CHARCOT-MARIE-TOOTH 疾病，脱髓鞘，1B 型

Charcot-Marie-Tooth 病是一种感觉神经性周围多发性神经病。Charcot-Marie-Tooth 病影响大约 2,500人中的 1 人，是周围神经系统最常见的遗传性疾病（ Skre, 1974 ）。常染色体显性、常染色体隐性和 X 连锁形式已被识别。

分类

根据电生理学特性和组织病理学，CMT 分为原发性外周脱髓鞘（1 型，或 HMSNI）和原发性外周轴突（2 型，或 HMSNII）神经病。归类为 CMT 1 型的脱髓鞘性神经病的特征是运动 NCV 严重减少（小于 38 m/s）和节段性脱髓鞘和神经活检中洋葱球形成的髓鞘再生。归类为 CMT 2 型的轴突神经病的特征是 NCV 正常或轻度减少，以及神经活检时的慢性轴突变性和再生（参见 CMT2A1；118210）。远端遗传性运动神经病（dHMN）（见158590）或脊髓 CMT，其特征是完全运动受累和感觉神经的保留（Pareyson，1999）。

McAlpine（1989）提出将神经传导非常缓慢的 CMT 形式赋予基因符号 CMT1A（ 118220 ）和 CMT1B，CMT1A 是 17 号染色体上的基因，CMT1B 是 1 号染色体上的基因。 CMT2 是建议的符号负责中度缓慢神经传导形式的疾病（轴突）的常染色体位点。

有关 CMT 各种亚型的遗传异质性的表型描述和讨论，请参见 CMTX1（ 302800 ）、CMT2A1（ 118210 ）、CMT3（DSS；145900 ）、CMT4A（ 214400 ）和CM64820 ）。

常染色体显性脱髓鞘 CMT1 的遗传异质性

常染色体显性遗传性脱髓鞘CMT1是遗传异质性疾病，并且可以通过在不同基因中的突变引起的（见CMT1A，118220 ; CMT1C，601098 ; CMT1D，607678），CMT1E（607734），CMT1F（607734），和CMT1G（618279）。

另请参阅608236，了解以孤立的缓慢神经传导速度（NCV）为特征的相关表型。

▼ 临床特点
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一般而言，CMT 疾病的特征是起病隐匿，远端肢体肌肉缓慢进行性虚弱和萎缩，通常始于腿和脚（尤其是腓骨隔室）。结果，患者经常在走路时绊倒、足下垂和跨步步态。由于运动和感觉神经功能在 CMT 中都受到影响，其他特征包括感觉受损和深腱反射缺失或减退。稍后可能会出现手部内在肌肉的无力。CMT 的发病通常在生命的第一个或第二个十年，尽管它可能在婴儿期被检测到。临床表现的差异很大，从严重的远端萎缩和明显的手足畸形的患者到仅发现 pes cavus 和最小的远端肌肉无力的个体。帕雷森，1999 年；村上隆等人，1996 年）。

这里描述的特定常染色体显性脱髓鞘形式是一种缓慢的神经传导类型。在 Verrill 首次在外行媒体上报道并随后由England 和 Denny-Brown（1952）报道的 Charcot-Marie-Tooth 病家族中，除了典型的腓骨肌萎缩外，成员还有感觉和营养变化。Norstrand 和 Margulies（1958）观察了 3 代受影响的成员。慢性腹泻、恶心和呕吐等胃肠道症状十分显着。尸检显示脊髓外侧角区退化。Stark（1958）描述了一个大受影响的亲属。Alajouanine 等（1967）报道了一位在巴黎 La Salpetriere 病了 64 年的妇女的惊人案例。Charcot 在 1891 年做出了诊断。她在 80 岁时去世。Argyll-Robertson 瞳孔和视神经萎缩导致的失明在出现其他疾病迹象后 40 至 50 年开始。Bradley 和 Aguayo（1969）描述了一个家庭，其中 3 代人患有慢性感觉神经性多发性神经病。

