脊髓小脑共济失调 31

有证据表明脊髓小脑性共济失调-31（SCA31）是由 2.5 至 3.8 kb 的插入引起的，该插入包含 BEAN 基因（BEAN1）内含子内包含（TGGAA）n 的五核苷酸重复序列; 612051 ）在染色体 16q21 上。

有关常染色体显性脊髓小脑性共济失调的一般性讨论，请参阅 SCA1（ 164400 ）。

另见带有感觉轴索神经病的SCA4（ 600223 ），它也对应到染色体 16q，但具有不同的表型。

▼ 临床特点
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长冈等人（2000）报道了 6 个纯小脑综合征的日本家庭，在Harding（1982）的临床分类中被称为常染色体显性遗传小脑性共济失调 III 型（ADCA III ）。平均发病年龄为 55.9 岁（范围 45 至 72 岁）。受影响的个体有步态共济失调、小脑构音障碍、肢体共济失调、肌张力下降和水平注视眼球震颤。除 1 名 85 岁患者外，所有患者的感觉均正常。没有锥体束受累的迹象。MRI显示小脑萎缩。长冈等人（2000）指出，他们家族中的表型与Gardner 等人报告的家族中具有感觉神经病变的 SCA4 的表型不同（1994）。

石川等人（2005）发现 14 个（42.9%）的家庭中有 6 个具有与Nagaoka 等人描述的相似的纯小脑性共济失调（2000）提出了轻度至中度双侧感音神经性听力损失的听力学证据，这可能与小脑共济失调有关，也可能无关。

小和田等人（2005）报道了一个 5 代日本亲属，其中多个成员患有常染色体显性遗传纯小脑共济失调。平均发病年龄为 52.1 ，尽管 2 名患者在 20 岁之前发病。临床特征与纯小脑综合征一致，包括躯干共济失调、肢体共济失调、构音障碍和肌张力降低。29% 的患者的腱反射正常，但在脚踝处减弱。凝视眼球震颤不明显，无周围神经受累体征。接受检查的 7 名患者中有 6 名还患有耳蜗起源的听力障碍。1 例患者的神经病理学检查显示中度小脑萎缩伴浦肯野细胞变性、异常树突和浦肯野细胞体细胞萌芽。一些退化的浦肯野细胞被突触素（SYP; 313475）-含有钙结合蛋白（CALB1; 114050 ）- 和泛素（UBB; 191339 ）-阳性颗粒的免疫反应性无定形材料。

欧阳等（2006）报道了来自 9 个日本家庭的 20 名 16q 连锁共济失调患者，以及 2 名散发性疾病患者。最常见的临床特征包括发病年龄晚（平均 62 岁）、步态共济失调、构音障碍、眼球震颤和小脑萎缩。不太常见的特征包括听力损失、震颤、腱反射活跃和振动感减弱。1 个家庭的受影响成员表现出痉挛状态，而没有足底伸肌反应。所有患者的 PLEKHG4 基因（ 609526.0001 ）均存在 -16C-T 变异，但后来将其排除为该疾病的分子原因（Amino 等，2007和Sato 等，2009）。

平野等人（2009）根据 PLEKHG4 基因中 -16C-T 连锁标记的存在，报道了 45 名杂合子患者和 4 名日本 SCA31 纯合子患者。其中一名纯合子患者的父母是近亲，他们都有共济失调病史。三名纯合子患者是同胞。他们的母亲报告有共济失调病史，但他们的父亲没有。尽管纯合子患者的发病年龄总体上与杂合子患者相似（59.3岁），但每个家庭中纯合子患者的发病时间往往更早。总体上常见的临床特征包括迟发性纯小脑性共济失调，反射活跃。听力损失是可变的。在 116 个患有共济失调的日本家庭的更大队列中，南九州和冲绳的 SCA31 总体患病率为 27%，这比任何其他形式的共济失调都要高。SCA31 的流行在宫崎（65%）和鹿儿岛（24.6%）地区最高。

▼ 测绘
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长冈等人（2000）将一个基因座对应到染色体 16q，其中 SCA4 基因座已被Gardner 等人定位（1994）。

李等人（2003）在作图的关键区域发现了新的多态性标记。通过在 8 个具有 ADCA III 型的日本家庭上输入这些标记，包括Nagaoka 等人报告的那些（2000），他们发现在 16q22.1 的限制区域中发现了一个常见的“创始人”单倍型。

通过对日本南部 4 个纯小脑性共济失调家族的连锁分析，Hirano 等人（2004）将候选疾病基因座细化为染色体 16q22.1 上标记 17msm 和 CTTT01 之间的 1.25-Mb 间隔（D16S3141 的最大 2 点对数得分为 6.01）。单倍型分析表明所有 4 个家族都存在创始人效应。

▼ 分子遗传学
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16q21-q22 染色体上包含（TGAAA）n 在内的 2.5 至 3.8 kb 插入片段

