ITM2B 相关脑淀粉样血管病

Stromgrem 等（1970）在一个丹麦家庭的 5 代 9 人中描述了这种综合征。存在意向性震颤。偏执性精神病或老年痴呆症发生在晚年。后极部白内障出现在 20 到 30 岁之间，大约同时出现的耳聋到 45 岁变得严重。在后续的跟踪中，Stromgrem（1981）提供了 4 代 5兄弟姐妹中受影响的人的谱系，但没有男性 -对男性的遗传。脑检查1例；“主要的病理特征是大量胆固醇和胆固醇化合物在组织中自由积聚，在较小程度上积聚在神经胶质细胞、血管壁和管腔中。” 斯特罗姆格雷姆（1982）报道称，在他准备随访的 2.5 年里，家里又出现了更多病例。

白内障似乎是丹麦家族性痴呆的第一个表现，从 30 岁之前开始，而听力受损通常在 10 到 20 年后出现。40 岁后不久出现小脑性共济失调，10 年后出现偏执性精神病和痴呆。大多数患者在生命的第五到第六个十年中死去。在神经病理学上，该疾病的特点是大脑所有部位均出现弥漫性萎缩；一种非常严重的慢性弥漫性脑病，主要发生在小脑、大脑皮层和白质中；并且存在极细且几乎完全脱髓鞘的颅神经。大脑、脉络丛、小脑、脊髓和视网膜的血管中存在广泛的淀粉样血管病。维达尔等人，2000 年）。

▼ 分子遗传学
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维达尔等人（2000）报道了从头产生的淀粉样蛋白的分离和生化特征，以及 ITM2B 基因（ 603904.0002 ）中的遗传缺陷的鉴定，该基因缺陷导致最初由Stromgrem 等人报道的丹麦亲属痴呆（1970）。

▼ 病机
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与阿尔茨海默病（AD; 104300 ） 一样，FBD 和 FDD 与中枢神经系统中的淀粉样蛋白沉积和神经变性有关。此外，补体系统的蛋白质及其促炎激活产物是与 AD 病变特征相关的炎症标志物，也与 FBD 和 FDD 相关。罗斯塔尼奥等人（2002）表明 FBD 和 FDD 脑切片中的实质斑块和脑血管淀粉样蛋白沉积物含有经典和替代途径的补体激活产物，包括 iC3b、C4d、Bb 和 C5b-9。对来自 FBD（ABri） 和 FDD（ADan） 的淀粉样肽的溶血研究表明，与 C1q 特异性结合并激活经典途径（70-75% 的激活）和替代途径（25-30% 的激活），水平与由 AD 中的 β-淀粉样蛋白 1-42 产生的那些。罗斯塔尼奥等人（2002）表明淀粉样肽产生的慢性炎症反应可能是 FBD、FDD 和 AD 发病机制的一个促成因素。

▼ 动物模型
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库马拉斯瓦米等（2010）开发了表达 ITM2B 丹麦突变形式的转基因小鼠（ 603904.0002）。免疫组织化学分析在 2 个月大的海马和脑膜血管中检测到丹麦淀粉样蛋白（ADan） 肽。到 18 个月时，在整个大脑中检测到 ADan 沉积，其中大部分 ADan 沉积与脉管系统相关。在较大的血管中，Adan 被限制在具有片状外观的血管壁内。在较小的血管中，Adan 经常完全阻塞血管腔。ADan 似乎被整合到内皮和血管基底膜中，导致膜异常增厚，随着年龄的增长，血管壁完整性遭到破坏，血管平滑肌细胞丢失。ADan 病变引起神经炎症反应，并与微出血、神经炎性营养不良和行为改变有关，