常染色体显性颈椎融合，KLIPPEL-FEIL 综合征 1

Klippel-Feil 综合征（KFS）是一种先天性异常，其特征是颈椎的形成或分割存在缺陷，导致外观融合。临床三联征包括短颈、后发际线低和颈部活动受限，尽管不到 50% 的患者表现出所有 3 种临床特征（Tracy 等，2004）。

Klippel-Feil 综合征的遗传异质性

KFS 的其他形式包括常染色体隐性 KFS2（ 214300 ），由染色体 17q21 上的 MEOX1 基因（ 600147 ）突变引起，常染色体显性 KFS3（ 613702 ），由染色体 12p13 上的 GDF3 基因（ 606522 ）和常染色体隐性突变引起，KFS4（ 616549 ），由染色体 22q12 上的 MYO18B 基因（ 607295 ）突变引起。

另见 MURCS 协会（ 601076 ），其中 Klippel-Feil 异常与泌尿生殖系统异常有关。

▼ 临床特点
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Klippel 和 Feil（1912）首次描述了一名 46 岁法国男子的疾病，他的颈部短而不能活动，颈椎和上胸椎大量融合。

剃须刀等（1986）报道了一个家族，其中跨越 5 代的 31 个人以常染色体显性模式遗传了 Klippel-Feil 综合征。先证者是一名 24 岁女性，自青春期起患有单侧感音神经性听力损失、头部倾斜、脊柱侧弯、轻度 Sprengel 异常（ 184400 ）和面部不对称。X线检查显示C2-3融合。接受检查的 12 名受影响的家庭成员中有 5 名表现出听力损失、脊柱侧弯伴 Sprengel 异常和面部不对称。剃须刀等（1986）指出，多达 30% 的 KFS 患者报告了感音神经性听力障碍。

克拉克等人（ 1994 , 1995 ）描述了一个 4 代家族，该家族具有常染色体显性遗传形式的 Klippel-Feil 综合征，与喉软骨畸形和轻度至重度的声音障碍有关。C2-3 处所有受累成员的椎体融合仅限于颈椎；C4-5 和 C6-7 融合不太一致。克拉克等人（1994）在失音先证者中证明严重的声音障碍与畸形的喉软骨直接相关。所有受影响的家庭成员都有小耳畸形，有些人有轻度传导性听力障碍的病史。大多数受影响的个体前臂双侧旋后受限和肘关节屈曲。克拉克等人（1998）提供了克拉克等人报告的家庭的后续行动（ 1994 , 1995）。新先证者在 10 周龄时表现出 C2 和 C3 椎骨分离，并在 4 岁时进展为 C2-3 间隙骨化和 C2-3 椎体完全融合。作者得出结论，在这个家庭中，C2-3 融合占主导地位，而这种融合是出生后的。共有 11 名家庭成员经影像学证实 C2-3 融合，其中 70% 为 C2-3 和 C4-5 跳过融合，其中 20% 为 C2-3、C4-5 和 C6-7 跳过融合。在大多数情况下，椎体完全融合，而棘突并未沿其整个长度融合。所有具有 2 个或更多融合的患者都与喉软骨畸形相关的声音受损。大多数受影响的患者也有低位和/或发育不全的耳朵和轻度传导性听力损失。塔萨贝吉等人（2008）提供了对这个家族的进一步跟进，现在已经扩展到 5 代。其他特征包括脊柱侧弯、腕骨和跗骨融合，以及手、腕、肘、脚和腿的灵活性受限。还有中度听力障碍和严重的声音障碍。大约 50% 的受影响个体有 Sprengel 异常（ 184400 ）。

耳聋是 KFS 的一个众所周知的特征，可能是感音神经型、传导型或混合型。麦高兰等人（1998）研究了 44 名 KFS 患者（18 名男性，26 名女性），发现 35 名（80%）听力异常，女性略多（男：女比 1：1.5）。感音神经性耳聋最常见（15例），其次是混合型（10例）和传导性丧失（7例）。没有注意到特征听力图谱。传导性听力损失不是由于分泌性中耳炎。作者评论说，在 KFS 中已经描述了几种耳科异常，包括外耳畸形、听骨链异常和内耳结构异常。未评估前庭异常。

