小脑性共济失调 4

Spinocerebellar ataxia-29 是一种常染色体显性遗传神经系统疾病，其特征是在婴儿期出现运动发育迟缓和轻度认知迟缓。受影响的个体在大脑成像上会出现与小脑萎缩相关的非常缓慢的进行性或非进行性步态和肢体共济失调。其他可变特征包括眼球震颤、构音障碍和震颤（Huang 等人的总结，2012 年）。

ITPR1 基因中的杂合突变也会导致 SCA15（ 606658 ），其特征在于发病年龄较晚和认知正常。

有关常染色体显性脊髓小脑性共济失调的一般性讨论，请参阅 SCA1（ 164400 ）。

▼ 临床特点
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富美等人（1987）报道了患有非进行性先天性小脑共济失调和正常智力的受影响的母女。计算机断层扫描显示小脑蚓部局部萎缩。卡塔等人（1983）描述了一个家庭，其中 5 名成员有原发性垂直性眼球震颤。

Fenichel 和 Phillips（1989）描述了一个家庭，其中 3 代中有 4 人从出生起就患有非进行性共济失调。1 名儿童的磁共振成像显示小脑蚓部发育不全或部分发育不全。患者有运动发育延迟、躯干共济失调、眼球震颤和正常智力。Fenichel 和 Phillips（1989）对 14 名被报告的人中有 12 名是女性和 2 名受影响的男性比她们的女性亲属受到的影响更严重这一事实印象深刻。这导致他们认为 X 连锁显性遗传和常染色体显性遗传都是可能的。里维耶和埃切纳（1992）描述一位母亲和她的 2 个女儿患有先天性非进行性小脑共济失调和小脑蚓部萎缩。所有 3 名患者的运动能力的缓慢渐进改善是一个不寻常的特征。今村等人（1993）描述了一对患有早发性非进行性小脑共济失调的母女。母亲的步态广泛不稳，从出生后的头几年就经常跌倒。她有小脑体征，包括双侧水平眼球震颤。29 岁时的 MRI 显示小脑半球和萎缩性蠕虫小叶和半球叶的沟渠增加，特别是在前部。基底池扩大。她的 2 个孩子中的一个，一个女儿，从出生开始就软弱无力，在 8 个月时也表现出发育迟缓和躯干性共济失调。小脑萎缩在 12 个月大时无法通过 CT 检测到，但在 3 岁时通过 MRI 清晰可辨。Kornberg 和 Shield（1991）报告了男性对男性的遗传. 似乎已经观察到女性患者占优势。

达丁等人（2004）报道了一个 4 代澳大利亚血统的白种人血统，其中至少 20 名成员具有以常染色体显性模式遗传的先天性非进行性共济失调。所有受影响的个体在年幼时都有先天性共济失调或行走延迟和宽基步态。此外，所有受影响的成员都有不同程度的认知障碍，这比共济失调更致残。尽管构音障碍很常见，但仅分别在 1 和 2 名患者中观察到眼球震颤和运动障碍。五名家庭成员报告说，随着年龄的增长，协调性略有改善。同意测试的 7 名患者中有 3 名在 MRI 上有小脑蚓部萎缩，并且小脑发育不全与共济失调或认知障碍的程度之间没有关联。

铁托曼利奥等人（2005）报道了一对患有轻度孤立性小脑蚓部发育不全的父子，证实了该疾病的常染色体显性遗传模式。两名患者均表现出运动能力的逐渐改善；父亲在 35 岁时的神经系统检查正常，但轻度智力低下。