Dyck 和 Lambert（1968）的观察清楚地表明，在临床上诊断为腓骨肌萎缩症的病例包括不止一个遗传实体。一些家族中受影响的人周围神经传导速度明显减慢，神经活检显示广泛的节段性脱髓鞘结合雪旺氏细胞的向心性增殖（肥大性神经病）。在其他家庭中，受影响的人表现出相对正常的周围神经传导速度，并且神经活检没有变化。他们得出结论，在后一个家族中，这种疾病是一种神经元变性，影响前角细胞和背根神经节中的细胞。戴克和兰伯特（1968）建议至少存在 3 个实体：（1）“肥大性”神经病，显示周围神经节段性脱髓鞘，神经传导显着减少；（2）“神经元”型，轴索变性但神经传导正常；（3）渐进性“脊椎”型，远端严重无力和下肢萎缩，无感觉异常。作者指出，临床上与淀粉样蛋白神经病，特别是印第安纳或鲁卡维纳型（见176300），以及德杰林-索塔斯（145900）肥厚性神经病的临床重叠。在一项对 17 个常染色体显性遗传性运动和感觉多发性神经病家族的研究中，Thomas 等人（1974）指出进行性神经性腓骨肌萎缩症（腓肌萎缩），迪二氏-索塔斯综合征（遗传性肥大性神经病），与鲁西利维综合征（之间的临床重叠180800）。他们建议将“遗传性运动和感觉多发性神经病”作为这一异质类别的适当名称。

Kloepfer 和 Killian（1974）描述了路易斯安那州的一个具有 CMT 的广泛亲属，其中 66 人被判断为杂合子。杂合子之间的两次婚姻产生了 5 个被判断为纯合子的人。这些在儿童早期就开始出现症状，到 10 岁时就会明显瘫痪。杂合子通常在 20 多岁或 30 多岁之前没有症状。两个活的纯合子患有严重的混合性感觉和运动多发性神经病，累及面神经（Killian 和 Kloepfer，1979）。脊柱后凸、周围神经增厚和 pes cavus 是惊人的。其中之一，脑脊液蛋白显着升高，外周神经活检符合 Dejerine 和 Sottas 肥厚性间质性神经炎。

Satya-Murti 等（1979）提出的证据表明听觉神经和脊神经节经历与周围神经相同的病理过程。他们将这种情况称为遗传性运动感觉神经病。

哈丁和托马斯（1980）确认分为慢传导的 CMT 1 型和传导正常的 CMT 2 型（正中神经的速率分别低于或高于 38 米/十分之一秒）。他们研究了 228 名患者（120 名指示病例和 108 名受影响的亲属）。第一类案件编号173，第二类案件编号55；1型26例，2型15例散发。大多数1型病例显示常染色体显性遗传（39个家族），但观察到4个可能的常染色体隐性家族。未发现 X 连锁隐性家族。在这两种类型中，男性往往受到更严重的影响，而受影响但无症状的家庭成员更常见于女性。1 型病例在生命的前十年出现症状的高峰年龄，与 2 型病例相比，更容易出现手无力、上肢颤抖和共济失调，全身性肌腱反射消失，以及更广泛的远端感觉丧失，有时伴有肢端营养不良的改变。足部和脊柱畸形更常见，可能是因为发病年龄过早。神经增厚仅限于 1 型病例。在 2 型病例中，症状最常出现在第二个十年。大多数2型病例为常染色体显性遗传，但也发现了2例可能的常染色体隐性遗传病例和一些散发病例。

斯特雷布等人（1984）描述了一个家庭，其中 42 岁的 proposita 和她 12 岁的儿子通常受到影响，而 proposita 的父亲没有症状，神经系统检查正常，足弓正常，但显示神经减慢传导速度仅限于腓神经。标记测试不能排除亲子关系。戴维斯等人（1978）报道了一个有点相似的家庭，其中 2 个姐妹在临床上受到严重影响，神经传导速度低于 20 m/sec。母亲正常，父亲无症状，但有轻度pes cavus，腓骨轻微无力，腓神经传导缓慢（12 m / sec）。正中神经和尺神经的传导速度正常。在这些案例中的每一个中，这些可能是父亲嵌合的例子。

由于与 1q 标记的连锁，在与假定的 CMT1B 的亲属中，Ionasescu 等人（1992）描述了异常早发（3 岁前）和膈神经受累，一名 39 岁女性需要夜间呼吸机支持。