克拉克等人（1998）报道了一个家庭，其中先证者在 C4-5 有椎体融合，她的父亲在 C5-6 有椎骨融合。父亲和女儿的融合显示沿棘突和椎板的整个长度完全融合，直至并包括椎体。融合椎骨的 rostrocaudal 宽度也显着减少，表明先天性融合在出生前就很明显。两名患者均有轻度颈部僵硬，无短颈或低发际线。

汤普森等人（1998）报道了一个家族，其中 6 个人以常染色体显性模式遗传了 Klippel-Feil 异常。6 人中有 4 人有腭裂。

丰岛等人（2006）报道了与 Klippel-Feil 综合征不一致的女性单卵双胞胎。受影响的双胞胎脖子短，颈部活动受限，后发际线低。CT扫描显示C1-4椎体融合。她没有其他异常，发育正常。丰岛等人（2006）假定该综合征的病因是合子后体细胞突变或宫内环境因素。

塔萨贝吉等人（2008）报道了一个具有常染色体显性遗传 Klippel-Feil 综合征和 C2-3 融合的 3 代家族，与Clarke 等人的分类系统中的 II 型一致（1998）。塔萨贝吉等人（2008）还报告了 2 例散发性 KFS 患者。一名成年男性有短颈、镜式运动、相对大头畸形和左侧 Sprengel 异常。第二名患者是一名女性胎儿，在终止妊娠后进行了评估，用于产前诊断影响整个脊柱和肋骨的多发节段异常。她还患有多种其他先天性异常，包括腰椎和骶椎发育障碍、摇底足、Arnold-Chiari II 型旋转不良和泌尿系统异常。塔萨贝吉等人（2008）评论说，2 个散发病例与Clarke 等人的分类系统中的 I 型一致（1998）。

▼ 异质性
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分类系统

甘德森等人（1967）确认了 Klippel-Feil 综合征中颈椎融合的 3 种形态学类型。I型包括许多颈椎和上胸椎大量融合成骨块；II型仅在一个或两个间隙融合（尽管可能与半椎骨、枕大西洋融合和其他异常有关）；III型包括颈椎融合术和下胸椎或腰椎融合术。通过对受影响家庭的观察，Gunderson 等人（1967）提出 C2-3 融合，II 型的一个亚型，可能是一个简单的显性特征，而 C5-6 融合，可能是隐性的。作者指出，C2-3 融合是最常见的先天性颈椎融合形式。拉斯-罗斯柴尔德等人（1988）表明存在第四种类型的 Klippel-Feil 异常，与骶骨发育不全有关。

根据 3 个不相关的 KFS 家族的发现，这些家族表现出不同的遗传模式和不同的脊椎受累情况，Clarke 等人（1998）提出了一个修订的分类系统。1 型的特征是在 C1 处有最多的喙融合和与常染色体隐性遗传相关的严重异常。2 型的特点是显性 C2-3 融合，在出生后发展。类型 3 显示单一的孤立融合，在 C3 的最喙部，并显示出降低的外显率。4 型显示与Wildervanck综合征（ 314600 ）相关的椎骨融合和眼部异常，并显示可能的 X 连锁遗传。胸腰椎融合与该系统中的等级无关。

▼ 遗传
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虽然大多数 KFS 病例是散发性的，但常染色体显性（ Bauman, 1932 ; Bizarro, 1938 ; Clemmesen, 1936 ; Erskine, 1946 ）和常染色体隐性（见214300 ）形式都有报道。KFS1 是一种常染色体显性遗传病（Tassabehji 等，2008）。

▼ 病机
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Bavinck 和 Weaver（1986）假设波兰综合征（ 173800 ）、Klippel-Feil 异常、Moebius 综合征（ 157900 ）、孤立的胸大肌缺失伴乳房发育不全、孤立的横断肢缺损和 Sprengel 异常都是中断的结果。锁骨下动脉、椎动脉和/或其分支的早期胚胎血液供应。对于这组出生缺陷，建议使用术语锁骨下动脉供应中断序列（SASDS）。他们讨论了病因机制，例如水肿对血管造成的压力。

