索托斯综合症 1

Sotos 综合征是一种神经系统疾病，其特征是从产前阶段到儿童期的过度生长、骨龄提前、头骨大的不寻常面孔、肢端肥大症特征和尖下巴、偶尔的大脑异常和癫痫发作以及智力发育受损（Kurotaki 等人的总结）., 2002 ）。

Sotos综合征的遗传异质性

Sotos 综合征-2（SOTOS2; 614753 ）是由染色体 19p13 上的 NFIX 基因（ 164005 ）突变引起的，而 SOTOS3（ 617169 ）是由染色体 19p13 上的 APC2 基因（ 612034 ）突变引起的。

Weaver 综合征（ 277590 ）与 Sotos 综合征表现出相当大的表型重叠，已被证明是由染色体 7q36.5 上的 EZH2 基因（ 601573 ）突变引起的。

▼ 临床特点
------
索托斯等人（1964）描述了 5 名儿童患有以生长过快、肢端肥大症为特征的疾病，以及伴有智力低下的非进行性脑部疾病。其中一些人注意到高拱形的上颚和突出的下巴。出生长度总共在第 90 和第 97 个百分位数之间。大多数人骨龄提前。

Hook 和 Reynolds（1967）报告说，受影响的儿童从出生开始就有大手和大脚。生命的最初几年生长迅速，但最终高度可能不会过高。骨龄提前。头骨大，前突中等。已观察到脑室轻度扩张、非特异性 EEG 变化和癫痫发作。协调性差和智力低下是特征。在 2 名患者中，Bejar 等人（1970）发现皮纹异常，生长激素水平正常，血液中缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸含量高。甘氨酸与缬氨酸的比率在区分患者与对照方面似乎特别有用。

鲁瓦尔卡巴等（1980）在 2 名患有 Sotos 综合征的男性中发现了肠道错构瘤息肉和阴茎黑色素斑点。Halal（1983）报告说，她报告的患有脑巨人症的男孩中年龄较大的男孩在生殖器上有色素斑，并且发现父亲有直肠息肉——与Ruvalcaba 等人报道的 2 名无关成年男性的发现相似.（1980）。

金子等人（1987）发现 10 名典型 Sotos 综合征患者中有 5 名患有先天性心脏缺陷。诺罗等人（1998）发现 14 名 Sotos 综合征患者中有 3 名患有先天性心脏缺陷。在一篇文献综述中，他们发现另外 17 名患有可变心脏缺陷的患者，主要是闭合缺陷，总体发生率约为 8%。

戈德斯坦等人（1988）描述了 2 名无关儿童的大头畸形、过度生长、斜视、肌张力减退和发育迟缓，并随着年龄的增长而改善。

在一篇综述中，Cole 和 Hughes（1990）强调 Sotos 综合征的障碍比以前认为的要少，并且随着年龄的增长而改善。后一个特征使得识别受影响的成年人变得困难。科尔和休斯（1994）临床评估了 79 名临时诊断为 Sotos 综合征的患者，并评估了他们 1 至 6 岁之间的照片。4 位临床遗传学家对这些照片以及同样年龄为 1 至 6 岁的一级亲属的照片进行了审查。在 41 名先证者中，但没有一级亲属，面部完形被认为是 Sotos 综合征的特征。对这 41 名先证者的人体测量、骨龄和发育迟缓的比较显示，他们与其余 38 名先证者之间存在显着差异。长度被确定为最显着增加的产前参数。在儿童时期，枕额头围（OFC）、身高和体重都增加了。在整个儿童期和成年期，OFC 在所有病例中均保持在第 97 个百分位以上，只有一个病例除外，而身高和体重则有回归平均值的趋势。这种“正常化”在女性中更为明显，可能与她们的青春期提前有关。分别有 100% 和 84% 的病例出现早期发育迟缓和骨龄提前。Cole 和 Hughes（1994）提出面部格式塔、生长模式、骨龄和发育迟缓是主要的诊断标准。使用这些标准，没有发现受影响的一级亲属。

