细胞分裂周期42

CDC42 是 Ras（参见190020）相关的 GTP 结合蛋白。它涉及多种生物学活动，包括酵母细胞极性的建立，哺乳动物细胞中细胞形态、运动和细胞周期进程的调节，以及恶性转化的诱导（Wu 等人的总结，2000）。

▼ 克隆与表达
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Shinjo 等人（1990）从人类胎盘文库中分离出编码 cdc42 的 cDNA 克隆，cdc42 是一种低分子量 GTP 结合蛋白，最初命名为 G（p），也称为 G25K。该蛋白质的预测氨基酸序列与低分子量 GTP 结合蛋白的 RAS 超家族的各种成员非常相似，包括 NRAS、KRAS、HRAS 和 RHO 蛋白。发现最高程度的序列同一性（80%）与酿酒酵母细胞分裂周期蛋白 CDC42。人类胎盘基因补充了酿酒酵母中的 cdc42 突变。宗光等人（1990）进一步证明 G25K 是 CDC42 基因产物的人类同源物。

Marks 和 Kwiatkowski（1996）鉴定了小鼠 Cdc42 的 2 种亚型。他们证明了这 2 种鼠类同种型是通过可变剪接从单个基因中产生的。尽管一种在多种组织中表达，但第二种同工型似乎只在大脑中表达。

▼ 基因功能
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埃里克森等人（1996）使用细胞分级分离和免疫荧光显示 cdc42 定位于哺乳动物细胞的高尔基体。它与非网格蛋白外壳蛋白 ARF3（ 103190 ）和 COPB（ 600959 ）共定位，其高尔基体定位被药物 brefeldin A 破坏。根据他们的发现，Erickson 等人（1996）提出 cdc42 可能参与将新合成的蛋白质和脂质输送到质膜，并且 GTP 结合/GTPase 循环可能决定其亚细胞定位。

通过筛选与 Rho（RHOA; 165390 ）亚家族的Ras 相关 GTPases 或 p21 蛋白相互作用的蛋白质，Manser 等人（1994）鉴定了 3 种蛋白质，称为 PAK（参见 PAK1；602590），它们与人类 CDC42 和 RAC1（602048）的 GTP 结合形式相互作用，但不与 RHOA 相互作用。布朗等人（1996）发现人类 PAK1 的活性是由与 RAC1 或 CDC42 的共表达诱导的。

郑等人（1996）报道 FGD1 蛋白（ 305400 ）充当特定于 cdc42 的 GDP-GTP 交换因子。表达包含血小板-白细胞C 激酶底物和 Dbl 同源域的 FGD1 蛋白片段的细胞激活了 cdc42 下游的 2 个元件，即 Jun 激酶（ 165160 ）和 p70 S6 激酶。

曼瑟等人（1993）将 ACK1（ 606994 ）鉴定为 GTP 结合形式的 CDC42 的结合伴侣和抑制剂。GTP-CDC42 和 ACK1 之间的相互作用抑制了 CDC42 的内在和 GAP 刺激的 GTPase 活性。

CDC42 可以通过激活 WASP 家族成员来调节肌节蛋白细胞骨架（见301000）。激活解除了 GTPase 结合域和 WASP 蛋白 C 端区域之间的自动抑制接触。金等人（2000）报道了 WASP 的 GTPase 结合域的自动抑制结构，它可以由 C 端区域或有机助溶剂诱导。在自抑制复合物中，与 GTPase 结合域的分子内相互作用会封闭 C 末端的残基，这些残基调节 Arp2/3 肌节蛋白成核复合物（见604221）。CDC42 与 GTPase 结合域的结合导致显着的构象变化，导致疏水核心的破坏和 C 末端的释放，使其与肌节蛋白调节机制相互作用。

吴等人（2000）鉴定了 CDC42 突变体 Cdc42F28L，它在没有鸟嘌呤核苷酸交换因子的情况下结合 GTP，但仍然以与野生型 CDC42 相同的转换数水解 GTP。这种突变体在成纤维细胞中的表达会导致细胞转化，模拟由 DBL 癌蛋白（ 311030 ）转化的细胞的许多特征，DBL 癌蛋白是一种已知的 CDC42 鸟嘌呤核苷酸交换因子。吴等人（2000）搜索了新的 CDC42 目标，以了解 CDC42 如何介导细胞转化。他们确定了外壳复合物的 γ 亚基（γ-COP；604355）作为激活的 CDC42 的特定结合伙伴。CDC42 与 γ-COP 的结合对于与 Ras 引起的信号不同的转化信号至关重要。

