CHIMERIN 1

霍尔等人（1990）分离了一个新的人脑 cDNA 序列，编码 n-嵌合蛋白，一种 34-kD 的蛋白质。他们发现 N 端的一半与蛋白激酶 C（ 176960 ）调节域中的序列具有近 50% 的同一性；C 端一半与 BCR 的 C 端区域具有 42% 的同一性，BCR 是参与费城染色体易位（ 151410 ）的断点簇区域基因的产物。

n-嵌合蛋白也称为 α-1-嵌合蛋白，是 RAS 相关 p21（RAC）的脑 GTP 酶激活蛋白（GAP）。霍尔等人（1993）发现了另一种形式的嵌合蛋白，称为 α-2-嵌合蛋白，并表明它是人类 n-嵌合蛋白基因的交替剪接转录产物的产物。对应于 2 种嵌合体形式的 mRNA 表达不同。

▼ 基因功能
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通过对小鼠海马裂解物的蛋白质印迹分析，Buttery 等人（2006）发现 α-1-嵌合蛋白水平在出生后发育的前 2 周缓慢增加。在海马和皮层的神经元以及小脑中的浦肯野细胞中表达最高。培养的海马神经元也显示出 α-1-嵌合蛋白的发育增加，并且表达对突触活性抑制剂高度敏感。刺激磷脂酶 C-β（PLCB；见607120）-偶联受体将 α-1-嵌合蛋白募集到培养的海马神经元的质膜上，增加的 α-1-嵌合蛋白活性导致树突棘和树枝的修剪，这需要 α 的二酰基甘油结合和 Rac GAP 活性-1-嵌合蛋白。α-1-嵌合蛋白的抑制导致树突轴和脊柱头部的过程生长增加。黄油等（2006）得出的结论是，α-1-嵌合蛋白是一种活性依赖性 Rho GTPase 调节剂，可被 PLCB 偶联的细胞表面受体激活。

Ephrins 及其受体通过调节小 Rho GTPases 在轴突导向和生长锥塌陷中发挥关键作用。石等人（2007）表明，Epha4（ 602188 ）依赖性生长锥塌陷需要 α-2-嵌合蛋白。在大鼠脑和皮质神经元中检测到 α-2-嵌合蛋白的突出表达，并在突触后密度分数中富集。α-2-嵌合蛋白的 SH2 域以激酶依赖性方式与大鼠脑中的 Epha4 进行特异性相互作用。Ephrin-A1（EFNA1; 191164 ）刺激的 Epha4 激活导致 α-2-嵌合蛋白磷酸化，并增加了对 Rac1（ 602048 ）的α-2-嵌合 GAP 活性，这是依赖 Epha4 的生长锥塌陷所必需的。

▼ 测绘
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霍尔等人（1993）通过杂交细胞 DNA 面板的 Southern 分析和荧光原位杂交将人类 n-嵌合蛋白基因定位到染色体 2q31-q32.1。

▼ 分子遗传学
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三宅等人（2008）在 CHN1 基因（ 118423.0001 - 118423.0007 ）中发现了 7 个错义突变，导致 Duane 回缩综合征-2（DURS2; 604356 ）。这些功能获得性突变在体外增加了 α-2-嵌合蛋白 RacGAP 活性。一些突变似乎增强了 α-2-嵌合蛋白向细胞膜的易位或增强了其自我关联的能力。在鸡胚胎中表达突变的 α-2-嵌合体结构导致动眼神经轴突无法支配其目标眼外肌。三宅等人（2008）得出的结论是 α-2-嵌合蛋白在眼部运动轴突寻路中具有关键的发育功能。7 个突变中的 5 个导致非保守氨基酸取代。所有这些都被预测会改变在 8 个不同物种中保守的氨基酸。所有 7 个核苷酸替换都与受影响的单倍型共分离，在线 SNP 数据库或 788 条对照染色体上均不存在。

在将 DURS2 分离为显性特征的 2 个家庭的受影响成员中，Chan 等人（2011）鉴定了 CHN1 基因中的杂合错义突变（ 118423.0008 - 118423.0009 ）。两种突变都改变了参与分子内相互作用的残基，这些相互作用稳定了 α-2-嵌合体的非活性、闭合构象，因此预计会导致其过度活化。