斯卡帕等人（1994）描述了一个有大颅骨和粗糙面部的姐妹和兄弟（前凸、高上颚、前突、尖下巴、大耳朵）。姐姐的精神运动发育也有提前的骨成熟，在 7 岁时显着改善。弟弟在 3.5 岁时出现生长加速，骨龄正常，视神经萎缩，对侧双肾肾发育不全，智力低下（IQ，45）。这些孩子的父亲个子高大，头颅大，手脚大。他在学校学习有困难，是一名体力劳动者。斯卡帕等人（1994）建议这些孩子和他们的父亲表现出不同的 Sotos 综合征表现。艾伦森和科尔（1996）介绍了 45 名 1 至 25 岁之间的 Sotos 综合征患者的头部人体测量学评估。随着年龄的增长，脸变长，下巴变得更加突出。

奥皮茨等人（1998）报道了受影响的母女。这位母亲被描述为一个大婴儿，“和她在学校的老师一样高”。她的成年身高为 185.4 厘米，下颌前突和突出的尖下巴。女儿的前额突出，前额头发稀疏，肤色“红润”或潮红，尤其是鼻子和口周区域。她有先天性肌张力减退/淋巴水肿序列的突出特征，关节过度活动，尤其是在膝盖和脚踝处，指甲（尤其是脚趾甲）淋巴水肿，以及指尖皮纹的总脊数（TRC）高。母亲的 TRC 也很高，额部发际线后退。

Robertson 和 Bankier（1999）报告了 3 名具有经典 Sotos 综合征的人体测量学和畸形学特征的儿童，这些特征与多余的皮肤皱褶、关节过度活动以及 3 名中的 2 名膀胱输尿管反流有关。Robertson 和 Bankier（1999）认为相关的特征表明存在共存的结缔组织疾病。所有患者骨龄正常。尽管经典描述形式的 Sotos 综合征不存在，但Robertson 和 Bankier（1999）得出结论，该实体可能反映了相关的，也许是等位基因的状况。

塔顿-布朗等人（2005）回顾了 239 名 NSD1 异常个体的临床表型，发现 90% 的个体存在面部畸形、学习障碍和儿童过度生长；然而，10% 的个体的身高和头围都在正常范围内，这表明过度生长并不是诊断 Sotos 综合征的必要条件。还存在广泛的相关临床特征，其发生在很大程度上与基因型无关：具有相同突变的个体具有不同的表型，在突变患者中也观察到微缺失患者存在的所有特征，并且两者之间没有相关性。缺失大小和临床表型。

科蒂莱宁等人（2009）研究了 Sotos 综合征的牙齿表现，发现 13 名受影响的儿童和青少年中有 9 名（69%）缺少一颗或多颗前磨牙。所有牙齿发育不全患者的 NSD1 基因均发生杂合突变。牙齿发育不全表型最严重的患者，不仅涉及第二前磨牙和第三磨牙，还涉及 1 个下颌切牙，有一个包含整个 NSD1 基因的微缺失，而具有最轻微牙齿表型的 4 名患者包括两个只有错义的患者突变，表明牙齿发育不全的严重程度可能与突变的类型有关。超过一半的患者有牙釉质缺陷或牙齿过度磨损。根据牙齿的形成，牙龄在正常范围内。

弗莱西拉等人（2010）报道了 2 名具有典型 Sotos 综合征特征和 NSD1 基因突变的男孩；1例患者同时有隐睾和椎体异常。作者指出，尽管表型特征范围很广，但分子分析可以正确识别 Sotos 综合征。