树突状细胞（DC）通过控制其内吞能力在发育上调节抗原摄取。未成熟的 DC 主动内化抗原。然而，成熟的 DCs 内吞能力很差，而是起到将抗原呈递给 T 细胞的作用。加勒特等人（2000）发现内吞下调反映了由 RHO 家族 GTP 酶控制的内吞活性的降低，尤其是 CDC42。通过毒素 B 治疗或注射 CDC42 的显性失活抑制剂来阻断 CDC42 功能可消除未成熟 DC 中的内吞作用。在成熟的 DC 中，注射组成型活性 CDC42 或微生物递送 CDC42 核苷酸交换因子重新激活内吞作用。DCs 调节 CDC42-GTP 的内源性水平，激活的 CDC42 仅在未成熟细胞中可检测到。加勒特等人（2000）得出的结论是，DC 至少部分通过控制激活的 CDC42 水平在发育上调节内吞作用。

使用 Madin Darby 犬肾（MDCK）细胞表达核苷酸结合或水解缺陷的 Cdc42 突变体，Musch 等人（2001）表明 Cdc42 差异调节顶端和基底外侧蛋白从反式高尔基网络（TGN）的出口。GTPase 缺陷的 Cdc42 加速了 TGN 顶端标记的退出，并抑制了基底外侧蛋白的释放。具有激活突变的 Cdc42 的基底外侧蛋白转运伴随着肌节蛋白细胞骨架组织的变化。

辛等人（2002）使用非洲爪蟾蝌蚪视顶细胞的体内延时成像来证明光刺激驱动的增强视觉活动促进树突乔木生长。刺激诱导的树突乔木生长需要谷氨酸受体（参见138249）介导的突触传递、降低 RhoA（ 165390 ）活性，以及增加 RAC 和 CDC42 活性。辛等人（2002）得出的结论是，他们的结果描绘了 Rho GTPases 在由体内视觉刺激驱动的结构可塑性中的作用。

树突棘的形态变化被认为是由肌节蛋白聚合的动态调节引起的。Irie 和 Yamaguchi（2002）发现 EphB2 受体酪氨酸激酶（ 600997 ）与鸟嘌呤核苷酸交换因子 intersectin-1（ 602442 ）与肌节蛋白调节蛋白 N-WASP（ 605056 ）物理结合，进而激活 Cdc42和脊柱形态发生。

在高等真核生物中，通过 PAR6 非典型蛋白激酶 C（参见 PKC-zeta，176982）复合物起作用的小 GTPase CDC42是在上皮形态发生、不对称细胞分裂和定向细胞迁移过程中建立细胞不对称性所必需的。Etienne-Manneville 和 Hall（2003）在细胞迁移试验中使用原代大鼠星形胶质细胞来证明 PAR6-PKC-zeta 直接与糖原合酶激酶-3-β（GSK3-β；605004）相互作用并调节它以促进中心体的极化并控制细胞突出的方向。GSK3-β 的 CDC42 依赖性磷酸化特异性发生在迁移细胞的前沿，并诱导 APC 的相互作用（ 611731）带有微管正端的蛋白质。APC 与微管的结合对于细胞极化至关重要。Etienne-Manneville 和 Hall（2003）得出结论，CDC42 通过 GSK3-β 和 APC 的空间调节来调节细胞极性。

吴等人（2003）提出的证据表明，CDC42 的激活保护 EGF 受体（EGFR；131550 ）免受 CBL（ 165360 ）（一种泛素连接酶）的负调节活性的影响。

安田等人（2004）证明 Cdc42 和 mDia3（DIAPH2; 300108 ）调节微管与动粒的附着。

纳尔班特等人（2004）报道了一种生物传感器的开发，该传感器能够可视化活细胞中内源性未标记 Cdc42 的活化变化。通过使用报告蛋白质相互作用的染料，生物传感器揭示了反式高尔基体中的局部激活、细胞外围的微管依赖性 Cdc42 激活以及与细胞延伸和收缩精确协调的激活动力学。

