CHIARI 畸形 I 型

Chiari 畸形 I 型（CM1）是小脑扁桃体通过枕骨大孔突出，放射学定义为扁桃体下降 5 毫米或更多。在多达 80% 的病例中，CM1 与脊髓空洞症（见186700）有关。尽管许多患有 CM1 的人没有症状，但这种畸形会导致头痛、眼部障碍、耳神经系统障碍、下颅神经体征、小脑共济失调或痉挛。症状的发作通常在生命的第三个十年（Speer 等人，2003 年）。

由于许多 CM1 病例是无症状的，因此流行率估计可能不准确。然而，脑部 MRI 的回顾性研究报告 CM1 的患病率为 1,280 人中的 1 人（Meadows 等人，2000 年）。

▼ 命名法
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已经描述了四种经典的 Chiari 畸形类型。I 型是小脑扁桃体下降到宫颈管内，通常与脑积水无关。在 Chiari II 型（CM2; 207950 ）中，小脑扁桃体、小脑下蚓部和部分小脑半球下降到椎管内，同时脑干和第四脑室移位。II 型是 Chiari 畸形最常见的形式，与脊柱裂有关（见182940）和脑积水。III 型的特征是枕骨或颈部脑膜膨出中髓质尾部移位和部分小脑突出。部分后脑也可能突出。脑积水与 50% 的病例有关，并且是由于导水管狭窄或 Dandy-Walker 畸形所致。IV 型是指小脑半球发育不全或发育不全，以及脑桥改变，第四脑室、大脑池和基底池明显扩张。Chiari II、III和IV型被认为主要是由神经外胚层异常引起的神经起源，而Chiari I型被认为是由中胚层缺陷引起的（Schijman，2004）。

已经描述了另外两种类型的 Chiari 畸形。“Chiari 0 型”被定义为没有小脑扁桃体突出但伴有后颅窝内容物变形的脊髓脊髓水肿。这些患者通过减压手术缓解了症状（Iskandar 等人，1998 年；Tubbs 等人，2001 年）。脑干和小脑扁桃体的尾部迁移通常与脊髓空洞症相关但没有脊柱裂，被称为“Chiari 1.5 型”（Schijman，2004；Tubbs 等，2004）。

亚当斯等人（1941）被认为是 Chiari I 型畸形的第一个详细临床描述，尽管直到 1970 年代才存在关于命名的混淆（ Schijman, 2004 ）。

▼ 临床特点
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本特利等人（1975）描述了 2 个家庭，每个家庭有 2 个受影响的同胞。在第一个家庭中，一名 54 岁女性因痛觉和温觉丧失以及左臂无力 25 年就诊。脊髓造影显示 Chiari I 型畸形，颈髓轻微扩张，提示脊髓空洞症。她的妹妹表现为双手痛觉和温度觉丧失，右霍纳综合征和角膜反应受损，以及伸肌足底反应。临床诊断为脊髓空洞症；没有进行脊髓造影。在第二个家庭中，兄弟姐妹成年后出现感觉异常，节段性肌无力和消瘦，下肢反射亢进。兄弟的脊髓造影显示枕大孔梗阻提示 CM1；两名患者在临床上均被诊断为脊髓空洞症。本特利等人（1975）注意到脊髓空洞症与 CM1 和基底印模的关联（ 109500；另见Spillane 等，1957 ），并提出胚胎发生过程中颅底发育异常的常染色体显性遗传。

Gimenez-Roldan 等（1978）报道了一个父亲、女儿和儿子患有与宫颈脊髓空洞症相关的 Chiari 畸形 I 型。临床特征包括手痛觉丧失、前臂和手部肌肉无力、脊柱侧弯、下肢反射亢进、节段性感觉丧失和颈管矢状径增大。另一位家庭成员对颅骨有基底印象，无神经系统异常。建议常染色体显性遗传。

