核 CLC 氯离子通道的 X 射线结构，分别位于 3.0 和 3.5 埃。两种结构都显示出 2 个相同的孔，每个孔由同二聚体膜蛋白中包含的单独亚基形成。

Estevez 等人使用细菌 CLC 蛋白的 3 维晶体结构来预测参与氯通道抑制剂结合的残基（2003）确定了人类 CLCN1 中的抑制剂结合位点。结合位点靠近氯结合位点，只能从细胞内进入。埃斯特维兹等人（2003）得出结论，细菌 CLC 的结构可以准确地推断到哺乳动物氯离子通道。

▼ 基因结构
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洛伦兹等人（1994）表明 CLCN1 基因的蛋白质编码序列被组织成 23 个外显子。它的上游区域包含一个规范的 TATA 框、几个肌源性转录因子的共有结合位点，以及 2 个其他推定的调节元件。

▼ 测绘
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通过与一组 7 号染色体特异性人-鼠体细胞杂交体的印迹杂交，Koch 等人（1992）将 CLCN1 基因定位到 7q32-qter。对于 CLCN1 基因中的 RFLP，他们证明该基因座与 T 细胞受体 β 基因座（见186930）在 7q35（theta = 0.0 时的最大 lod = 5.23）相连。在小鼠中，先前已经证明相应的基因座连接在染色体 6 上，这显示了与人 7q 同线性同源的其他证据（Steinmeyer 等，1991）。

▼ 分子遗传学
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先天性肌强直

Koch 等人的 3 个兄弟，由近亲父母所生，患有常染色体隐性先天性肌强直（Becker 病；255700）（1992）鉴定了 CLCN1 基因中的纯合突变（F413C; 118425.0001 ）。在患有常染色体显性先天性肌强直（汤姆森病；160800）的 3 个无关家庭的受影响成员中，George 等人（1993）鉴定了 CLCN1 基因中的杂合突变（G230E; 118425.0002 ）。研究结果表明这两种疾病是等位基因的。

Meyer-Kleine 等人（1995）在 CLCN1 基因中发现了 15 种不同的突变，其中 10 种是新的，在总共 17 个无关家庭和 13 名贝克尔型先天性肌强直患者中。另外一个家族具有占主导地位的汤姆森形式。三个突变占德国人群贝克尔染色体的32%；F413C、R894X（ 118425.0015 ）和外显子 13（ 118425.0009 ）中的 14 bp 缺失。尽管 437A-T 颠换已被描述为致病突变（Koty 等人，1994 年），但Meyer-Kleine 等人（1995）在 3 个肌强直家族和 200 个对照染色体中的 5 个中观察到它，与多态性一致。此外，突变体 437A-T cRNA 在非洲爪蟾卵母细胞中功能性表达，并发现诱导与野生型电流无法区分的电流。

在对 6 名不相关的隐性贝克尔型肌强直患者进行筛查时，Mailander 等人（1996）鉴定了 4 个新的 CLCN1 突变和先前报道的 14-bp 缺失。五名患者是纯合子，第六名患者是复合杂合子。Becker 突变的杂合子携带者没有表现出任何肌强直的临床症状；然而，所有杂合男性，但没有杂合女性，在 EMG 上表现出肌强直放电，表明突变对氯离子电导的基因剂量效应和亚临床肌强直的男性优势。

沃尔尼克等人（1997）分析了爪蟾卵母细胞功能表达后 CLCN1 基因中 1 个显性突变和 3 个隐性突变的影响。

埃斯特班等人（1998）指出 CLCN1 基因中的 31 个特定突变与人类先天性肌强直有关，3 个与小鼠有关。他们在常染色体隐性先天性肌强直家族的受影响成员中描述了 arg317-to-gln（R317Q; 118425.0011 ）纯合突变。杂合子兄弟有轻度肌肉僵硬，与潜伏性肌强直一致。父母不受影响，尽管只有杂合子的母亲可用于 DNA 研究。先前已在具有显性 Thomsen 先天性肌强直的家族中发现了相同的 R317Q 突变。至少有 2 个其他突变，G230E（ 118425.0002 ）和 R894X，已在显性和隐性先天性肌强直中发现，这取决于特定的家族。