肿瘤形成

马尔多纳多等（1984）报道了恶性肿瘤与 Sotos 综合征的关联。南斯等人（1990）描述了一个患有 Sotos 综合征和脊髓旁神经母细胞瘤的 15 个月大的孩子。根据这一证据和其他证据，他们得出结论，患有这种疾病的儿童患肿瘤的风险可能会增加。戈尔林等人（1990）估计 Sotos 综合征良性或恶性肿瘤的风险为 3.9%。在其他过度生长综合征中也存在同样过多的肿瘤。勒马雷克等人（1999）报道，一对患有 Sotos 综合征的单卵双胞胎中的一个在 26 岁时患上了含有印戒细胞的弥漫性胃癌。这种胃癌发生的年轻年龄表明存在遗传因素。伦纳德等人（2000）报道了 2 名患有良性骶尾部畸胎瘤的 Sotos 综合征患儿。鉴于 Sotos 综合征和骶尾部畸胎瘤是罕见事件，作者认为这些肿瘤可能是由于过度生长对肿瘤发展的影响。

▼ 诊断
------
奥皮茨等人（1998）讨论了 2 种过度生长综合征，Sotos 综合征和 Weaver 综合征（ 277590 ）的区别，以及是否有足够的相似性将它们视为 1 个实体的问题。他们指出，脊椎动物的发育仅限于极少数最终或共同的发育途径；因此，在人类中看到的任何发育异常都不是一种（“病理性”）综合征所独有的。Opitz 等人指出了 Sotos 和 Weaver 综合征之间可能的表型差异（1998）以下是：Sotos 综合征可能是一种癌症综合征，而 Weaver 综合征则不是（尽管在后一种疾病中已经报道了神经母细胞瘤）。在 Sotos 综合征中，牙齿成熟度非常高；这在韦弗综合症中很少被评论。在 Weaver 综合征中，有更明显的挛缩和面部外观，专家们认为这与 Sotos 综合征明显不同。奥皮茨等人（1998）支持等位基因异质性作为对 Sotos 和 Weaver 综合征之间相似性的解释。他们建议对致病基因进行定位和分离可以解决这个问题。

梅尔基奥尔等人（2005）开发了一种用于 NSD1 突变检测的变性高效液相色谱（DHPLC）筛选方案，该方案实现了与直接测序相当的突变检测效率。

鉴别诊断

谢弗等人（1997）得出的结论是，Sotos 综合征的神经影像学发现足以区分该综合征与其他具有大头畸形的智力低下综合征。脑室最常见的异常是三角区突出（90%），其次是枕角突出（75%）和脑室扩大（63%）。70% 的患者幕上脑外液位随年龄增加而增加，后颅窝中的液位也增加 70%。注意到各种中线异常，但胼胝体异常几乎是普遍的。

▼ 命名法
------
Fryns（1988）提到了脆性 X 综合征（FXS; 300624 ）的病例，其中已诊断出 Sotos 综合征；因此，他建议将这种疾病命名为 Sotos 序列或智力低下-过度生长序列。

▼ 遗传
------
大多数报告的 Sotos 综合征病例是散发性的，可能代表新的显性突变。Hook 和 Reynolds（1967）报告了一组一致的受影响的同卵双胞胎。霍夫特等人（1968）描述了 2 个堂兄弟的脑巨人症。Hansen 和 Friis（1976）描述了受影响的母亲和孩子。佐纳纳等人（1976）描述了受影响的母亲和 2 个孩子（男性和女性）。母亲的父亲可能受到了影响。佐纳纳等人（1977）报道了 3 个家庭在男性和女性中表现出垂直遗传和同等严重程度；没有观察到男性对男性的遗传。作为附录，他们评论了第四例受影响的母子。史密斯等人（1981）观察到受影响的母亲和女儿——假定的第五个显性遗传实例。由于桥本病，母亲患有原发性甲状腺功能减退症。Halal（1982）报道了一个家庭，其中父亲和他的两个儿子受到影响。她知道没有其他记录在案的男性对男性遗传的例子。Winship（1985）描述了一个“Cape Coloured”家庭，其父亲和 4 个孩子由 2 个不同的、无关的妻子组成。Bale 等人在一位母亲和 2 个女儿中描述了推测的 Sotos 综合征（1985）。他们认为，看似常染色体隐性遗传的例子可能是不完全外显、性腺嵌合或遗传异质性的例子。由 2 名无关受影响婴儿的 2 名母亲报告的轻微变化戈德斯坦等人（1988）提出了 Sotos 序列的显性遗传。布朗等人（1998）描述了一对 5 岁男性单卵双胞胎，他们患有 Sotos 综合征。