黄等人（2012）报道了一个 3 代加拿大家庭，其中 4 个人患有早发性非进行性脊髓小脑性共济失调。注意到第三代先证者在 8 个月大时精神运动发育延迟。28 个月大时的体格检查显示语言延迟、凝视诱发的眼球震颤、肌张力减退、躯干颤动、四肢失距、言语困难和缺乏孤立行走能力。脑部 MRI 显示小脑蚓部轻度萎缩，几年后重新评估时进展。在 5 岁时，她出现了对药物有反应的复杂部分性癫痫发作。她 45 岁的父亲虽然完成了高中和一些大学课程，但运动发育迟缓并报告学业有困难。父亲的体格检查显示眼球跳动、终末期眼球震颤、构音障碍、步态和肢体共济失调，以及意向性震颤。脑部MRI显示弥漫性小脑萎缩。先证者的姑姑表现出行走延迟和学习困难，祖母也同样受到影响。这个家庭的感觉没有受到影响。

Parolin Schnekenberg 等人（2015）报道了 2 名临床诊断为共济失调性脑瘫的无关儿童，他们被发现在 ITPR1 基因中携带 2 个不同的从头杂合突变（参见，例如，147265.0004）。两名患者均表现出运动发育迟缓、共济失调步态和中度智力障碍。其他更多变的特征包括眼球震颤和反射亢进。两名患者的脑成像均正常。未进行变体的功能研究。

▼ 遗传
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Dudding 等报道的家族先天性共济失调的遗传模式（2004）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘
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通过对一个先天性非进行性小脑共济失调的大家族进行全基因组分析，Dudding 等人（2004）确定了与染色体 3p 上 18.9-cM 区域的连锁（标记 D3S3630 的最大 2 点 lod 得分为 4.26）。疾病基因座位于染色体 3 的 pter 区域中 D3S1304 的远端。大约 8 cM 的候选区域与为 SCA15（ 606658 ）定义的基因座重叠。在文献综述中，Dudding 等人（2004）注意到常染色体显性先天性非进行性小脑共济失调的表型变异性，并认为它可能是一种遗传异质性疾病。

遗传异质性

弗曼等人（1985）报道了一个家庭，其中一个母亲和两个女儿患有早发性非进行性共济失调。母亲在 32 岁时出现振动视镜和视力模糊。她一生笨手笨脚，症状没有进展。她的智力正常，躯干性共济失调，轻度四肢辨位障碍，乐观性眼球震颤和凝视诱发的水平性眼球震颤。所有 3 名受影响的成员在脑部 MRI 上都有小脑蚓部的局部萎缩。珍等人（2006）提供了Furman 等人报告的家庭的后续行动（1985）; 确定了另外 2 名受影响的儿童。该疾病被发现是非进展性的：年长的家庭成员在 MRI 上显示小脑萎缩没有变化。原发位置乐观性眼球震颤的最初表现仅解决为凝视诱发性眼球震颤。年龄较大的个体会出现眩晕和共济失调并伴有垂直振荡，类似于发作性共济失调综合征。在所有 5 名受影响的家庭成员中，2 名表现出发育迟缓和学习困难。Jen 等人使用全基因组微阵列分析（2006）排除了弗曼等人报告的家庭的联系（1985）到染色体 3p，以及其他报道的显性遗传 SCA 综合征的位点。珍等人（2006）发现与染色体 1q44、5q35、7q36 和 9q31-q32 的暗示性连锁（lod 分数接近 1.8）。研究结果表明常染色体显性先天性非进行性共济失调的遗传异质性。

▼ 分子遗传学
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通过Dudding 等人报道的SCA29家族成员的外显子组测序（2004） , Huang et al.（2012）鉴定了 ITPR1 基因中的杂合突变（V1553M; 147265.0003 ）。该突变由 Sanger 测序证实，并与该家族的疾病分离。在一个患有类似疾病的加拿大家庭中对 ITPR1 基因进行直接测序，发现了一个不同的杂合错义突变（N602D; 147265.0004 ）。这两种突变都发生在调节通道功能的耦合/调节域中高度保守的残基上，可能导致细胞内钙信号传导失调。

▼ 动物模型
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小仓等人（2001）发现杂合的 Itpr1 基因敲除小鼠（Itpr1 +/-）表现出与野生型小鼠相比的运动协调性受损，如旋转棒试验所示。