松冈等人（2005）将 Klippel-Feil 综合征、Sprengel 畸形和 Arnold-Chiari I/II 畸形（ 207950 ）确定为耳后神经嵴（PONC）细胞的缺陷。松冈等人（2005）使用 Cre 重组酶介导的转基因绘制了胚胎神经嵴和中胚层干细胞的目的地。这种基因标记的单细胞分辨率揭示了穿越看似均匀的颈部和肩部骨骼的神秘细胞边界。在这种骨骼和肌肉的组合中，他们辨别出一种精确的连接代码，神经嵴和中胚层来源的间充质干细胞在形成肌肉支架时遵循该代码。神经嵴将头部固定在肩带的前衬里，而 Hox 基因控制的中胚层将躯干肌肉与后颈部和肩部骨骼连接起来。松冈等人的骨架（2005）被确定为神经嵴衍生的在人类 Klippel-Feil 综合征、Sprengel 畸形和 Arnold-Chiari I/II 畸形中受到特别影响。在 Sprengel 畸形中，一个大的纤维状，有时是软骨内的，所谓的 omo-vertebral 骨取代了枕骨区、颈椎棘突、脊柱肩胛骨和 PONC 斜方肌区域内的所有背侧神经嵴衍生的软骨内元件。在此基础上，松冈等人（2005）确定 Sprengel 畸形是 Klippel-Feil 综合征的表型之一，主要影响 PONC 命运选择，而不是像人们认为的那样影响宫颈分割。此外，作者提出，Klippel-Feil 患者的颈椎活动不足也可以理解为由 PONC 命运选择缺陷引起：体节中胚层颈椎周围的 PONC（斜方肌）结缔组织异位骨化和 PONC 椎前椎体异位骨化咽部肌肉的韧带。类似地，内咽和喉缩肌的 PONC 衍生的颅底（斜坡）骨附件的丢失或发育不良以及随之而来的枕骨大孔扩大是 Arnold-Chiari I/II 畸形的主要机械原因，272120）。在这种情况下，从软骨内附着骨到结缔组织的 PONC 重新指定可能是导致隐匿性颅底不稳定和过早死亡的原因。

▼ 细胞遗传学
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对于患有 Klippel-Feil 综合征和喉部畸形的家庭成员，Clarke 等人（1995）证明了 8 号染色体的中心倒位：inv（8）（q22.2q23.3）。克拉克等人（1995）提出一个基因，符号为 SGM1（大概是 'segmental-1'），位于倒转的断点之一，并导致 Klippel-Feil 综合征。无法确定喉部表现是由于同一基因的破坏还是另一个断点处的基因的破坏。

一名身材矮小、小头畸形、颈短、后发际线低、颈椎活动受限的 9 岁女孩在 X 线检查中发现 C2-C7 融合，Goto 等人（2006）在（5;8）（q35.1;p21.1）易位处确定。家庭成员筛查发现其他3代受影响个体4人，均发生易位；3个未受影响的人没有。

▼ 分子遗传学
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在患有常染色体显性遗传 Klippel-Feil 综合征的 3 代家庭的受影响成员中，Tassabehji 等人（2008）鉴定了 GDF6 基因中的杂合突变（A249E; 601147.0001 ）。在 2 名不相关的散发性 Klippel-Feil 综合征患者中发现了不同的杂合突变（L289P；601147.0002）。

在克拉克等人报告的家庭中（1995），Tassabehji 等（2008）确定近端断点位于 GDF6 基因的 623 kb 3-prime 处，已知区域内含有 GDF6 远程增强子元件。由于在其他显性 Klippel-Feil 综合征患者中发现了 GDF6 基因突变，作者认为 8 号染色体倒位是克拉克等人家族表型的原因（1995）通过影响 GDF6 表达。然而，在克拉克等人报告的家族中没有发现 GDF6 突变（1995）。远端断点位于基因间区域内，据信不会影响表型。塔萨贝吉等人（2008）评论说，表型与在 Gdf6-null 小鼠中观察到的相似。

Asai-Coakwell 等人（2009）筛选了来自 489 名眼部异常患者（小眼畸形、临床无眼症和缺损）和 81 名椎体分割异常患者的 DNA 样本，以确定 GDF6 基因的突变。他们确定了 9 名患者的 7 种不同错义突变的杂合性，其中 1 名患有脊椎胸骨发育不良（ 601147.0003 ），1 名患有半椎体、肋骨畸形和马蹄肾（ 601147.0004 ）。

▼ 动物模型
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解决等（2003）发现 Gdf5（ 601146 ）/Gdf6-双突变小鼠以正常的孟德尔比率存活到出生，但只有一小部分存活到成年。双突变小鼠具有在 Gdf5 或 Gdf6 单突变体中未见的骨骼缺陷。许多肢体骨骼严重减少或缺失，几个肢体关节未能形成，7 只小鼠中有 2 只的脊柱出现严重的脊柱侧弯。