库比施等人（1998）在 CLCN 基因中发现了 4 个新的错义突变，其中 2 个为显性形式，2 个为隐性形式的肌强直。前 2 个表现出经典的显性表型，具有显性负效应，通过在杂合患者中发现的突变体/野生型异聚体通道上显着施加电压偏移。隐性突变之一也将电压依赖性转变为正值，但与野生型 CLCN1 的共表达几乎产生了野生型电流。突变异聚通道的电压依赖性并不总是介于构成同聚通道亚基的电压依赖性之间。这些复杂的相互作用在临床上与各种遗传模式相关，从具有不同外显率的常染色体显性遗传到常染色体隐性遗传。

在来自挪威和瑞典的 18 个无关家庭的受影响成员中，先天性肌强直常染色体显性（5 个家庭）和常染色体隐性（13 个家庭）遗传，Sun 等人（2001）在 CLCN1 基因中发现了 8 个不同的突变（1 个无义突变、4 个错义突变和 3 个剪接突变）；3个突变是新的。15 名患者的两个等位基因均发生突变，与隐性障碍一致；2个先证者在一个等位基因中有突变；2 名先证者无 CLCN1 突变。在 2 个家族中，在先证者中发现了 3 个 CLCN1 突变，Sun 等人（2001）怀疑这种现象可能被低估了，因为在一个疾病基因中的突变搜索通常以在一个具有隐性遗传的家族中识别出 2 个突变而告终。先天性肌强直明显显性分离的家庭实际上可能代表隐性遗传，由于某些突变的人群携带频率高，未检测到的杂合个体已结婚。这些发现，连同非常多变的临床表现，挑战了显性汤姆森病或隐性贝克尔病的分类。孙等人（2001）建议大多数先天性肌强直病例显示隐性遗传，具有一些修饰因素或遗传异质性。

在一篇综述中，Pusch（2002）指出，超过 60 种 CLCN1 突变已被确定为导致肌强直，其中只有少数是显性的。突变体-野生型异二聚体中突变体亚基的显性负效应被认为是显性突变的常见机制。

杜诺等人（2004）报道了 4 个不相关的先天性肌强直和 R894X 突变家族：2 个家族具有单突变等位基因，显示显性遗传，2 个家族为 R894X 和另一个突变的复合杂合子，显示隐性遗传。RT-PCR 未揭示肌肉中总 CLCN1 mRNA 与遗传模式之间的任何关联，但具有最严重表型的显性家族表达的 R894X mRNA 等位基因的预期量是预期数量的两倍，即使与隐性家族相比也是如此。杜诺等人（2004）表明等位基因表达的变异可能是先天性肌强直疾病表达和进展的调节剂。

拉贾拉扬等人（2012）对 60 个隐性先天性肌强直家族中的 CLCN1 基因进行了多重连接依赖性探针扩增（MLPA），其中没有突变或只有一个致病性 CLCN1 突变已被鉴定。结果在 4 名（6.7%）患者中呈阳性：发现 2 名无关患者在第二个等位基因的 CLCN1 基因内具有 2 个不同的多外显子缺失，另外 2 名患者具有 CLCN1 基因的外显子 8 至 14 的纯合子重复（118425.0020）。有重复的 2 名患者都是伊拉克裔，但没有血缘关系。两名伊拉克患者在婴儿期都患有严重的疾病。单倍型分析表明这种重复突变的创始人效应。拉贾拉扬等人（2012）结论涉及 CLCN1 基因的拷贝数变异是先天性隐性肌强直患者的重要遗传机制，MLPA 分析可能有助于遗传咨询。

