肌肉中枢疾病

有证据表明，中央核心疾病（CCD）及其变异可能由染色体上的利阿诺定受体 1 基因（RYR1; 180901 ）中的杂合子、纯合子或复合杂合子突变引起19q13。

RYR1 基因中的双等位基因突变也可导致微核肌病伴外眼肌麻痹（ 255320 ），临床上往往更严重，但与中枢性核病具有重叠特征。

▼ 说明
------
典型的中央核心病是一种相对较轻的先天性肌病，通常以运动发育迟缓和近端轻度无力的体征为特征，在髋带肌肉组织中最为明显。骨科并发症，特别是先天性髋关节脱位和脊柱侧弯很常见，CCD 患者有患恶性高热的风险（MHS1; 145600 ）。CCD 的发病通常在儿童时期，尽管也有报道称成人发病，说明表型变异性（Jungbluth 等，2009）。一些患者可能在子宫内或出生时出现严重的先天性肌病（Bharucha-Goebel 等，2013）。

▼ 临床特点
------
中枢核心疾病是产生“软弱婴儿”的条件之一（见205000）。中枢核心疾病是第一个描述的静止性肌肉疾病的例子（Shy 和 Magee，1956 年），尽管名称直到后来才被赋予实体。原家庭 3 代 5 个不同同胞中的 5 人受到影响。在恩格尔等人研究的家庭中（1961），只有先证者有临床表现，但其父亲有同样的肌肉生化异常，即从6-磷酸葡萄糖中释放磷酸盐。

贝特勒姆等人（1966）在连续 3 代的 3 名女性中描述了非进行性肌病。最早患者的父亲可能已经受到影响。发现了中央核心疾病的组织学发现。运动后肌肉痉挛，婴儿期不存在肌张力减退——这一特征与之前报道的中枢性核心疾病病例不同。尿液中的肌酸排泄量大大增加。肌肉中的肌酸激酶和氧化磷酸化正常。Dubowitz 和 Roy（1970）描述了 3 代 4 例。该疾病包括在 5 岁后缓慢进行性虚弱，类似于肢带型肌营养不良症。只有 1 型肌纤维显示中央核心。艾萨克等人（1975）研究了一个南非亲属，其受影响的成员跨越了连续 5 代。英等人（1978）观察到常染色体显性遗传通过 5 代，在通过患有恶性高热的孩子确定的亲属中两次跳跃（MHS; 145600 ）。弗兰克等人（1978）指出，已经描述了 4 个患有中枢性核心疾病和恶性高热的家庭，并添加了另一个家族性合并病例。肌酸激酶血液水平升高。用咖啡因和氟烷进行的体外肌肉收缩研究确定了那些对恶性高热敏感的人。见弗兰克等人（1980）的完整报告。

Gamstorp（1982）指出这种疾病在斯堪的纳维亚非常罕见。她描述了一个女孩的案例，她在 2 岁时被发现行动笨拙，臀部肌肉无力。她的面部表情很正常。这位父亲“从来不能扛着沉重的担子上楼”，没有双手的帮助，他无法坐在椅子上。肌肉活检显示父亲和女儿都有中央核心疾病，他们的疾病一直保持到 8 岁。伯恩等人（1982）描述了一个家族，其中 5 代中至少有 37 名成员患有 CCD。

菲舍尔等人（2006）对 11 名具有 RYR1 突变的 CCD 患者进行了肌肉 CT 成像。所有患者均表现出明显的肌肉受累模式，其中臀大肌、大腿肌肉的内侧和前部肌肉以及小腿的比目鱼肌和腓肠肌外侧肌肉受累明显。这些肌肉受累模式与在与 RYR1 基因座无关的另外 2 个家族的受影响成员中观察到的模式不同。结果表明常染色体显性核心肌病的遗传异质性。