科里亚等人（1983）描述了一个家族，其中 3 代成员表现出 Chiari I 畸形，伴有明显的枕骨发育不良，导致后颅窝小而扁平，如颅骨平片所示。赫尔曼等人（1990）报告了 2 名受影响的同胞。

斯托夫纳等人（1992）描述了 2 个成年单卵雌性双胞胎、她们的母亲以及可能她们 4 个女儿中的 2 个中的 CM1。双胞胎小脑扁桃体突出程度不一致；脊髓空洞症仅出现在 1 双胞胎中。患有脊髓空洞症的双胞胎患有新生儿百日咳并伴有严重的咳嗽，作者推测这可能导致颅脊椎压力梯度增加小脑扁桃体通过枕骨大孔的撞击并促进脊髓空洞症的发展。成人症状始于第一次怀孕，表明与身体压力和荷尔蒙变化有关。尽管部分患者的枕骨鳞屑看起来有些短，但在 MRI 上没有发现其他骨异常。斯托夫纳等人（1992）将该家族的疾病分类为常染色体显性颅颈畸形。在同一个家庭的后续报告中，Stovner（1992）指出母亲和双胞胎女儿有偏头痛样的头痛，通常与恶心和畏光有关。其他特征表明与 CM1 畸形有关，包括咳嗽、向前弯曲、举重和颈部伸展引起的沉淀。

Colombo 和 Cislaghi（1993）报道了 2 名受影响的意大利姐妹。一个患有 Chiari I 型畸形和脊髓空洞症，另一个患有脊髓空洞症和 Klippel-Feil 综合征（见118100）。作者假设遗传因素在这些后脑结构异常的病因学中起作用。

扎克里等人（1995）报道了一个患有 CM1 和脊髓空洞症以及轻度脊柱侧弯的兄弟姐妹。两人都在成年时出现症状，包括上肢和下肢麻木、肌肉无力和萎缩。扎克里等人（1995）提供了对文献的详细回顾，并指出已经报道了符合常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传的家族。作者引用了家族性脊髓空洞症的几个早期报告（Redlich，1916 年；Barre 和 Reys，1924 年；van Bogaert，1929 年）。在随附的评论中，Hoffman（1995）建议所有家族性脊髓空洞症病例在枕骨大孔区域有原发性缺陷，导致 Chiari 畸形 I 型或基底内陷，并且脊髓空洞症是由该区域发生的脑脊液动力学紊乱引起的。因此，一些受影响的家庭成员可能已分离出 CM1，而其他人则继续发展为脊髓空洞症。

Cavender 和 Schmidt（1995）报道了表现出不同程度扁桃体突出的单卵三胞胎。一名同胞出现 CM1 和相关脊髓空洞症，而其他 2 名同胞分别有 4 毫米和 2.5 毫米的扁桃体突出。研究结果表明了一种常见的遗传性病因。Stovner 和 Sjaastad（1995）报告了 2 名患有节段性多汗症和感觉丧失的成年同胞，他们都被发现患有 CM1。弟弟也有宫颈空洞。阿特金森等人（1998）报道了患有 CM1 和脊髓空洞症的女性同卵双胞胎。其中一名妇女的女儿患有 CM1，但没有脊髓空洞症。母女的详细 X 线照片显示枕骨发育不良和后颅窝内容物拥挤。

米尔霍拉特等人（1999）介绍了 364 名 CM1 患者的临床和放射学发现。出现症状的平均年龄为 25 岁。相关异常包括脊髓空洞症（65%）、脊柱侧弯（42%）和基底节内陷（12%）。43 名患者（12%）报告有 CM1 和/或脊髓空洞症的家族史。临床特征包括头痛、假瘤样发作、梅尼埃样综合征、下颅神经体征和脊髓障碍。MRI 显示小脑后脑脊液间隙闭塞、扁桃体突出和不同程度的颅底发育不良。体积计算显示后颅窝腔显着减少，脑容量正常。米尔霍拉特等人（1999）注意到一些有症状的患者扁桃体突出小于 5 毫米，临床表现可能是由脑脊液紊乱引起的。