强直性营养不良

强直性营养不良（DM1; 160900 ）是由 DMPK 基因（ 605377.0001 ）的三核苷酸重复扩增引起的。在 DM 中，包含扩展的 CUG 或 CCUG 重复序列的 RNA 的表达与骨骼肌中的退化和重复动作电位（肌强直）有关。Mankodi 等人使用来自 DM 转基因小鼠模型的骨骼肌（2002）表明，扩展的 CUG 重复的表达将跨膜氯化物电导降低到远低于预期导致肌强直的水平。扩增的 CUG 重复触发了 CLCN1 前体 mRNA 的异常剪接，导致 CLCN1 蛋白从表面膜上丢失。曼科迪等人（2002）在 DM1 和 DM2 中发现了 CLCN1 剪接和表达的类似缺陷（ 602668 ）。作者提出突变 RNA 对 CLCN1 RNA 加工的超显性影响导致 DM 中的氯离子通道病和膜过度兴奋。

Charlet-B 等人（2002）证明了由于 CLCN1 前体 mRNA 的异常剪接，DM1 骨骼肌组织中 CLCN1 mRNA 和蛋白质的丢失。他们表明，在 DM1 横纹肌中升高的剪接调节因子 CUG 结合蛋白（CUGBP；601074）与 CLCN1 前体 mRNA 结合，并且正常细胞中 CUGBP 的过度表达再现了在DM1 骨骼肌。Charlet-B 等人（2002）提出可变剪接调节的破坏导致 DM1 的主要病理特征。

待确认的关联

有关CLCN1基因变异与特发性全身性癫痫（EIG；参见600669）之间可能关联的讨论，请参见118425.0021。

▼ 基因型/表型相关性
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阿米诺夫等人（1977）发现，与对照组相比，部分先天性肌强直患者在重复刺激下表现出复合运动动作电位（CMAP）的显着下降。虽然减量的存在与肌强直程度无关，但通常在常染色体隐性遗传病患者中观察到。Colding-Jorgensen 等人（2003）发现所有 6 名具有显性 P480L（ 118425.0006 ）突变的患者的CMAP 下降超过 30%。在 R894X 患者中（ 118425.0015）突变，有的有很大的减少，有的有轻微的减少，有的没有变化。两名具有 2 个 CLCN1 突变的患者，其中一名携带 R894X 突变，下降幅度超过 80%。递减的存在与疾病严重程度无关。Colding-Jorgensen 等人（2003）得出结论，显性先天性肌强直可能会发生 CMAP 减少，这可能反映了特定突变引起的氯离子传导减少的程度。

▼ 动物模型
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Adr（'arrested development of righting'）小鼠，一种常染色体隐性先天性肌强直模型，被发现是由于小鼠 6 号染色体（ Rudel, 1990 ）在与人类染色体同线性同源的基因组区域发生突变7q31-q35。小鼠中的轨迹位于 Tcrb 和 Hox1 的轨迹之间。施泰因迈尔等人（1991）发现 Adr 小鼠表型是由转座子插入突变引起的，该突变改变并灭活了肌膜氯通道基因。研究结果证实，Adr 小鼠是人类贝克尔病的真实模型。

Wu 和 Olson（2002）确定具有灭活 Clcn1 基因的 Adr 小鼠表现出氧化纤维数量增加，缺乏糖酵解纤维，并表现出肌肉肥大，类似于贝克综合征患者。通过用携带 Mef2（ 600660 ）依赖性报告基因的小鼠培育 Clcn1 缺失小鼠，他们发现 Mef2 的转录活性在强直肌中显着增强。Mef2 的诱导与增强的 DNA 结合活性无关，但与 p38 Mapk（见600289）（Mef2 的激活剂）的激活相关，并与抑制 Mef2 的II 类组蛋白脱乙酰酶（HDAC；见605314）的表达降低相关活动。吴和奥尔森（2002）假设 Clcn1 中的突变改变细胞内钙水平，导致 II 类 Hdac 缺乏和 p38 Mapk 激活的综合影响，导致 Mef2 转录活性的上调，随后是基因表达的长期变化和纤维型转化。