Smith 等人研究了 Sotos 综合征中单亲二体的可能性（1997）。他们使用 112 个二核苷酸重复 DNA 多态性检查了 29 名 Sotos 综合征患者中除 15 号染色体外的所有常染色体对的父母遗传。所有提供信息的病例均显示双亲遗传，未发现 UPD 病例。

▼ 异质性
------
在对 Sotos 综合征掌指型模式（MCPP）的研究中，Butler 等人（1985）没有发现异质性的证据，并使用 MCPP 变量开发了一种诊断工具，他们认为这可能有用。Butler 和 Meaney（1986）提供了关于 MCPP 的更新。

▼ 测绘
------
Schrander-Stumpel 等人（1990）描述了一个患有 Sotos 综合征的 6 岁男孩，他也有一个新的、明显平衡的易位，t（3;6）（p21;p21）。他们认为 Sotos 综合征的常染色体显性基因可能位于 3p21 或 6p21。Tsukahara 和 Kajii（1991）在 5 名患者的高分辨率带状染色体中没有发现异常。Cole 等人报道的案例也表明 3p21 基因的参与（1992） ; 一名患有 Sotos 综合征的 22 岁女性，不吸烟，死于小细胞肺癌（ 182280 ），杂合性缺失研究表明其基因决定因素位于 3p21 区域。马龙等人（1994）报道了一个具有 Sotos 表型和 5q 和 15q 之间的从头平衡易位的 4 岁女孩的病例：46,XX,t（5,15）（q35;q22）。因此，他们建议 5q35 或 15q22 作为决定 Sotos 综合征的常染色体显性基因的位点。

Faivre 等人（2000）报道了一个患有明显 Sotos 综合征和嵌合体的儿童，因为 20 号染色体短臂部分重复（46,XY,dup（20）（p12.1-p11.2）[12]/46,XY[66] ）。生长抑素受体 4（SSTR4; 182454 ）基因位于 20p11.2，被重复所包含。作者提出，该基因的剂量效应可能是他们患者的一些临床发现的原因。

今泉等人（2002）描述了 5 号和 8 号染色体长臂之间的从头平衡相互易位, 46,XX,t（5;8）（q35;q24.1），在一个 15 个月大的女孩中，具有典型的 Sotos综合征表型。他们提出，导致这种疾病的基因位于 5 号染色体的远端长臂区域。

▼ 分子遗传学
------
在患有染色体易位的 Sotos 综合征患者中，Kurotaki 等人（2002）从 5q35 断点中分离出 NSD1（ 606681 ）基因。他们在 42 例散发性 Sotos 综合征病例中发现了 1 个无意义、3 个移码和 20 个 NSD1 亚显微缺失突变。结果表明，NSD1的单倍剂量不足是导致Sotos综合征的主要原因。

对Kurotaki等报道的42例Sotos综合征（2002），Kurotaki 等人（2003）又增加了 70 个案例，其中 53 个是日本人。在总共 112 个病例中，他们确定了 50 个微缺失（45%）和 16 个点突变（14%）。他们注意到日本和非日本患者在微缺失频率上存在很大差异，在 95 名日本人中的 49 名（52%）发生这种情况，但在 17 名非日本人中只有 1 名（6%）发生这种情况。通过 FISH 分析证实大多数微缺失是相同的。黑崎等人（2003）鉴定了高度同源的序列，即可能的低拷贝重复，位于常见缺失的近端和远端断点侧翼的区域。这表明低拷贝重复可能介导删除。这种低拷贝重复的频率似乎在不同人群中有所不同，因此日本和非日本病例之间微缺失频率的差异可能是由患者选择偏差引起的。