斯佩尔等人（2000）确定了 31 个谱系，其中 2 个或更多个体的 CM1 与脊髓空洞症相关。家庭成员的影像学分析显示，21% 的无症状一级亲属也患有 CM1/脊髓空洞症。遗传模式与常染色体显性遗传最为一致。在没有伴随 CM1 的情况下，任何情况下都没有发现脊髓空洞症。斯佩尔等人（2000）建议家族性疾病的表型应归类为“CM1 伴或不伴脊髓空洞症”。此外，由于孤立的脊髓空洞症非常罕见，“家族性脊髓空洞症”的报告可能代表了伴有相关脊髓空洞症的家族性 CM1。

Yabe 等人（2002）报道了一名患有 CM1 和脊髓空洞症的日本母子，他们分别在 54 岁和 35 岁首次出现症状。临床特征包括步态障碍、下肢感觉异常、节段性感觉丧失、眼球震颤和足底伸肌反应。

塔布斯等人（2004）报道了患有脊髓空洞症的 11 岁双胞胎男孩。一位兄弟也有 Chiari 1 型畸形和 Klippel-Feil 异常；另一个有所谓的 Chiari 0 型畸形，没有扁桃体突出。两兄弟都成功进行了后颅窝减压手术。塔布斯等人（2004）得出结论，坦率的扁桃体异位不是产生脊髓空洞症的必要条件，并且后颅窝存在连续的空间-体积关系。作者推测，报告为“家族性脊髓空洞症”的病例实际上可能代表 Chiari 0 型继发性脊髓空洞症。

马文库维等人（2005）报告了 2 个患有 Chiari I 畸形和脊髓空洞症的青春期姐妹。每个人都没有症状，并在常规体检中发现有脊柱侧弯。年长的同胞有侧向凝视眼球震颤，在颈髓减压手术后完全消退。手术后，两个女孩的脊髓空洞症几乎都得到了缓解。

Szewka 等（2006）报告了 3 个 CM1 家族。在 1 个家庭中，一位母亲、一位儿子，可能还有一位母亲的父亲都受到了影响。母亲患有慢性偏头痛样头痛和步态不稳。她的儿子在 19 个月大时出现步态异常、右侧高渗、步态痉挛和足底伸肌反应。在第二个家庭中，15个月大的单卵双胞胎男孩受到影响，主要表现为吞咽困难。在第三个家庭中，一名11岁男孩因尿急和左手麻木就诊，并被发现患有CM1和脊髓空洞症。第一个堂兄有 CM1 和脊髓空洞症，而另外 2 个家庭成员有拥挤的后颅窝。

George 和 Page（2006）报告了 2 名患有 CM1 的成年同胞，其中 1 名患有脊髓空洞症。一名 49 岁男性因复视、眼球震颤、左臂和大腿疼痛、步态改变和枕部头痛就诊。MRI 显示 CM1，小脑扁桃体突出至 C2。手术减压成功。他 52 岁的姐姐表现为左上肢无力、颤抖和肌束颤动，下肢反射亢进，C2-C8 分布区针刺感减弱。MRI 显示 CM1 有广泛的脊髓空洞症，从 C1 延伸到背中部区域。减压手术部分成功。

▼ 遗传
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已经报道了几组受影响的单卵双胞胎（Stovner 等人，1992 年；Cavender 和 Schmidt，1995 年；Turgut，2001 年），这表明存在遗传成分。

罗贝内克等人（2006）报告了一个患有脊髓空洞症的姐姐和 2 个同母异父的兄弟；两兄弟也有CM1。所有人都有成人症状。作者提出常染色体显性遗传。

博伊尔斯等人（2006）检查了来自 35 个 CM1 家族的 99 个人的大脑 MRI。从后颅窝获得的 10 次测量的统计分析表明，后颅窝体积具有高度遗传性，而疝气则不可遗传。这些发现支持了 CM1 发病机制的后颅窝狭窄理论，并提出了该病症的遗传基础。