梅原等人（1993）描述了一名 31 岁的日本妇女和她 5 岁的儿子，被认为患有显性遗传性运动和感觉神经病，伴髓鞘过度外翻，或球状神经病。腓肠神经的主要组织学特征是节段性脱髓鞘和髓鞘再生，有髓鞘纤维中度至显着丢失，以及沿所有大、小髓鞘纤维的髓鞘折叠复合物。该妇女的父母和她所有的 8 个同胞均未表现出神经肌肉异常。她的腿从 12 岁就开始隐匿无力。检查时，双臂和双腿均未见深腱反射。手臂远端的振动感觉受损，腿部远端的振动感觉严重受损。触觉和痛觉正常。神经传导研究显示运动神经和感觉神经的诱发反应明显减慢且不存在。脑脊液显示蛋白质增加（111 mg/ml）。外周髓鞘蛋白 22 基因既不重复也不缺失（601097 ）是由 Southern 印迹分析提出的。Dayan 等人首先描述了 4 名常染色体显性遗传患者的球状神经病变（1968）。

霍夫等人（2005）比较了从 1967 年到 2002 年挪威出生登记处收集的 49 名患有 CMT 的女性的 108 次分娩与未接受 CMT 的母亲的超过 200 万次分娩的产科结果。）和产后出血（12% 对 5.8%）。手术分娩率是参考组的两倍（29.6% 对 15.3%），而产钳的使用频率是 CMT 组的 3 倍（9.3% 对 2.7%）。大多数 CMT 剖宫产是紧急手术。霍夫等人（2005）假设异常的出生表现可能反映了胎儿的 CMT，而母亲子宫收缩乏力的高发生率反映了 CMT 介导的子宫肾上腺素能神经病变。

与其他疾病相关的 Charcot-Marie-Tooth

Littler（1970）描述了一个家族，其中腓骨肌萎缩与心脏传导阻滞有关。3代的10名成员受到影响。Littler（1970）提出了至少 3 种遗传解释：2 种孤立分离的显性疾病、2 种连锁基因和单个基因的多效性。凯等人（1972）研究了Littler（1970）报道的家族先证者的心肌活检标本。超微结构的改变与先前描述的单纯性心肌肥厚和肥厚性梗阻性心肌病相似（ 192600））。这些包括形成充满线粒体的心脏“绒毛”、增强的微胞饮作用和肌膜下细胞质的空泡化。

在一位患有 1 型 CMT 疾病和 2 型糖尿病的兄弟姐妹中，Chan 等人（1987）发现姐妹的膈肌损伤严重，兄弟的膈肌损伤较轻。他们认为，当存在糖尿病时，神经受累可能是临床表现的一部分。

本科等人（2008）报道了一个不寻常的案例，其中一名 3 岁男孩同时患有戈谢病 III 型（ 231000 ），这是由染色体1q22上GBA 基因（L444P; 606463.0001 ）的纯合突变引起的，以及 CMT1B，由染色体 1q23.3 上 MPZ 基因的纯合突变。其他神经系统特征包括瞳孔异常和听力损失。进一步的基因分析表明，父亲也携带了 MPZ 突变并患有 CMT1B，男孩具有完全父系 1 号染色体的同二体，没有母系 1 号染色体的证据。Benko等（2008）注意到该患者 2 种并发孟德尔疾病的非典型遗传形式以及独特的分子机制。

▼ 遗传
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CMT 1 型最常以常染色体显性方式遗传（Berger 等，2002）。

Bird 和 Kraft（1978）研究了来自 15 个不相关家庭中存在显性 CMT 风险的已完成同胞的 109 人，得出结论，外显率（如体检和神经传导所示）在第一个十年完成了 28%，到中期基本完成第三个十年。平均发病年龄为 12.2 ，标准差为 7.3。27 岁以上有风险但没有临床表现的人遗传该基因的可能性低于 3%。