Nakaya 等人通过将基因电穿孔到鸡前体间充质细胞中（2004）证明 Cdc42 和 Rac1 在间充质 - 上皮转化中发挥不同的作用。不同水平的 Cdc42 似乎影响上皮和间充质状态之间的二元决定。体细胞上皮化也需要适当水平的 Rac1，因为具有激活或抑制 Rac1 的细胞未能进行正确的上皮化。

Wells 等人使用功能和蛋白质组学筛选来识别 Cdc42 的调节因子（2006）确定了一个以 Rich1（ARHGAP17; 608293 ）为中心的蛋白质网络，并在犬肾上皮细胞中组织了顶端极性。Rich1 结合 Amot（ 300410 ）的卷曲螺旋结构域，从而在包含 PDZ 结构域的蛋白质 Pals1（MPP5; 606958 ）、Patj（INADL; 603199 ）和 Par3（PARD3; 606745 ）的紧密连接处靶向复合物. Rich1 对 Cdc42 的调节是维持紧密连接所必需的。Amot 的卷曲螺旋结构域是其定位到顶端膜和 Amot 将 Pals1 和 Par3 重新定位到内部斑点所必需的。威尔斯等人（2006）提出 RICH1 和 AMOT 通过 CDC42 的协调调节以及通过将紧密连接的特定成分与细胞内蛋白质转移联系起来来保持紧密连接的完整性。

顶端表面和管腔的形成是上皮器官发育的基本步骤。马丁-贝尔蒙特等人（2007）表明 Pten（ 601728 ）在上皮形态发生过程中定位于顶端质膜，以介导 3 维 Madin-达比犬肾细胞系统。基底外侧表面的异位 PtdIns（4,5）P2 导致顶端蛋白质重新定位到基底外侧表面。Annexin-2（ANX2; 151740 ）结合 PtdIns（4,5）P2 并被募集到顶端表面。Anx2 结合 Cdc42 并将其募集到顶端，而 Cdc42 反过来募集 Par6（ 607484 ）/非典型蛋白激酶 C（aPKC；见176982 ）复杂到顶端表面。Pten、Anx2、Cdc42 或 aPKC 的功能丧失阻止了顶端表面和管腔的正常发育。马丁-贝尔蒙特等人（2007）得出结论，PTEN、PtdIns（4,5）P2、ANX2、CDC42 和 aPKC 控制顶端质膜和管腔形成。

哈曼等人（2007）发现 ASEF1 和 ASEF2 都是 CDC42 的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），但不是 RAC1 或 RHOA。ASEF2 需要脂质修饰形式的 CDC42。使用缺失突变体，Hamann 等人（2007）表明，ASEF 蛋白的串联 N 端 ABR 和 SH3 结构域（ABRSH3）是结合 APC 的犰狳重复区域所必需的。ABRSH3 还通过结合 ASEF1 和 ASEF2 的 C 端尾部并抑制它们的 GEF 活性在自身抑制反应中起作用。ABRSH3 的缺失或 APC 犰狳重复序列与全长 ASEF2 的共表达刺激了转染的 HeLa 细胞中丝状伪足的形成。哈曼等人（2007）得出的结论是，ASEF1 和 ASEF2 的激活涉及 APC 与 ABRSH3 的结合，这会破坏 ABRSH3 与 ASEF C 末端尾部的自身抑制相互作用，并允许 CDC42 上的 GDP/GTP 交换。

川崎等人（2007）发现 ASEF2 是 MDCK 和 HeLa 细胞中 CDC42 和 RAC1 的 GEF。ASEF2 的过表达增加了 HeLa 细胞中的膜皱褶和 CDC42 介导的丝状伪足形成。

沉等人（2008）表明 Nudel（NDEL1; 607538 ）与 Cdc42gap（ARHGAP1; 602732 ）在迁移 NIH3T3 小鼠成纤维细胞的前沿共定位。Nudel 的这种定位需要通过 Erk1（MAPK3; 601795 ）/Erk2（MAPK1; 176948 ）对其进行磷酸化。沉等人（2008）发现 Nudel 与 Cdc42 竞争结合 Cdc42gap。因此，Nudel 以剂量依赖性方式抑制 Cdc42gap 介导的 Cdc42 失活。通过 RNA 干扰或非磷酸化 Nudel 突变体的过度表达耗尽 Nudel 消除了 Cdc42 激活和细胞迁移。沉等人（2008）得出的结论是，NUDEL 通过在前沿隔离 CDC42GAP 以稳定活性 CDC42 以响应细胞外刺激来促进细胞迁移。