▼ 等位基因变体（ 9 精选示例）：
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.0001 杜安回缩综合征 2
CHN1, LEU20PHE
在一个大的墨西哥裔美国人家庭中，最初由Engle 等人描述的Duane 回缩综合征 2（ DURS ; 604356 ）（2007），三宅等人（2008）在 CHN1 基因的外显子 3 的第 60 位核苷酸处确定了 A 到 T 的颠换，导致密码子 20（L20F）处亮氨酸到苯丙氨酸的取代。这种突变与受影响的家庭成员分离，在 788 名对照受试者中未发现。

.0002 杜安回缩综合征 2
CHN1, ILE126MET
在隔离 Duane 收缩综合征-2（ DURS ; 604356 ）的墨西哥家庭中，Miyake 等人（2008）在 CHN1 基因外显子 6 的第 378 位核苷酸处发现了 T 到 G 的颠换，导致密码子 126（I126M）处异亮氨酸到甲硫氨酸的取代。这种突变与家族中的疾病分离，在 788 条对照染色体中未发现。

.0003 杜安回缩综合征 2
CHN1, TYR143HIS
在美国白人家庭中，最初由Engle 等人描述的Duane 回缩综合征 2（ DURS ; 604356 ）（2007），三宅等人（2008）在 CHN1 基因外显子 6 的第 427 位核苷酸处确定了 T 到 C 的转变，导致密码子 143（Y143H）处的酪氨酸到组氨酸取代。这种突变与受影响的家庭成员分离，在 788 名对照中未发现。

.0004 杜安回缩综合征 2
CHN1, ALA223VAL
在Evans 等人最初描述的具有 Duane 回缩综合征 2（ DURS ; 604356 ）的 4 代家族中（2000），三宅等人（2008）鉴定了 CHN1 基因外显子 8 中核苷酸 668 处的 C 到 T 转换，导致密码子 223（A223V）处的丙氨酸到缬氨酸取代。该突变与谱系中的受影响成员分离，并且在 788 条对照染色体中未发现。

.0005 杜安回缩综合征 2
CHN1, GLY228SER
在意大利白种人隔离 Duane 收缩综合征-2（ DURS ; 604356 ）中，Miyake 等人（2008）鉴定了 CHN1 基因外显子 8 中核苷酸 682 处的 G 到 A 转换，导致密码子 228（G228S）处的甘氨酸到丝氨酸取代。该突变在 788 条对照染色体中未发现，并且与家族中的表型分离。

.0006 杜安回缩综合征 2
CHN1, PRO252GLN
在Appukuttan 等人先前报道的一个患有 Duane 回缩综合征 2（DURS2; 604356 ）的墨西哥大家庭中（1999），三宅等人（2008）鉴定了 CHN1 基因外显子 9 中核苷酸 755 处的 C 到 A 颠换，导致密码子 252（P252Q）处脯氨酸到谷氨酰胺的取代。该突变与家族中的表型分离，并且在 788 条对照染色体中未发现。

.0007 杜安回缩综合征 2
CHN1, GLU313LYS
在分离 Duane 收缩综合征-2（DURS2; 604356 ）的美国白人家庭中，Miyake 等人（2008）在 CHN1 基因的外显子 10 的第 937 位核苷酸处确定了 G 到 A 的转换，导致密码子 313（E313K）处的谷氨酸到赖氨酸的取代。该突变与系谱中受影响的家庭成员分离，并且在 788 条对照染色体中未发现。

.0008 杜安回缩综合征 2
CHN1, PRO141LEU
在受影响的家庭成员中，孤立 Duane 收缩综合征-2（DURS2; 604356 ），Chan 等人（2011）确定了 CHN1 基因中 422C-T 转换的杂合性，导致 pro141 到 leu（P141L）取代。Pro141 参与稳定 α-2-嵌合体的非活性、闭合构象的分子内相互作用，因此预计会导致其过度活化。

.0009 杜安回缩综合征 2
CHN1, PRO252SER
在受影响的家庭成员中，孤立 Duane 收缩综合征-2（DURS2; 604356 ），Chan 等人（2011）确定了 CHN1 基因中 752C-T 转换的杂合性，导致 pro252 到 ser（P252S）取代。Pro252 参与稳定 α-2-嵌合体的非活性闭合构象的分子内相互作用，因此预计会导致其过度活化。陈等人（2011）指出，已发现该密码子的另一个突变（P252G; 118423.0006 ）会导致 DURS2。