贝克等人（1996）指出，目前关于常染色体显性先天性肌强直或 Thomsen 病病理生理学的假设最初是根据对肌强直山羊的研究制定的，肌强直山羊是一种不寻常的品种，患有严重的常染色体显性先天性肌强直，在临床和临床上与人类疾病非常相似。它的继承方式。这些动物通常被称为“昏厥”、“紧张”、“僵硬”或“癫痫”山羊，因为它们倾向于发展为严重的急性肌肉僵硬并变得一动不动，并且在试图进行突然的强力运动或惊的时候。Bryant 及其同事阐明了山羊肌强直的发病机制（ Bryant, 1962 , Lipicky and Bryant, 1966）他首先描述了受影响动物肌肉纤维中静息氯离子电导严重减弱。同一组（Adrian 和 Bryant，1974 年）还证明，浸泡在无氯化物溶液中的正常骨骼肌纤维可以产生肌强直。贝克等人（1996）在这个具有历史意义的动物模型中证明了肌肉氯化物电导降低的分子基础。他们发现了一个单核苷酸变化（GCC 到 CCC），导致山羊肌肉氯化物通道 C 末端的保守残基中的 ala885 到 pro（A885P）取代，距终止密码子有 104 个残基。突变的异源表达表明在通道稳态激活的中点发生了显着的（+47 mV）偏移，导致在骨骼肌静息膜电位附近的电压下通道打开的可能性降低。

▼ 等位基因变体（ 21 精选示例）：
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.0001 先天性肌强直，常染色体隐性
CLCN1, PHE413CYS
在 3 个常染色体隐性遗传性先天性全身性肌强直（贝克尔病；255700）的兄弟中，Koch 等人出生于近亲父母（1992）鉴定了 CLCN1 基因中的纯合 T-to-G 颠换，导致 phe413-to-cys（F413C）在推定的膜跨度 D8 结束时取代。该残基位于通道蛋白的高度保守区域，预计该区域将形成跨膜 α 螺旋，并且可能是渗透孔的组成部分（George 等，1993）。

科赫等人（1993）在 15% 的携带隐性先天性肌强直基因的染色体中发现了 F413C 错义突变。

.0002 先天性肌强直，常染色体显性
CLCN1, GLY230GLU
在患有常染色体显性先天性肌强直（汤姆森病；160800）的 3 个无关家庭的受影响成员中，George 等人（1993）确定了 CLCN1 基因中的 G 到 A 转换，导致第三和第四预测的跨膜片段之间的 gly230 到 glu（G230E）取代。该甘氨酸残基在此类氯通道蛋白的所有已知成员中都是保守的。用于该突变的密码子数基于 CLCN1 的可用部分长度 cDNA；当全长 cDNA 为人所知时，密码子数从 180 变为 230（ George, 1997 ）。

在功能表达研究中，Fahlke 等人（1997）发现 G230E 突变引起阴离子和阳离子选择性的实质性变化，以及电流-电压关系整流的根本变化。野生型通道的特点是明显的内向整流和选择性的特征模式，而 G230E 在正电位下表现出外向整流和不同的选择性模式。此外，突变体的阳离子-阴离子渗透率比野生型通道大得多。

.0003 先天性肌强直，常染色体隐性
CLCN1、IVSDS、GA、+1
在患有隐性肌强直（ 255700 ）的德国家庭的受影响成员中，Lorenz 等人（1994）确定了 CLCN1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 8 末端剪接共有位点的 979G-A 转换和外显子 14 的 1488G-T 颠换，导致 arg496 到 ser。 R496S；118425.0004）。R496S cRNA 在非洲爪蟾卵母细胞中的功能表达没有产生可检测的电流。此外，它在共表达试验中没有抑制野生型电流，证实它是一种隐性突变。据称外显子 8 中的 G 到 A 转换会影响外显子的最后一个核苷酸。如果这干扰了外显子/内含子边界处的 mRNA 剪接，则翻译产物将在可能使用内含子中的 51 个额外氨基酸或其他剪接位点后被终止密码子终止。或者，如果剪接正常，该突变将导致第 327 位（V327I）的缬氨酸被异亮氨酸取代。由于该残基在该基因家族的成员中不保守，并且大多数成员在该位置具有带负电荷的谷氨酸残基，这种替代不太可能对渠道功能产生巨大影响。这将争论作为 G979A 突变效应的异常剪接。