康等人（2008）对大鼠神经棕榈酰蛋白质组进行了全面表征，并鉴定了大多数已知的神经棕榈酰蛋白，总共 68 种，以及 200 多种新型棕榈酰蛋白候选物，进一步测试证实了其中 21 种候选物的棕榈酰化。新型棕榈酰蛋白包括神经递质受体、转运蛋白、粘附分子、支架蛋白以及 SNARE 和其他囊泡转移蛋白。特别令人感兴趣的是发现了脑特异性 Cdc42 剪接变体的棕榈酰化。棕榈酰化的 Cdc42 异构体（Cdc42-palm）在定位和功能方面不同于规范的异戊二烯化形式（Cdc42-prenyl）：Cdc42-palm 集中在树突棘中，在诱导这些突触后结构方面具有特殊作用。此外，

马查切克等人（2009）通过同时可视化 2 个 GTPase 生物传感器和使用能够定义在单独实验中可视化的多个蛋白质活性之间的关系的“计算多路复用”方法，检查了小鼠胚胎成纤维细胞中的 GTPase 协调。他们发现 RhoA（ 165390 ）在细胞边缘与边缘推进同步激活，而 Cdc42 和 Rac1 在边缘后方 2 微米处被激活，延迟 40 秒。这表明 Rac1 和 RhoA 通过空间分离和精确计时相互对抗，并且 RhoA 在突起的初始事件中起作用，而 Rac1 和 Cdc42 激活与新扩展突起的强化和稳定有关的通路。

弗兰克等人（2009）发现 Cdc42 参与调节果蝇神经肌肉接头中突触前 Cav2.1（CACNA1A; 601011 ）钙通道的信号复合物。该信号系统涉及 Rho 型 GEF ephexin（NGEF；605991），其似乎与 Cdc42 一起作用以激活 Eph 受体（参见 EPHA1；179610）以调节 Cav2.1 通道活性。

村越等人（2011）使用 2 光子荧光寿命成像显微镜监测 2 个 Rho GTPase、RhoA 和 Cdc42 在单个树突棘中的活性，这些树突棘经历了与培养的大鼠海马切片中 CA1 锥体神经元的长期增强相关的结构可塑性。当使用 2 光子谷氨酸解笼锁在单个脊柱中诱导长期体积增加时，RhoA 和 Cdc42 在受刺激的脊柱中被迅速激活。这些活动在大约 5 分钟内衰减，然后是持续半小时以上的持续激活阶段。尽管活跃的 RhoA 和 Cdc42 具有类似的移动性，但它们的活动模式不同。RhoA 激活扩散出受刺激的脊柱并沿树突扩散约 5 微米。相比之下，Cdc42 激活仅限于刺激的脊柱，并在脊柱颈部表现出陡峭的梯度。Rho-Rock 通路的抑制优先抑制初始脊柱生长，而 Cdc42-Pak 通路的抑制阻止了持续结构可塑性的维持。RhoA 和 Cdc42 激活取决于钙离子/钙调蛋白依赖性激酶（CaMKII）。因此，村越等人（2011）得出结论，RhoA 和 Cdc42 将瞬时 CaMKII 激活中继到脊柱结构可塑性所需的突触特异性、长期信号传导。

Orchard 等人使用肠道致病性大肠杆菌鸟嘌呤核苷酸交换因子图谱的合成衍生物（2012）发现 CDC42 GTPase 信号转导受 Map 和 EBP50（SLC9A3R1; 604990 ）的 PDZ 结构域之间的相互作用以及富含肌节蛋白的膜突起簇的诱导控制。

基斯特拉等人（2013）证明 NOD1（ 605980 ）通过监测小 Rho GTPase 的激活状态来感知细胞溶质微生物产物。通过细菌递送或 SopE（肠道病原体沙门氏菌的毒力因子）的异位表达激活 RAC1（ 602048 ）和 CDC42，触发 NOD1 信号通路，随后 RIP2（ 603455 ）介导的 NF-κ-B 诱导（参见1640111111） -依赖的炎症反应。同样，肽聚糖激活 NOD1 信号通路需要 RAC1 活性。此外，Keestra 等人（2013）表明 RAC1、CDC42 和 RHOA 的组成型活性形式（ 165390）激活 NOD1 信号通路。