Jungbluth 等（2007）报道了一名 16 岁女孩，有新生儿肌张力低下、肌无力和新生儿期喂养困难的病史。14 岁时，她的运动发育迟缓，失去了孤立站立的能力。其他特征包括马蹄内翻、脊柱侧弯、呼吸功能不全和癫痫。体格检查显示肌病面容，伴有眼外肌无力和全身肌肉萎缩和无力。下肢肌肉 MRI 显示股四头肌和比目鱼肌弥漫性受累，股直肌、股薄肌和腓肠肌相对不受累。1 岁时骨骼肌活检显示 1 型纤维萎缩，细胞核集中且无坏死。当时核样结构不明显，提示临床诊断为中央核肌病（ 160150））。然而，8 岁时的活检显示纤维类型变异，一些纤维中有中心核，以及类似中心核的氧化酶染色中心丢失。分子分析排除了 DNM2 基因（ 602378 ）中的突变，并确定了 RYR1 基因中的杂合突变。Jungbluth 等（2007）指出，中央核和中央核等骨骼肌活检结果是非特异性的，可能发生在遗传不同的疾病中，并且与 RYR1 基因突变相关的疾病的组织学特征可能包括混合病理特征，这些特征也可能在时间。

Jungbluth 等（2009）报告了一名 77 岁的男性，他有 5 到 10 年的病史，保持直立姿势越来越困难，并抱怨脊柱“摇晃”。他有一个弯腰的姿势，不得不用两根棍子站直。他的胳膊或腿没有虚弱，但报告说他的腿有时很累。检查未显示四肢远端或近端肌肉无力或消瘦，肌张力和腱反射正常。血清肌酸激酶轻度升高。肌电图显示腰椎和下胸椎旁肌的肌病模式，但四肢肌肉的模式正常。股四头肌的骨骼肌活检显示纤维大小变化，内部成核增加，显着 1 型纤维优势，并在氧化染色上确定中心和偏心核心。Jungbluth 等（2009）指出与 RYR1 突变相关的表型变化很大，并表明遗传决定的迟发性先天性肌营养不良症可能被低估了。

病理特征

中央核心病的病理学特征是存在延伸 I 型肌纤维长度的中央核心病变。核心是肌节解体、线粒体缺失和氧化活性缺乏的区域（Quane et al., 1993）。超微结构研究显示肌浆网和 t 小管的变化。

线状体肌病（ 161800 , 256030 ）是一种临床上相似的肌病，其特征在于肌纤维中存在杆状体，并且在同一家族中甚至在同一患者中描述了中央核心病（Afifi 等人，1965 年，Monnier 等人） ., 2000 , Scacheri 等人, 2000 ）。“中央核心”形态学变化可能是非特异性的，即除了可以应用该名称的特定实体外，还可能发生在其他类型的肌病中。

小核病（多核病）是一种独特的常染色体隐性遗传性肌病，其特征是多发 I 型和 II 型肌原纤维变性、线粒体丢失和缺乏氧化活性的核心病变。几种形式被识别（见602771）。

Fananapazir 等（1993）证明，由于 β-肌球蛋白重链基因（MYH7；160760 ）突变，许多肥厚型心肌病（CMH1；192600 ）患者在比目鱼肌活检中具有与中枢核心疾病一致的组织学变化。一些患者有“显着的肌肉无力”，观察到来自 MYH7 基因 leu908 至 val 突变家族的 2 名成人和 3 名儿童的比目鱼肌有 CCD 变化，但没有超声心动图定义的心脏肥大. CCD 的组织学标志是许多 I 型纤维的中心不存在线粒体，如 NADH 染色的新鲜冷冻骨骼肌切片的光学显微镜检查所揭示的那样。麦肯纳（1993），他说他从未在 CMH1 中看到骨骼肌病的临床证据，怀疑这些发现的重要性。

苏里等人（2002）介绍了在 C 端跨膜结构域中具有 RYR1 突变的 3 个家族的受影响成员的病理特征。在 1 个家庭中，一名 4 个月大的女孩在活检中没有核心和 1 型纤维均匀，而她的哥哥显示经典核心，表明随着时间的推移可能会发生病理变化。在第二个家庭中，母亲在活检时有大的经典核心，而她的 2 个孩子则显示出微型核心。苏里等人（2002）指出了非常多变的病理结果，即使是在家庭内部，并指出缺乏明确的特征并不能排除 RYR1 相关肌病的诊断。

临床变异性

费雷罗等人（2002）报告了 3 名阿尔及利亚近亲家族的受影响成员，他们患有中枢核心疾病，暂时表现为小核肌病。3 名儿童在婴儿期出现中度无力，主要表现为轴向肌肉、骨盆带和手部、关节过度松弛（手部受累表型）和多个小核。3 名成年患者的肌肉活检显示典型的中枢性棒状核病变；在健康的父母中没有发现核心。遗传分析确定了 RYR1 基因（ 180901.0021 ）中的纯合突变。该家族代表了中枢性核心病的第一个变异，遗传学证明是隐性遗传，并表现为小核肌病。