.0004 先天性肌强直，常染色体隐性
CLCN1, ARG496SER
讨论 CLCN1 基因中的 arg496 到 ser（R496S）突变，该突变在隐性肌强直（ 255700 ）的受影响家庭成员中以复合杂合状态被发现，Lorenz 等人（1994），见118425.0003。

.0005 先天性肌强直，常染色体隐性
CLCN1, GLY482ARG
在患有先天性贝克尔肌强直（ 255700 ）的家庭成员中，Koch 等人（1994）在 CLCN1 基因中发现了一个突变，导致 gly482 到 arg（G482R）取代。有趣的是，这种产生隐性表型的突变仅从 pro480 到 leu（P480L；118425.0006）突变中去除了 2 个密码子，导致显性 Thomsen 型先天性肌强直。

.0006 先天性肌强直，常染色体显性
CLCN1, PRO480LEU
在患有常染色体显性先天性肌强直（ 160800 ）的 Thomsen 家族（ Thomsen，1876 年；Thomasen，1948 年）的受影响成员中，Steinmeyer 等人（1994）鉴定了 CLCN1 基因中的杂合突变，导致 pro480 到 leu（P480L）取代。功能表达研究表明，P480L 突变通过显性负效应显着抑制了正常的 CLCN1 通道功能。

科赫等人（1994）还报道了 P480L 突变是汤姆森病的病因。

普施等人（1995）将携带 P480L 突变的 cDNA 转染到非洲爪蟾卵母细胞中，表明门控向正电压方向发生了 90 mV 的大偏移。在进一步的结构研究中，他们用 18 个不同的氨基酸替换了异亮氨酸 290。用缬氨酸替代将门控移动 -17 毫伏。在所有其他替代方案中，门控要么转移到更正的电压，要么导致没有高于背景的电流。

Colding-Jorgensen 等人（2003）发现所有 6 名具有显性 P480L 突变的患者的 CMAP 下降超过 30%，作者认为这与突变赋予的大电压漂移相关。

.0007 肌张力障碍
CLCN1, GLN552ARG
在 2 兄弟患有轻度显性肌强直，称为肌强直症（见160800），Lehmann-Horn 等人（1995）在 CLCN1 基因的外显子 15 中发现了 1655A-G 转换，导致 gln552 到 arg（Q552R）取代。他们受影响的母亲也有突变。研究结果表明，肌强直是汤姆森病的一种变异或等位基因形式。

通过功能表达研究，Ryan 等人（2002）证明具有 Q552R 突变的 CLCN1 通道正常形成，但具有改变的门控特性。与野生型通道相比，突变通道的电压依赖性偏移超过 +90 mV，导致通道开放概率降低。

.0008 先天性肌强直，常染色体显性
CLCN1, ILE290MET
在患有汤姆森肌强直（ 160800 ）的家庭成员中，Lehmann-Horn 等人（1995）鉴定了 CLCN1 基因中的 870C-G 颠换，导致 ile290-to-met（I290M）取代。

.0009 先天性肌强直，常染色体隐性
CLCN1, 14-BP DEL
在贝克尔肌强直（ 255700 ）患者中，Meyer-Kleine 等人（1994）在 CLCN1 基因的外显子 13 中发现了一个 14-bp 的缺失。

在贝克尔（1977）对指示患者及其母亲进行检查的家庭中，贝克尔将他们的疾病归类为显性先天性肌强直，Lehmann-Horn 等人（1995）发现先证者是 CLCN1 基因外显子 13 中 14 bp 缺失（涉及核苷酸 1437-1450）的纯合子。索引患者的两个非肌强直儿子对于缺失都是杂合的。