弗洛里安等人（2013）报道了由于 Wnt5a（ 164975 ）在老化的造血干细胞（HSC）中的表达升高，导致干细胞老化，小鼠出现了从规范到非规范 Wnt 信号的意外转变。Wnt5a 对年轻 HSC 的治疗通过激活小 Rho GTPase Cdc42 诱导衰老相关的干细胞无极性、再生能力降低和衰老样髓样-淋巴样分化倾斜。相反，Wnt5a 单倍体不足会减弱 HSC 的衰老，而 Wnt5a 表达的干细胞内在减少导致衰老的 HSC 在功能上恢复活力。弗洛里安等人（2013）得出的结论是，数据证明了干细胞内在非经典 Wnt5a 信号传导在 HSC 衰老中的关键作用。

帕克等人（2015）表明外壳蛋白 I 复合物（COPI; 见601924 ）将顺行货物分类到连接人体细胞高尔基体池的小管中。此外，小 GTPase CDC42 通过靶向 COPI 在货物分拣和载体形成中的双重功能来调节双向高尔基体转移。CDC42 还直接赋予膜曲率以促进 COPI 小管形成。帕克等人（2015）得出的结论是，他们的研究结果进一步揭示了 COPI 管状转移补充了脑池成熟，以解释如何实现顺行高尔基体转移，并且双向 COPI 转移受环境线索通过 CDC42 调节。

通过用野生型或突变型人构建体转染 MDCK 犬肾细胞，并通过敲除内源性 MDCK 蛋白，Hayase 等人（2013）研究了顶端 - 基底外侧极性的发展。他们的结果表明，细胞质MORG1（WDR83; 616850）直接与PAR6（相互作用607484）和介导PAR6和非典型PKC（aPKC的，例如，PRKCI，的由一个二聚体的心尖易位600539）。MORG1 还与顶端跨膜蛋白 CRB3（ 609737）并促进 PAR6 和 CRB3 之间的结合，从而将 PAR6-aPKC 二聚体锚定在顶膜上。小的 GTPase CDC42 从顶端膜的复合物中取代 MORG1，并加强了 PAR6 和 CRB3 之间的关联。任何复杂成分的击倒都会干扰 MDCK 细胞极性的发展；然而，CRB3-aPKC 构建体的过度表达逆转了 MORG1 缺陷 MDCK 细胞的极性缺陷并恢复了顶端身份。

在雌性减数分裂中，自私的元素通过优先附着在纺锤体的卵侧来驱动。这意味着主轴两侧之间存在一些不对称。阿克拉等人（2017）发现来自细胞皮层的 CDC42 信号调节微管酪氨酸化以诱导纺锤体不对称，非孟德尔分离依赖于这种不对称。皮质 CDC42 取决于染色体引导的极化，染色体位于皮质附近以允许不对称细胞分裂。因此，Akera 等人（2017）自私的减数分裂驱动程序利用女性减数分裂固有的不对称性来偏向其遗传。

赫德里克等人（2016）描述了鼠树突棘结构长期增强的 3 分子模型，暗示 Rac1、RhoA 和 Cdc42 的局部同时激活是结构长期增强的因果信号。该模型假定棘中的完全三方信号重叠赋予结构长期增强，但部分重叠为棘突提供结构可塑性。通过在结构长时程增强过程中监测这些 GTP 酶的时空激活模式，Hedrick 等人（2016）发现这种时空信号互补同时解释了可塑性的 3 个整体特征：BDNF 对可塑性的促进（ 113505），其突触后源激活 Cdc42 和 Rac1，但不激活 RhoA；结构长时程增强的异突触促进作用，由扩散的 Rac1 和 RhoA 活性传递；和输入特异性，这是由脊椎限制的 Cdc42 活动提供的。

▼ 基因结构
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妮可等人（1999）确定了 CDC42 基因的组织，发现该基因编码由可变剪接产生的胎盘和脑亚型。

Moats-Staats 和 Stiles（1995）表明另一个基因的 5-prime 末端，被他们称为 BB1（ 601106 ），与 G25K 的 3-prime 末端重叠。