▼ 病机
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使用神经影像学，Nishikawa 等人（1997）发现，与对照组相比，30 名 Chiari I 型畸形患者的骨性后颅窝明显更小。外枕和上枕更小，天幕更陡峭，但后颅窝脑容量没有差异。西川等人（1997）假设 CM1 的病因涉及枕骨发育不全，这可能是由于起源于近轴中胚层的枕骨体节发育异常，导致后颅窝过度拥挤。基底凹陷与更严重的后脑向下突出有关。

斯佩尔等人（2000）假设导致 CM1/脊髓空洞症的潜在基因可能具有影响后颅窝体积、其他颅骨异常、小脑扁桃体突出程度和脊髓空洞症形成的多效性作用。

艾丁等人（2005）报道了 60 名患有 CM1 和扁桃体突出至少 5 毫米以下的成人患者的颅骨 MRI。与对照组相比，除了枕骨大孔的前后直径外，患者的所有后颅窝测量值均减小。46 名患者与脊髓空洞症有关。研究结果表明，这些患者的后颅窝骨成分未完全发育，支持 CM1 是一种旁轴中胚层疾病的概念。

Levine（2004）提出了与枕骨大孔病变相关的脊髓空洞症发病机制的新理论。枕骨大孔蛛网膜下腔阻塞导致脑脊液压力瞬时突然变化，阻滞头端压力增加，阻滞尾端压力降低。这些变化引起跨壁静脉压的相应变化，导致枕骨大孔受压部位上方的血管受压，下方血管扩张。这导致脊髓上的机械应力，导致组织破裂和血-脊髓屏障的部分破坏，使血浆浸润在脊髓中积聚形成空洞。

▼ 测绘
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通过对包含 71 个 CM1 个体的 23 个家族的全基因组连锁分析，Boyles 等人（2006年）确定的染色体15q21.1-q22.3的候选基因座（最大2点非参数指数的LOD 3.33在得分rs744318）。

通过对包含 71 个 CM1 个体的 23 个家族的全基因组连锁分析，Boyles 等人（2006）确定了染色体 9q22.31 上的候选基因座（rs1000735和rs2895201之间的最大多点参数 lod 得分为 3.05 ）。结果在rs1573231和rs1412488之间描绘了一个 8.5-cM 区域，多点 lod 得分高于 2.0 。该区域没有显着的 2 点对数值。

▼ 历史
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“Chiari 畸形”一词是为了表彰 19 世纪后期在维也纳、布拉格和斯特拉斯堡行医的维也纳病理学家 Hans van Chiari 的工作。Chiari（1891）描述了一名 17 岁的女性，其小脑扁桃体和髓质向脊髓延伸，现在被称为 Chiari II 型畸形。然而，Cleland（1883）在患有脊柱裂、脑积水以及小脑和脑干解剖结构改变的儿童中可能首先描述了 Chiari II 畸形（ Schijman, 2004 ）。在一系列后颅窝改变的病例中，Chiari（1896）可能描述了独特的 Chiari I 畸形（ Schijman, 2004 ）。

▼ 动物模型
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枕骨发育不全伴有枕骨大孔阻塞和类似于人类 Chiari I 型畸形的继发性脊髓空洞症是骑士查理王猎犬的常见病症。Rusbridge 和 Knowler（2004）报告了来自 120 只受影响犬的 24 代的谱系信息。研究表明，所有受影响狗的 8 个曾祖父母都可以追溯到 2 个女性祖先。这种疾病似乎更严重，并且随着近亲繁殖的增加发病更早。据信，毛色的选择影响了这些狗的枕骨发育不全和特发性癫痫的发展。