在法裔加拿大隐性肌强直患者中，Dupre 等人（2009）发现 14 bp 缺失的纯合性导致严重的表型，具有广泛的肥大、中度肌强直和短暂的虚弱。

.0010 先天性肌强直，常染色体隐性
CLCN1, GLU291LYS
在 2 个常染色体隐性先天性肌强直（ 255700 ）同胞中，Pusch 等人（1995）确定了 CLCN1 基因中 2 个突变的复合杂合性：glu291-to-lys（E291K）和 arg894-to-ter（R894X; 118425.0015 ）。功能表达研究表明，E291K 通道不会产生 -140 到 100 毫伏之间的电流，表明这种突变完全消除了通道活动。与相邻氨基酸的突变（I290M; 118425.0008），作为与野生型单体相互作用的结果的显性，E291K 突变是隐性的。I290M 突变体将氯离子通道的电压依赖性转变为正（通过具有野生型亚基的同聚体或异聚体），而 E291K 突变没有显示相互作用的证据并且不会改变电压依赖性。

.0011 先天性肌强直，常染色体隐性
先天性肌强直，常染色体显性，包括
CLCN1, ARG317GLN
arg317-to-gln（R317Q）突变说明了常染色体显性先天性肌强直（ 160800 ）或常染色体隐性先天性肌强直（ 255700 ）的发生，具体取决于家庭背景。Meyer-Kleine 等人（1995）在显性 Thomsen 先天性肌强直中观察到 R317Q 突变；埃斯特班等人（1998）在 Becker 先天性肌强直中观察到它，并指出了其他被观察为隐性或显性的突变，这取决于特定的家族。

.0012 先天性肌强直，常染色体隐性
CLCN1, GLY499ARG
在患有先天性贝克尔肌强直（ 255700 ）的男孩中，Zhang 等人（2000）在 CLCN1 基因的外显子 14 的密码子 1495 处确定了 C 到 T 的转换，导致 CLCN1 蛋白的推定跨膜结构域 10 中的 gly499 到 arg（G499R）取代。与在超极化时失活的正常 CLCN1 通道相反，G499R CLCN1 的功能表达在存在高细胞内氯化物浓度的情况下测量时产生超极化激活的氯化物电流。当用生理氯化物跨膜梯度测量时，电流被消除。其他 gly449 突变体的电生理分析表明 G499R 突变引入的正电荷可能是造成这种独特门控行为的原因。

.0013 先天性肌强直，常染色体隐性
CLCN1, 1-BP INS, 831G
在 2 名常染色体隐性先天性肌强直（ 255700 ）的非裔美国同胞中，Nagamitsu 等人（2000）确定了 CLCN1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 7 中的 1-bp 插入（831insG），导致密码子 289 处的提前终止密码子，以及外显子 23 中的 C 到 T 转换，导致pro932 到 leu（P932L; 118425.0014 ）的替代。除了全身性肌强直和近端肌肉肥大外，同胞还表现出进行性肌肉无力、关节挛缩和营养不良的肌肉病理。

.0014 先天性肌强直，常染色体隐性
CLCN1, PRO932LEU
Nagamitsu 等人讨论了在常染色体隐性先天性肌强直（ 255700 ）同胞中以复合杂合状态发现的 CLCN1 基因中 pro932 到 leu（P932L）突变（2000），见118425.0013。

.0015 先天性肌强直，常染色体隐性
先天性肌强直，常染色体显性，包括
CLCN1, ARG894TER
关于 CLCN1 基因中 arg894-to-ter（R894X）突变的讨论，Pusch 等人在常染色体隐性先天性肌强直（ 255700 ）同胞中发现该突变处于复合杂合状态（1995），见118425.0010。

在常染色体隐性和常染色体显性（ 160800 ）先天性肌强直患者中，Meyer-Kleine 等人（1995）在 CLCN1 基因中发现了一个突变，导致 R894X 取代。R894X 突变体在非洲爪蟾卵母细胞中的功能表达显示氯电流大幅减少，但并未完全消失。此外，它在共表达研究中对野生型电流具有微弱的显性负效应。杂合子携带者预测的电流减少接近临界值，足以引起肌强直。