在一对患有 Sotos 综合征的芬兰父子中，Hoglund 等人（2003）在 NSD1 基因（ 606681.0009 ）中发现了一个杂合突变。作者指出，该家族的研究结果证实家族性 Sotos 综合征是由 NSD1 基因突变引起的。

Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS; 130650 ）与 Sotos 综合征一样，是一种过度生长综合征。11p15 区域内印迹生长调节基因的失调是 BWS 的主要原因。同样，NSD1 基因缺陷占 Sotos 综合征病例的 60% 以上。由于 2 种综合征之间的临床重叠，Baujat 等人（2004）调查了无法解释的 Sotos 综合征病例是否与 11p15 异常有关，相反，无法解释的 BWS 病例是否与 NSD1 缺失或突变有关。在一系列 20 名 Sotos 综合征患者中发现了两个 11p15 异常，以及 2 个 NSD1 突变（ 606681.0011 - 606681.0012）在一系列 52 名 BWS 患者中被发现。结果表明，这两种疾病的相似性可能比以前认为的要多，并且 NSD1 可能参与了 11p15 区域的印记。

土库曼等人（2003）筛选了 20 名患者和 1 名家族性 Sotos 综合征患者、5 名 Weaver 综合征患者、6 名未分类的过度生长和智力低下患者以及 6 名巨头畸形和智力低下患者的 NSD1 基因突变。他们在 18 名 Sotos 患者和家族性病例（90%）中发现了 19 种突变，其中 17 种以前未被描述过。分子和临床发现之间的最佳相关性是面部完形与过度生长、巨头畸形和发育迟缓相关。土库曼等人（2003）在 Weaver 综合征或其他过度生长表型患者中未发现 NSD1 基因突变，并得出结论，绝大多数 Sotos 综合征患者有 NSD1 突变。

道格拉斯等人（2003）评估了 75 名儿童过度生长患者的 NSD1 基因内突变和大缺失。在分子分析之前，将患者按表型分为 4 组：第 1 组 37 名患者具有典型的 Sotos 综合征表型；第 2 组的 13 名患者具有 Sotos 样表型，但具有一些非典型特征；第 3 组中的 7 名患者被诊断为 Weaver 综合征（ 277590）; 第 4 组中的 18 名患者出现过度生长情况，既不是 Sotos 也不是 Weaver 综合征。NSD1 改变的存在与临床表型之间存在很强的相关性，因为第 1 组的 37 名患者中有 28 名（76%）具有 NSD1 突变或缺失，而第 4 组中的所有患者均未发生 NSD1 改变。被诊断为 Weaver 综合征的 7 名患者中有 3 名具有 NSD1 突变（见606681.0006）。塔顿-布朗等人（2005）回顾了 3 名诊断为 Weaver 综合征的患者的表型，其中Douglas 等人（2003）已经确定了 NSD1 基因的突变，并根据不同年龄的多张照片，将其中 2 个重新归类为“典型 Sotos 综合征”，第三个重新归类为“可能的 Sotos 综合征”。塔顿-布朗等人（2005）指出，在他们的“经典”韦弗综合征系列患者中，没有一个患者有 NSD1 突变，他们得出的结论是，只有在排除 NSD1 异常的情况下才应诊断为韦弗综合征。