东条等人（2000）报道了一个家庭，其中父亲患有 CCD，儿子患有先天性神经肌肉疾病，具有均匀的 1 型纤维（CNMDU1）。CNMDU1 的病理特征是仅存在 1 型肌纤维（大于 99%），没有任何特定的结构异常，例如核心、线状体或位于中央的细胞核。RYR1 基因的有限测序未显示突变。东条等人（2000）得出结论，这 2 种疾病是相关的，并建议活检的核心可能随着年龄的增长而发展。

在临床上，CNMDU1 与先天性肌病具有共同特征，包括早发、轻度近端肌无力、反射减弱或反射消失、肌酸激酶水平正常和肌病肌电图检查结果。佐藤等人（2008）在 10 名诊断为 CNMDU1 的日本患者中的 4 名中鉴定了 RYR1 基因中的杂合突变（参见，例如，180901.0019；180901.0033 - 180901.0034）。1 名患者的父亲与他的儿子有相同的突变，但被诊断出患有 CCD。佐藤等人（2008）注意到仅根据临床特征区分 CCD 和 CNMDU1 是困难的，并且在活检中可以在两种疾病中找到一致的 1 型纤维。年轻患者可能显示 CNMDU1，而同一家族中的老年患者可能显示 CCD，这表明这 2 种疾病属于表型谱的一部分。然而，没有患者出现均匀的 1 型纤维的中间病理结果，少数纤维中有芯，这表明这两种疾病可能是不同的。

克莱因等人（2012）报道了来自 35 个家庭的 40 名患有与杂合 RYR1 突变相关的肌病的患者。发病的严重程度和年龄差异很大：发病范围从胎动减少和产前羊水过多到成人发病的肌肉无力。尽管大多数患者可以走路，但只有 14 人可以跑步。在同一份报告中，克莱因等人（2012）描述了来自 36 个家族的 46 名患者具有双等位基因 RYR1 突变，符合常染色体隐性遗传。所有具有隐性突变的患者都在生命的前 10 年内出现，大多数在出生时或产前。所有人都有近端无力，一些有远端无力，大多数有轴向和面部无力。更多可变特征包括喂养困难和眼外肌受累。总体而言，隐性突变患者的临床特征比显性突变患者更严重。两组的骨骼肌活检均倾向于显示 1 型纤维优势或均匀性和核心样病变；一些显示了微型内核。克莱因等人（2012）得出结论，双等位基因 RYR1 突变至少与杂合突变一样频繁，并且 RYR1 相关肌病的临床和病理特征存在显着差异。

Bharucha-Goebel 等人（2013）报道了 11 名患者，包括 2 名同胞，患有严重的先天性 RYR1 相关肌病。4 名患者具有显性 RYR1 突变，7 名患者具有隐性突变。9 名患者在子宫内出现症状，包括胎动减少、羊水过多和宫内生长受限。出生时存在的可变特征包括张力减退、喂养困难、关节弯曲、髋关节脱位和呼吸功能不全。其他可变特征包括脊柱后凸、腭裂、脊柱僵硬和眼肌麻痹。所有患者都有延迟的运动里程碑，但没有人表现出智力障碍的证据。显性突变患者的骨骼肌活检倾向于显示经典的核心，而隐性病例的活检则差异很大，显示纤维化、小纤维、非特异性肌病变化，1 类光纤占主导地位，有或没有定义不明确的纤芯。影像学倾向于显示股直肌保留。没有基因型/表型相关性，也没有进行变体的功能研究。

马修斯等人（2018）报道了 3 名周期性麻痹患者，他们被发现在 RYR1 基因中有杂合或复合杂合突变。一名患者患有早发性近端肌病并出现眼肌麻痹，但其他患者没有。4 人中有 3 人的 McManis 试验呈阳性，肌肉活检异常，纤维大小不同，内核增加。第 4 例患者从 23 岁起仅有偶发性肢体无力伴肌痛和痉挛。