半显性继承

法布里齐等人（2006）报道了一个不寻常的意大利家族，有近亲史，由于 MPZ 突变影响蛋白质的细胞内区域，他们表现出 CMT1B 的半显性遗传（D195Y; 159440.0036）似乎证明了基因剂量效应。先证者是一名 33 岁女性，具有该疾病的典型特征，包括爪状趾足弓肌、腓骨萎缩、手部内在肌肉萎缩、轻度共济失调步态、足背屈无力、反射减弱/反射减弱和振动减弱感觉与放养分布。她已故的父亲有爪状脚趾的 pes cavus、腿的远端萎缩、步态、足背屈无力和肢体反射减弱/反射减弱。发现两者都是 D195Y 突变的纯合子。相比之下，先证者的 41 岁姐姐和 75 岁母亲均为突变杂合子，除了母亲远端腿的振动感轻度下降外，没有其他临床特征。两者都没有异常反射或足部畸形。电生理学研究显示受影响的先证者和父亲的 NCV 显着降低（小于 30 m/s）；姐妹的 NCV 有弥漫性轻度减慢（44 m/s），而母亲的轻度改变主要在正中神经（41 m/s）。先证者的腓肠神经活检显示脱髓鞘/髓鞘再生，髓鞘外折叠。由于只有纯合个体具有明显的表型，法布里齐等人（2006）建议 MPZ 细胞内区域中的突变位置，这是一种罕见的情况，导致基因剂量效应。

▼ 诊断
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萨波尔塔等人（2011）能够为 787 名临床诊断为 CMT 的患者中的 527 名（67%）找到分子基础。最常见的 CMT 亚型是 CMT1A（ 118220 ） 55%、CMT1X（ 302800 ） 15.2%、HNPP（ 162500 ） 9.1%、CMT1B 8.5% 和 CMT2A2（ 6092460 ）。所有其他亚型各占不到 1%。11 名患者有超过 1 种基因鉴定的 CMT 亚型。根据发病年龄和运动神经传导速度减慢的程度，遗传鉴定的 CMT 患者可分为特定组。萨波尔塔等人（2011）得出的结论是，结合表型和生理学的特征可以识别具有特定 CMT 亚型的患者，并且作者提出了一种针对 CMT 进行重点基因检测的策略。

▼ 测绘
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伯德等人（1980）显示脱髓鞘常染色体显性遗传 Charcot-Marie-Tooth 病（CMT1）与 1 号染色体上的 Duffy 血型基因座（Fy）之间存在联系。Bird等人（1982）发现重组分数为 0.1 时的最大对数值为 2.297。吉洛夫等人（1982）发现重组分数为 0.1 时的男女组合得分为 3.022。Stebbins 和 Conneally（1982）在 0.10 的 theta 下将累积 lod 得分提高到 6.06。

通过使用 DNA 标记的家庭研究，Chance 等人（1987）得出结论，CMT1 基因座的可能极限是 1p22-q23。

在 9 个信息丰富的家庭的基础上，Ionasescu 等人（1987）发现共分离与 CMT1 和 GBA（ 606463 ）的连锁一致，在 1q21，θ 约为 0.10。约纳塞斯库等人（1987）还发现了 CMT1 与 APOA2 连锁的证据（ 107670 ），在 1q21，θ 约为 0.20。在 16 个 CMT1 谱系中，Griffiths 等人（ 1987 , 1988 ）在 1q32 上没有发现与 REN（ 179820 ）或 NGFB（ 162030 ）在 1p13 上的联系。尽管总 lod 分数排除了 CMT1 与所使用的任何标记的密切连锁，但个别家族显示可能与 Duffy、AT3（ 107300 ）、1q23 和/或 AMY1（ 104700），在 1p21。结果表明CMT1基因位于AMY1 AT3之间，并且至少有一个其他CMT1基因。机会等（1987）发现 CMT1 和 Duffy 血型都与 AT3 没有紧密联系。他们得出结论，两个基因座都必须靠近 1 号染色体的着丝粒。