黑崎等人（2005）描述了 2 个复杂的马赛克低拷贝重复（LCR），它们是 NSD1 的着丝粒和端粒，他们将其命名为近端 Sos-REP（Sos-PREP，大约 390 kb）和远端 Sos-REP（Sos-DREP，大约 429 kb），分别。在具有共同缺失的 8 名 Sotos 患者中，检测到一个大约 550 kb 的连接片段，该片段由 Sos-PREP C 和 Sos-DREP C-prime 亚基之间的非等位基因同源重组产生。51 名日本人和非日本人对照中不存在这种患者特异性连接片段。黑崎等人（2005）在分析的 9 名具有共同缺失的 Sotos 患者中的 6 名中发现了一个 2.5-kb 的不等交叉热点区域。

道格拉斯等人（2005）在排除 NSD1 突变和缺失的 78 例过度生长综合征病例中，未发现 NSD2（ 602952 ）和 NSD3（ 607083 ）中的截断突变或基因缺失。

通过对 530 名具有不同表型的个体的分析，Tatton-Brown 等人（2005）鉴定了 266 名具有包含 NSD1 基因的基因内 NSD1 突变或 5q35 微缺失的个体。在可获得照片的 166 名具有 NSD1 异常的患者中，有 164 名（99%）孤立于分子分析被临床诊断出 Sotos 综合征，这表明 NSD1 畸变基本上是针对这种情况的。对来自英国的 124 名患者的分析表明，在临床诊断为 Sotos 综合征的患者中，93% 的患者存在可识别的 NSD1 异常，其中 83% 为基因内突变，10% 为 5q35 微缺失。塔顿-布朗等人（2005）仅确定了 13 例家族性病例，并指出家族性病例比非家族性病例更可能携带错义突变（p = 0.005），这表明 Sotos 综合征中潜在的 NSD1 突变机制可能会影响生殖健康。

范海尔斯特等（2005）报道了一个患有巨人症的 3 代家族，他们在其中发现了 NSD1 基因中的错义突变（C2202Y; 606681.0013 ）。该家族的表现包括显着增加的身高、体重和头围、长脸、大下颌和大耳朵。所有受影响的成员智力正常。

在同时具有 Sotos 综合征和 Nevo 综合征特征的女婴中（参见225400），Kanemoto 等人（2006）确定了 2.2-Mb 缺失的杂合性（ 606681.0001）包含第 5 号染色体上的 NSD1 基因。患者出生时手脚有屈曲挛缩、肌张力减退和高胆红素血症。她的成长加速了，但运动和语言的发展却被推迟了。17 个月大时，患者不会说话，全身性肌张力减退、胸椎后凸、长头畸形、上颚狭窄的高拱形、大的异常低位耳朵、蹼状颈、掌侧水肿、腕下垂和纺锤形手指。超声心动图显示房间隔缺损和动脉导管未闭。超声显示双侧肾积水，排尿性膀胱输尿管造影显示双侧膀胱输尿管反流。

卡明斯基等人（2011）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括 15,749 个国际细胞基因组阵列病例标准和 10,118 个已发表的对照，重点关注涉及 14 个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中有 14 处缺失和 7 处重复明显过多，临床诊断为致病性。在 8 个病例中发现了 5q35 缺失，p 值为 0.026，频率为 1,969 个病例中的 1 个。

▼ 基因型/表型相关性
------
平井等人（2011）研究了 8 名日本 Sotos 综合征儿童的颅面和口腔特征，其中 5 名在 5q35 处有亚显微缺失，3 名在 NSD1 基因中有突变。所有 8 例患者均存在上颚高、牙齿过度磨损和拥挤，除 1 例外，其余患者均出现牙齿发育不全和深咬合。牙齿不全只涉及第二前磨牙，微缺失或突变患者之间的缺失牙齿数量没有差异。微缺失患者更常见和更明显的特征包括下颌后退、剪刀状或后牙反合，以及上颌中切牙唇斜的小牙弓。少数患者的其他特征包括牙釉质发育不全和异位牙萌出。平井等人（2011）得出的结论是，应密切观察 Sotos 综合征患者可能出现的牙齿和口腔并发症，尤其是微缺失患者的错牙合。