家族性巨颌症

Cherubism 的特点是骨质流失，仅限于下颌，并用纤维组织替代该骨骼，导致面部肿胀。眶下缘和眶底的参与导致眼球向上倾斜并因此暴露巩膜下部，呈现“天使般”的外观。经常报道下颌下淋巴结肿大。功能障碍包括咀嚼和言语问题、牙齿改变和正常视力丧失。该病的发作通常在 14 个月至 4 岁之间。该疾病在青春期进展，然后稳定，并且在某些情况下无需治疗即可消退（Tiziani 等人的总结，1999 年）。

▼ 临床特点
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下脸肿胀在三岁或四岁左右开始，并持续到十几岁。肿胀可能因下颌下淋巴结肿大而加剧。X 射线显示下颌骨和上颌骨的多房囊性变化，通常在肋骨的前端。虽然临床肿胀通常会在第三个十年消退，但放射学变化通常会持续到第四个十年。该病必须与 Caffey 病（ 114000 ）相鉴别，后者的 X 线表现不同且骨骼（例如胫骨）受累更广泛。它与卡菲病一样，是一种良性的自限性疾病。这种疾病也被称为家族性颌骨良性巨细胞瘤、家族性颌骨多房囊性病等（见科斯拉和科罗布金，1970 年；彼得斯，1979 年）。

琼斯（1965）是第一个描述该实体的人，他指出父母双方都没有迹象或历史并不排除一个人受到影响的可能性。在他的一个案例中，如果不是因为它发生在家庭其他成员身上，而是在童年时期故意搜索该实体时拍了 X 光片，就不会发现或什至怀疑这种疾病。

萨利纳斯等人（1983）报道了 2 例除下颌骨外还有肋骨多房囊性病变的小天使。在其中 1 名患者中，颌骨和肋骨病变的活检显示细胞纤维组织中存在大量多核巨细胞。

全等人（1995）描述了由于 FMR1（ 309550 ） CGG 重复序列的扩增和缺失，即脆性 X 综合征（ 300624 ）的镶嵌现象导致的与精神发育迟滞相关的小天使。尽管这些可能是孤立的突变，但Quan 等人（1995）指出了被认为是常染色体显性遗传的小天使遗传的特殊性：受累的男性是女性的两倍，而男性的外显率是 100%，而女性的外显率只有 50% 到 70% .

蒂齐亚尼等人（1999）报道了一个 3 代家庭，其中男性的下颌骨比上颌骨受到的影响更严重，而女性的上颌骨受到的影响更严重。平均而言，女性（5.5 岁）的临床发病早于男性（10.6 岁）。14 岁女性先证者在 5 岁时开始出现上颌肿大，其描述包括下颌下淋巴结肿大。

斯蒂勒等人（2000）报告了 3 名患有小天使的受影响男性（一个男孩、他的父亲和他的祖父）。该男孩还患有矢状缝和冠状缝的颅缝早闭。父亲和祖父患有小天使和杵状指；两人都没有任何可以解释他们杵状指的潜在心脏或肺部问题。

艾哈迈迪等人（2003）报道了一例眼眶小天使症，视力丧失直接归因于视神经病变和黄斑纹/疤痕，这是由于眼眶纤维骨肿瘤压迫眼睛造成的。

▼ 测绘
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蒂齐亚尼等人（1999）和Mangion 等人（1999）将小天使基因座定位到染色体 4p16。蒂齐亚尼等人（1999）在一个 3 代家族中使用了全基因组搜索。其他三个受小天使影响的家庭也进行了基因分型，并被定位到相同的基因座。在重组分数为零时，组合的 lod 得分为 4.21，并且该基因座跨越大约 22 cM 的间隔。Mangion 等人使用 2 个经临床、放射学和/或组织学证实为小天使的家庭（1999）还进行了全基因组连锁搜索并将基因座定位到染色体 4p16.3，最大多点 lod 得分为 5.64。关键的减数分裂重组体将基因座限制在 D4S127 和 4p 端粒之间的 3-cM 间隔内。

通过对 12 个小天使家族的连锁和单倍型分析，Ueki 等人（2001）将小天使基因座细化到染色体 4p16 上标记 D4S127 和 D4S115 之间的 1.5 Mb 间隔。

▼ 分子遗传学
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通过对来自 12 个小天使家族的受影响和未受影响成员的 cDNA 和基因组 DNA 进行测序，Ueki 等人（2001）检测到导致 SH3BP2 基因中氨基酸替换的点突变（ 602104.0001 - 602104.0007 ）。所有突变都在外显子 9 中，影响位于 SH2 域上游 31 至 36 个氨基酸和 SH3 结合域下游 205 至 210 个氨基酸的 6 氨基酸序列（RSPPDG）中的 3 个氨基酸。pro418 中的突变（到 leu、arg 或 his）是最常见的，发生在 8 个家族中。其他突变导致 gly420 被 glu 或 arg 取代，arg415 被 pro 或 gln 取代。SH3BP2 位于 Wolf-Hirschhorn 综合征（ 194190）患者中经常被删除的区域内）。患有该综合征的个体中 SH3BP2 的单倍体不足不会导致小天使或类似小天使的特征。这一发现和 SH3BP2 中氨基酸错义突变的聚类支持 SH3BP2 中的突变导致功能获得或以显性负方式起作用的假设。小天使异常的发生及其器官受限特征可能与儿童牙齿发育过程有关，当时下颌骨和上颌骨特有的信号通过细胞外基质传递，由第二颗牙齿的萌出触发。