帕特尔等人（1989）在患有 Charcot-Marie-Tooth 病、发育迟缓、身材矮小和畸形特征的患者中发现 1q23-q25 间质缺失。

莱博等人（1989）通过分选染色体的斑点印迹分析、具有染色体 1 缺失的细胞系分析、连锁分析和原位杂交将 CMT1B 基因定位到 1q21.1-q23.3。在Lebo 等人进行的一个广泛影响的印第安纳亲属中，多位点连锁分析（1989）将 CMT1B 基因置于 FCG2 区域，免疫球蛋白 G Fc 受体 II 基因座（ 146790 ）位于 1q21-q23。在 17 个信息性减数分裂中未观察到重组体（lod = 5.1，theta = 0.00）。由于 FCG2 与自身免疫性疾病和由自身免疫性疾病引起的周围神经病变有关，Lebo 等人（1989）提出了这种基因的异常可能是 CMT1B 的“原因”的可能性。在 2 个与达菲有关联的家庭中，莱博等人（1991）确定 CMT1B 基因位于 AT3 基因（ 107300 ）和 Duffy/钠钾 ATP 酶（ 182340 ）基因座之间的 18-cM 区域。莱博等人（1991）展示了整个 1 号染色体的物理和遗传图谱，其中显示了 3 个相互易位和 1 个间质缺失的断点，用于通过分选染色体的斑点印迹分析对克隆的 DNA 进行亚定位。O'Connell 等人的连锁分析（1989）建立了 464 cM 的连续 1 号染色体性别平均连锁图。莱博等人（1991）将 CMT1B 遗传位置从 18-cM 间隔细化到 6-cM 间隔，并将物理间隔从 1 号染色体的 15% 减少到 1 号染色体的 3%。

早坂等（1993）和Oakey 等人（1992）将 MPZ 基因定位到与 CMT1B 基因座相同区域的 1q22-q23。

遗传异质性

在轴突 CMT2（ 118210 ）的单个家族中，Guiloff 等人（1982）在 Fy 和 CMT2 之间发现了 2 个重组体（在 2 个机会中），表明与 CMT1 的遗传差异。

戴克等人（1983）重新研究了 2 个患有 I 型遗传性运动和感觉神经病的亲属。一个亲属显示出与连锁一致的分离，但令他们惊讶的是，1 个大亲属没有显示连锁。他们建议将 Duffy 非链接形式称为 HMSN IA（ 118220 ），将 Duffy 链接形式称为 HMSN IB。他们可以证明链接和非链接形式之间没有表型差异。伯德等人（1983）排除了与 HMSN I 大 3 代家族中的 Duffy 的联系。他们认为与 Duffy 无关的形式可能具有较轻的运动神经传导减慢和腓肠神经活检中不太明显的洋葱球变化。Leblhuber 等人（1986）排除与 HMSN I 家族中 Duffy 基因座的紧密联系。在Ionasescu 等人的研究中（1987），13 个 CMT1 家族未能显示与 Duffy 的联系。

Middleton-Price 等人（1987）和Middleton-Price 等人（1989）也未能在 12 个家庭中找到与 Fy 的联系。他们提出了一个问题，即连锁报告是否可能基于偶然显示连锁的家庭选择，认为其他家庭不是因为遗传异质性。他们指出，家族内变异很大，因此应谨慎看待使用家族间变异作为遗传异质性的论据。

▼ 分子遗传学
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在具有 CMT 1 型的 2 个谱系中，Hayasaka 等人（1993）鉴定了 MPZ 基因中的突变（ 159440.0001 ）。

在Umehara 等人首先报道的具有 CMT1B 的具有局灶性折叠髓鞘的家族中（1993），中川等人（1999）鉴定了 MPZ 基因中的杂合突变（ 159440.0024 ）。

Fabrizi 等人在 2 个迟发性、相对温和形式的 CMT1B 家系中，具有局灶性折叠的髓鞘（2000）鉴定了 MPZ 基因中的杂合突变（ 159440.0023 ）。病理学显示出特征性的脱髓鞘过程，但也显示出不规则的髓鞘外折叠和内折叠以及 tomacula。法布里齐等人（2000）指出，在其他常染色体显性 CMT 患者中已经描述了髓鞘外折叠，这些患者在 MPZ、EGR2（ 129010.0004 ）和 PMP22（ 601097.0016 ）中有突变，并且该发现不限于 CMT4B（参见 CMT4B1；60133）。

