视网膜母细胞瘤样 1

埃文等人（1991）获得了人类 RBL1 的部分 cDNA，他们称之为 p107。cDNA 编码 936 个残基的蛋白质。与 RB1（ 614041 ） 的比较显示了主要的同源区域超过 564 个残基。RB1 中的这个区域对其生长控制功能至关重要。该区域之外的序列对于每种蛋白质来说在很大程度上是独一无二的。

金等人（1995）表明，胎鼠的 4.9-kb 和 2.4-kb Rbl1 转录物是可变剪接的结果。较大的信息编码 119-kD 的蛋白质，较小的信息编码 68-kD 的蛋白质。

胡皮等人（1996）克隆了小鼠 Rbl1 基因并将其序列与其人类对应物进行了比较。两个序列之间最保守的 N 端和 C 端区域是最保守的。

使用原位杂交，Vanderluit 等人（2004）发现 p107 在成年小鼠侧脑室的一些选定细胞中表达。蛋白质印迹分析检测到来自野生型胚胎第 10 天的神经前体细胞和来自多能干细胞的成体神经球中的 p107 表达。

▼ 基因功能
------
细胞蛋白 p107 与 RB1 一样，已被证明与腺病毒 E1A 和 SV40 大 T 抗原（T） 形成特定复合物。结合特性表明 RB1 和 p107 具有共同的生化功能（Ewen 等，1991）。

SMAD3（ 603109 ） 是 TGF-β（ 190180 ） 受体转录激活的直接介质（见190181）。它在上皮细胞中的靶基因包括细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK；参见116953）抑制剂，可产生细胞生长抑制反应。陈等人（2002）定义了在相同的背景下，SMAD3 如何介导生长促进基因 MYC 的转录抑制（ 190080 ）。包含 SMAD3、转录因子 E2F4（ 600659 ）、E2F5（ 600967 ） 和 DP1（ 189902） 的复合物），并且辅抑制因子 p107 预先存在于细胞质中。响应 TGF-β，该复合物进入细胞核并与 SMAD4（ 600993 ） 结合，识别 MYC 上的复合 SMAD-E2F 位点进行抑制。E2F4/E2F5 和 p107 以前被称为 CDK 调节信号的最终受体，在这里充当 CDK 上游 TGF-β 受体信号的传感器。因此，SMAD 蛋白根据其相关伙伴介导转录激活或抑制。

威廉姆斯等人（2006）发现缺乏 Rb 的小鼠成纤维细胞对致癌 HRAS（ 190020 ） 等位基因的敏感性低于野生型细胞。从 HRAS 转化的小鼠细胞或携带 HRAS 通路突变的人类肿瘤细胞中去除 RB 会抑制它们的增殖和不依赖锚定的生长。与 Rb -/- 小鼠成纤维细胞相比，p107 -/- 和 p130（RBL2; 180203 ） -/- 成纤维细胞比野生型细胞对 HRAS 介导的转化更敏感。此外，携带 HRAS 突变的人类肿瘤细胞中 RB 的缺失导致 p107 的表达增加，并且 p107 的过度表达（而非 RB）强烈抑制了这些肿瘤细胞的增殖。威廉姆斯等人（2006）得出的结论是 RB 和 p107 在 HRAS 介导的转化中具有不同的作用，并且 p107 在激活的 HRAS 背景下具有肿瘤抑制因子的作用。

Dgcr8（ 609030 ）-敲除小鼠胚胎干（ES） 细胞缺乏微 RNA（miRNA），增殖缓慢，并在细胞周期的 G1 期积累。通过筛选可以挽救 Dgcr8 敲除小鼠 ES 细胞生长缺陷的小鼠 miRNA，Wang 等人（2008）确定了一组相关的 ES 细胞特异性 miRNA，包括 miR290 簇的几个成员。在细胞周期蛋白 E（参见CCNE1；123837）-CDK2 途径的几种抑制剂的 3 主要 UTR 中鉴定了这些 miRNA 的靶位点，包括 Cdkn1a（ 116899 ）、Rb1、Rbl1、Rbl2 和 Lats2（ 604861 ）。定量 RT-PCR 证实了这些基因在 Dgcr8 敲除小鼠 ES 细胞中的表达增加。

▼ 基因结构
------
市村等人（2000）确定 RBL1 基因包含 22 个外显子，跨度超过 100 kb。

▼ 测绘
------
埃文等人（1991）使用人 p107 的部分 cDNA 通过荧光原位杂交将基因定位到 20q11.2。

胡皮等人（1996）发现小鼠 Rbl1 基因定位到 2 号染色体的远端，E2f1 基因也是如此（ 189971 ）。

▼ 动物模型
------
勒库特等人（1998）将 p107 中的无效突变引入小鼠种系并培育成 BALB/cJ 遗传背景。缺乏 p107 的小鼠可以存活和繁殖，但生长受损，到 21 日龄时体重达到正常体重的 50% 左右。突变小鼠表现出以脾脏和肝脏异位髓样增生为特征的骨髓增殖性疾病。从成年 p107 -/- 小鼠中分离出的胚胎 p107 -/- 成纤维细胞和原代成肌细胞在倍增时间内显示出惊人的 2 倍加速。然而，细胞分类分析表明 G1、S 和 G2 中细胞的比例没有改变，这表明 p107 -/- 细胞中细胞周期的不同阶段统一减少了 2 倍。 细胞周期蛋白表达的西方分析在同步的 p107 -/- 成纤维细胞中，细胞周期蛋白 E 和 A 的表达先于 D1 的表达。突变胚胎表达的 Rb 水平大约是正常水平的两倍，而 p130 水平没有改变。最后，突变小鼠在与 C57BL/6J 小鼠的单次回交后恢复为野生型表型，表明存在与 p107 具有潜在上位关系的修饰基因。勒库特等人（1998）得出的结论是，p107 在负向调节细胞周期进程速率方面具有重要作用，但以依赖于菌株的方式。

为了检查 p107 在小鼠侧脑室中的作用，Vanderluit 等人（2004）开发了 p107-null 小鼠。成年突变小鼠的侧脑室中增殖的祖细胞数量增加。体外神经球测定显示来自 p107 -/- 大脑的神经球形成细胞数量增加，表现出增强的自我更新能力。p107 缺陷小鼠体内干细胞数量的增加表明，侧脑室中缓慢循环的细胞数量增加，祖细胞消融后神经前体再增殖速度加快。Notch1（ 190198） 在体外的突变神经球和体内的大脑中被上调。染色质免疫沉淀和 p107 过表达表明 p107 可能调节 Notch1 通路。范德鲁特等人（2004）得出结论，p107 对发育中和成年大脑中神经干细胞的数量进行负调节，这种功能与 Rb 的功能不同。

海吉斯等人（2006）发现 Rb 在小鼠结肠的所有上皮细胞中表达，而 p107 主要在隐窝的下半部分表达，而 p130 在隐窝的上部和腔内衬的上皮中表达。同样，小鼠小肠隐窝中的未分化细胞表达 Rb 和 p107，而绒毛中的分化细胞表达 Rb 和 p130。Rb 或 p130 的条件性缺失增加了 p107 水平，而 Rb/p130 双突变体的 p107 水平甚至更高。尽管单独突变这 3 个基因中的任何一个几乎没有影响，但 Rb 和 p107 或 p130 的丢失共同导致小肠和结肠上皮的慢性增生和发育不良。在 Rb/p130 双突变体中，