▼ 遗传
------
Shy 和 Magee（1956）、Bethlem 等人报告的患有中央肌肉核心疾病的家庭（1966），艾萨克等人（1975） , Eng 等（1978）等人支持常染色体显性遗传。然而，与常染色体隐性遗传一致的病例也有报道（Manzur et al., 1998 , Ferreiro et al., 2002 , Jungbluth et al., 2002）。

周等人（2006）提出的证据表明，RYR1 基因突变是肌肉中枢性核心疾病的常见原因，经历多态性、组织特异性和发育调控的等位基因沉默，这可以揭示核心肌病患者的隐性突变。他们的数据还表明，印记可能是这种现象的一种机制，类似的机制可以在人类表型异质性和遗传模式的不规则性中发挥作用。

▼ 测绘
------
韩等人（1990）通过家族连锁研究将 CCO 基因定位到 19q12-q13.2。考施等人（1991）还通过与标记的连锁将 CCD 基因定位到近端 19q13.1。

Mulley 等人的工作（1993）支持 CCO 基因是 RYR1（ 180901 ）基因座上的等位基因的可能性，该基因座对应到 19 号染色体的同一区域。在 CCO 基因分离的大家族中，2 点连锁分析给出CCO 和 RYR1 基因座之间的最大 lod 得分为 11.8，没有重组。在 CCO 和侧翼 RYR1 的标记之间观察到重组。

▼ 分子遗传学
------
张等人（1993）和Quane 等人（1993）在患有中枢核心疾病的患者中鉴定了利阿诺定受体-1 基因的突变（参见例如180901.0003和180901.0005）。

林奇等人（1999）研究了一个大型墨西哥亲属，其中所有受影响的成员都患有临床上严重且高度外显的 CCD。对受影响成员中的整个 RYR1 cDNA 进行测序，发现该蛋白质的 C 端跨膜/腔结构域中存在单个突变（ 180901.0012 ）。将此突变引入在 HEK293 细胞中表达的重组 RyR1 蛋白导致咖啡因和氟烷失去通道激活，并显着降低兰尼碱的结合。这些和其他发现表明突变 Ca（2+）通道的基础活性很高，可以解释在这个家庭的 CCD 患者中观察到的肌肉无力和肌肉萎缩。

Jungbluth 等（2002）报告了来自 2 个近亲家族的 3 名患者，他们有先天性肌病的症状、肌肉活检的核心以及与 RYR1 基因座的联系。1 个家族的分子遗传学研究确定了 RYR1 基因（ 180901.0022 ）中的纯合突变，表明为常染色体隐性遗传。

Scacheri 等人（2000）在患有 CCD 的大家族的受影响成员中发现了 RYR1 基因（ 180901.0030 ）中的杂合突变。来自 2 名受影响个体的骨骼肌活检显示，超过 85% 的肌纤维中存在中央核心，5% 至 25% 的肌纤维中存在线状体棒。Scacheri 等人（2000）建议线状体可能是 CCD 的次要特征。

一过性多小核肌病

Ferreiro 等人在一个有中央核心疾病暂时表现为小核心肌病的近亲阿尔及利亚家庭中（2002）发现与 19q13 的连锁，随后，在另外 3 个显示相似表型的家族中，D19S570 的最大对数得分为 5.19。该位点被排除在其他 16 个主要为轴向无力、脊柱侧弯和呼吸功能不全（“经典”表型（ 602771 ））的微型肌病家族中。遗传分析确定了 RYR1 基因（ 180901.0021 ）中的纯合突变。Ferreiro 等人研究的家庭组（2002）代表了中枢性核心疾病的第一种变异，具有遗传证实的隐性遗传和作为小核肌病的短暂表现。

▼ 动物模型
------
Takeshima 等人的研究结果支持 RYR1 突变参与先天性肌病（1994）。骨骼肌兰尼碱受体基因靶向突变纯合小鼠在围产期死亡，骨骼肌严重异常。在生理条件下对电刺激的收缩反应在突变肌肉中完全消失，尽管骨骼肌类型以外的兰尼碱受体似乎存在，因为对咖啡因的反应得以保留。竹岛等人（1994）将结果解释为表明骨骼肌兰尼碱受体对于肌肉成熟和兴奋收缩（EC）偶联都是必不可少的，并且骨骼肌受体在 EC 偶联过程中的功能不能被受体的其他亚型取代。