Pareyson（1999）和Berger 等人（2002）对 Charcot-Marie-Tooth 病的分子细胞生物学进行了全面回顾。

Hisama（2005）描述了一个 7 代家庭，其中多个成员受到复杂的神经系统表型的影响，包括神经病变、肌强直和周期性麻痹的可变特征。自 1934 年以来，医学文献中描述了同一个家族。先证者患有迟发性 CMT 脱髓鞘、肌肉痉挛和肌强直。他的姐姐患有高钾性周期性麻痹（HYPP；170500），他的父亲患有严重的儿童期 CMT 和周期性麻痹。多个其他亲属具有 1 种或两种疾病的相似特征。分子分析确定了先证者 MPZ 基因的错义突变和SCN4A基因的错义突变（ 603967.0001）在姐姐身上；父亲去世了。在接受测试的人中，另外 1 名家庭成员具有 MPZ 突变，另外 4 名家庭成员具有 SCN4A 突变。Hisama（2005）评论了该家族中 2 种与遗传无关的神经系统疾病的异常发生，并强调了诊断上的困难。

待确认的关联

有关常染色体显性脱髓鞘 Charcot-Marie-Tooth 病与 C1ORF194 基因变异之间可能关联的讨论，请参见618682.0002。

▼ 群体遗传学
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Boerkoel 等人（2002）提供了有关导致 CMT 或相关周围神经病变的突变的相对频率的信息。在 153 名不相关的周围神经病变患者中，79 名发生 17p12 重复（PMP22 重复）（601097）导致 CMT1A，11 名发生连接蛋白 32（304040）突变，5 名发生髓鞘蛋白零突变，5 名发生外周髓鞘蛋白 22 突变，早期生长反应因子 2 突变（ 129010 ）、1 个periaxin 突变（ 605725 ）和 1 个神经丝轻链突变（ 162280 ），而没有一个具有肌管蛋白相关蛋白 2 突变（ 603557 ）；50 没有可识别的突变。NMYC 下游调节基因 1（ 605262）和 kinesin-1B 基因（ 605995 ）未筛选突变。因为在这项研究中发现的突变中有三分之一是从头出现的，从而导致慢性散发性神经病，Boerkoel 等人（2002）得出的结论是，分子诊断是遗传性和散发性神经病临床诊断和管理的必要辅助手段。

在 227 名日本 CMT 脱髓鞘患者中，Abe 等人（2011）发现 20（8.8%）携带 MPZ 基因突变。

▼ 历史
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有关 CMT 病史，请参见Smith（2001）。

Allan（1939）指出，CMT 是与痉挛性截瘫和视网膜色素变性一样，表现出不同遗传模式的实体之一。

Charcot and Marie（1886）和Tooth（1886）同时对腓骨肌萎缩症做出了第一个清晰的描述。Brody 和 Wilkins（1967）重印了 Charcot 的描述。Dejerine 和 Sottas（1893）对肥厚性神经病的描述以及 1926 年 Roussy-Levy 综合征概念的出现引入了混淆。通过对神经传导的研究，尤其是戴克和兰伯特（1968）的研究，恢复了秩序的表象。

戈茨（2002）指出 Charcot 的大部分神经学工作都涉及老化的大脑和神经系统。他辉煌的职业生涯是在 Salpetriere 医院度过的，该医院正式名称为 Hospice de Vieillesse-Femmes，或国家老年临终关怀医院——妇女部门。在这个巨大的综合体的围墙内，夏科创建了一个神经学圣地，并开发了一个大型住院部、临床实验室和一个用于尸体解剖标本研究的综合病理学服务。当 Charcot 于 1862 年作为公共卫生系统的新任命人员抵达 Salpetriere 时，收容所主要收容了数千名没有其他住所的贫困、慢性病妇女，年死亡率约为 25%。随着夏科在那里发展世界中心，对患者的兴趣，

映射

海姆勒等人（1978）描述了一个家族，其中基底细胞痣综合征（ 109400 ）和 Charcot-Marie-Tooth 病一起遗传了 3 代。

格林等人（1980）报道了 2 例 CMT 病伴恶性黑色素瘤（ 155600 ）。一个显然是 CMT 的主要形式。另一名男性患者有一个患有 CMT 的兄弟。尽管这种关联可能是偶然发生的，但作者提出了共享神经嵴缺陷或遗传连锁的可能性。