孙等人（2001）发现斯堪的纳维亚北部人群中 R894X 突变的携带频率为 0.87%。

在一个患有肌强直的法裔加拿大家庭中，Dupre 等人（2009）发现 R894X 突变可以以半显性或隐性方式表达。先证者为R894X突变杂合子，有肌肉僵硬和轻度热身现象，但无明显叩诊肌强直，肌电图无肌强直。相比之下，她的女儿是 R894X 和 R300X（ 118425.0017 ）突变的复合杂合子，表现出中度严重的表型，伴有与常染色体隐性贝克尔肌强直一致的全身肥厚。这种复合杂合基因型显示出对苯妥英、美西律和奎宁的抗性。

.0016 先天性肌强直，常染色体显性
CLCN1, MET128VAL
在患有常染色体显性先天性肌强直（ 160800 ）的家族成员中，Colding-Jorgensen 等人（2003）鉴定了 CLCN1 基因中的 A 到 G 杂合转换，导致了met128 到val（M128V）的替换。

.0017 先天性肌强直，常染色体隐性
CLCN1, ARG300TER
讨论Dupre 等人在常染色体隐性先天性肌强直（ 255700 ）患者中发现处于复合杂合状态的 CLCN1 基因中的 arg300-to-ter（R300X）突变（2009），见118425.0015。

.0018 先天性肌强直，常染色体显性
CLCN1, SER189PHE
在 2 名常染色体显性先天性肌强直（ 160800 ）的法裔加拿大女性中，Dupre 等人（2009）在 CLCN1 基因中发现了一个杂合的 ser189-to-phe（S189F）取代。两名女性都有轻度波动性肌强直和轻度肌肉肥大，并报告症状随着月经期和怀孕而加重。

.0019 先天性肌强直，常染色体显性
先天性肌强直，常染色体隐性，包括
CLCN1, TRP433ARG
杜普雷等人（2009）在法裔加拿大常染色体显性（ 160800 ）和隐性（ 255700 ）肌强直患者的 CLCN1 基因中发现了杂合子或纯合子 trp433 到 arg（W433R）替换。隐性表型的特点是严重的肌强直、吞咽困难、下肢肌肉普遍肥大、热身现象。

.0020 先天性肌强直，常染色体隐性
CLCN1、DUP、EX8-14
在 2 名无血缘关系的伊拉克妇女中，患有重度婴儿型先天性肌强直（ 255700 ），Raja Rayan 等人（2012）鉴定了 CLCN1 基因的外显子 8 到 14 的纯合重复，预计会导致移码。两名患者都来自近亲家庭，并且有多个受影响的家庭成员。重复是通过 CLCN1 基因特异性的多重连接依赖探针扩增（MLPA）鉴定的，并且在 124 条对照染色体或变异数据库中未发现。单倍型分析表明这种重复突变的创始人效应。拉贾拉扬等人（2012）结论涉及 CLCN1 基因的拷贝数变异是先天性隐性肌强直患者的重要遗传机制，MLPA 分析可能有助于遗传咨询。

.0021 未知显着性的变体
CLCN1, ARG976TER
该变异被归类为意义不明的变异，因为它对特发性全身性癫痫（EIG；见600669 ）的贡献尚未得到证实。

在一名 26 岁患有 EIG 的意大利女性中，Chen 等人（2013）在 CLCN1 基因的外显子 23 中鉴定了一个 de novo 杂合 c.2926C-T 转换（c.2926C-T，NM_000083），导致 arg976-to-ter（R976X）取代和远端 C 末端截断 12 个残基. 该突变是通过对 291 名癫痫患者的外显子组测序发现的，在 dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库中均未发现。该患者患有全身性药物耐药性癫痫，伴有混合发作类型，包括全身性强直阵挛发作和失神发作。她的第一次癫痫发作发生在 11 个月大的发热性疾病期间。脑电图反复显示广泛的棘波放电。此外，她在 9 岁时出现肌强直性抽筋，随后消失。成人的肌电图显示没有肌强直放电的证据。脑MRI和认知功能正常。陈等人（2013）发现 CLCN1 基因在人类大脑的多个区域表达，并表明在该患者中发现的突变可能导致神经元过度兴奋，从而导致癫痫表型。