Sato 等人通过对染色体 16q21-q22 上 900-kb 关键区域的 Southern 印迹分析，然后进行测序分析（2009）在来自 98 个 SCA31 家族的所有 160 名受影响个体中发现了 2.5 到 3.8 kb 的插入（ 612051.0001 ），其中包括Amino 等人报告的 1 个家族（2007）. PCR 扩增和测序表明，在所有测试的患者中，插入由前面的 TCAC 序列和 3 个五核苷酸重复组分（TGGAA）n、（TAGAA）n 和（TAAAA）n 组成。在获得 900 kb 关键区域的纯合子患者中，作者发现了一个（TGGAA）n 序列超过 110 个重复和一个（TAAAATAGAA）n 序列超过 112 个重复，这两个序列都太长而无法阅读通过（TGGAA）n 和（TAAAATAGAA）n 序列由桥接序列和（TAGAA）46 隔开。插入位于 BEAN（ 612051 ）和 TK2（ 188250 ）的内含子中）基因，它们位于相反的链上并以相反的方向转录。这些插入在 800 条日本和 60 条美国染色体中的 99.77% 或 SCA4 个体（ 600223 ）中未发现。然而，860 条对照染色体中有 2 条（0.23%）确实携带类似的较小的 1.5 或 2.0 kb 插入而没有（TGGAA）n 序列。佐藤等人（2009）得出的结论是，SCA31 患者中的插入由于它们的长度或（TGGAA）n 序列，或两者兼而有之，会产生毒性。SCA31 插入的长度与发病年龄呈负相关。进一步的分析表明，所有插入的插入位点都相同，并且位于 Alu 序列。TK2 基因内含子的单核苷酸变化与 SCA31 分离，但不被认为是致病性的。重复插入似乎不会导致 BEAN、TK2 或其他附近基因表达水平的剪接异常或改变。佐藤等人（2009）证明在来自 SCA31 患者的大约 30% 至 50% 的浦肯野细胞核中，在 BEAN 方向上转录的插入形成了 RNA 病灶，但在来自对照的细胞中没有。对于对应于 SCA31 或对照大脑中 TK2 转录物的反义探针，未观察到 RNA 病灶。发现剪接因子 SFRS1（ 600812 ）和 SFRS9（ 601943 ）在体外直接结合（UGGAA）n，即（TGGAA）n 的转录序列。计算机分析显示（TGGAA）n 在几个人类染色体的着丝粒中含量丰富，表明在异染色质或染色体结构中起作用。

排除 PLEKHG4 中的突变作为致病因素

Ishikawa 等人在来自 52 个无关的日本家庭的受影响患者中，患有纯小脑共济失调对应到染色体 16q（2005）鉴定了 PLEKHG4 基因中的杂合变异（-16C-T; 609526.0001 ）。Owada 等人报道了其中一个家庭（2005）。大田等人（2006）鉴定了来自 51 个日本小脑共济失调家庭的 63 名患者的 PLEKHG4 基因中的 -16C-T 转换。所有家族都来自长野县，该县被陡峭的山脉相对孤立，其中 49 个家族共享一个共同的单倍型。表型均一，成人发病，纯小脑性共济失调，无其他症状。然而，一名受影响的患者没有携带 -16C-T 转变，尽管她受影响的家庭成员确实有变化。此外，该患者仅共享常见单倍型的一小部分，包括-16C-T 转换的着丝粒区域，表明真正的致病突变可能存在于不同的基因中。

氨基等（2007）鉴定了一个与染色体 16q 相关的常染色体显性小脑性共济失调的日本家庭，该家庭没有 -16C-T 转换，但携带普通单倍型着丝粒到Ohata 等人报告的患者中鉴定的 PLEKHG4 基因（2006）谁也没有携带常见的-16C-T变化。研究结果将疾病基因座重新定义为位于 PLEKHG4 基因着丝粒的多态性 SNP04 和 -16C-T 转换之间的 900 kb 区域。佐藤等人（2009）还指出，-16C-T 转变与这种疾病存在强连锁不平衡，但不是因果关系。

▼ 群体遗传学
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在对日本患者的全国性调查中，Hirayama 等人（1994）估计所有形式的脊髓小脑变性的患病率为每 100,000 人 4.53。其中，估计有 7.5% 的人患有纯小脑性共济失调，在成年后发病。小脑萎缩在脑成像上是明显的。

欧阳等（2006）估计 16q-linked ADCA 是日本第三常见的形式，仅次于 MJD（ 109150 ）和 SCA6（ 183086 ）。

在来自北海道岛的 113 个常染色体显性 SCA 的日本家庭中，Basri 等人（2007）发现 SCA6 是最常见的疾病形式，在 35 个（31%）家庭中被发现。30 个（27%）家族有 SCA3，11 个（10%）有 SCA1，10 个（9%）有 16q22 相关的 SCA。在 16 个（14%）家庭中无法确定特定疾病。

▼ 历史
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已经报道了纯小脑性共济失调的家族形式（参见，例如，Harding，1982；Hoffman 等，1970；Frontali 等，1992）