▼ 生化特征
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晶体结构

通过DOCK9（的结构分析607325）-CDC42络合物，Yang等人（2009）在 DHR2 结构域的 α-10 螺旋中鉴定了一个核苷酸传感器，它有助于释放鸟嘌呤二磷酸（GDP），然后释放激活的 GTP 结合的 Cdc42。镁排斥是促进 GDP 释放的关键因素，由该传感器内的保守缬氨酸残基介导，而 GTP-镁离子与无核苷酸复合物的结合导致传感器的镁诱导位移以刺激 Cdc42- GTP。杨等人（2009）得出的结论是，他们的研究确定了一种不寻常的 GDP 释放机制，并定义了完整的鸟嘌呤核苷酸交换因子催化循环，从 GDP 解离，然后是 GTP 结合和活化的 GTP 酶的释放。

▼ 测绘
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使用小鼠回交面板的 SSCP 分析，Marks 和 Kwiatkowski（1996）证明编码 cdc42 的基因位于小鼠 4 号染色体的远端部分，位于近端 Ephb2 和远端Cappb（ 601572 ）之间。Barron-Casella 等人将这两个侧翼基因的人类同源物定位到人类染色体 1p36.1（1995），因此表明这是人类 CDC42 基因的可能位点。通过放射杂交分析将CDC42基因定位到1p36-p35区域（Schuler等，1996；Jensen等，1997；Deloukas等，1998）。

妮可等人（1999）证明了 4 号染色体上的 CDC42 样转录物，它不含内含子并且与胎盘同种型相似，表明它是一种加工过的假基因。

妮可等人（1999）排除了 CDC42 基因作为 Schwartz- Jampel综合征 1 型（ 255800 ）中的突变位点。

▼ 分子遗传学
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竹内等人（2015）和Takenochi 等人（2016）各自报告了一名患有巨血小板减少症、淋巴水肿、发育迟缓和类似独特面部特征的患者，称为 Takenouchi-Kosaki 综合征（TKS; 616737 ）。两名患者都是 CDC42 基因（ 116952.0001 ）中相同的从头突变的杂合子。

Martinelli 等人在来自 13 个无关家庭的 15 名患有与 TKS 一致的异质发育障碍的患者中（2018）在 CDC42 基因中鉴定了 9 个不同的杂合错义突变（参见，例如，116952.0001 - 116952.0006）。突变在 12 名无关患者中重新发生；有 1 个家族（30153 家族），其中 3 个受影响的个体携带相同的突变。大多数患者的突变是通过全外显子组测序确定的；通过对 CDC42 基因的直接测序鉴定了一些突变。在 ExAC/gnomAD 数据库中没有发现任何突变，根据 ACMG 标准，所有突变都被预测为致病性的。基于分子模型、预测的功能影响和体外功能研究，突变被分为 3 个主要组，所有这些组都被确定为致病性（参见基因型/表型相关性）。

▼ 基因型/表型相关性
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基于分子建模、预测的功能影响和体外功能研究，Martinelli 等人确定的突变（2018）被分为 3 个主要组。第 I 组突变（Y64C；R66G，116952.0002；和 R68Q）发生在开关 II 结构域中，它介导 CDC42 与效应子和调节子的结合，并且预计会干扰 GTPase 的催化活性和/或其转导信号的能力。I组突变与血小板减少症的综合征形式有关。II 组突变（C81F，116952.0003；S83P，116952.0004; 和 A159V）位于核苷酸结合口袋内或附近，预计会促进快速 GDP/GTP 循环，有利于过度活跃的 GTP 结合状态。第 II 组突变与可变发育障碍相关，其特征在于类似于 RAS 病的显着畸形特征。III 组突变（I21T，116952.0005；Y23C；和 E171K，116952.0006），位于预测会破坏与包含 CRIB（Cdc42，Rac 交互结合）基序的效应器相互作用的残基中，与类似于 Noonan 综合征的较温和的表型相关。使用重组蛋白对选定突变进行的体外研究显示对 CDC42 功能的不同影响，包括改变 GTP 酶活性和非活性状态之间的转换和/或影响 CDC42 与效应物的相互作用。第 I 组突变与测试伙伴蛋白的相互作用有缺陷，第 II 组突变显示出多变的过度活跃行为，第 III 组突变显示与效应物的结合受到干扰。此外，伤口愈合试验表明突变导致细胞极化和增殖失调和紊乱。一种特定的突变（E171K），300392 ），导致整体较温和的临床表型，模仿 Noonan 综合征。对秀丽隐杆线虫的研究表明，这些突变会导致发育过程的可变中断，其中一些突变起到功能获得的作用，而另一些突变起到亚形体的作用。一般而言，第 II 组突变上调了多个信号通路。总体而言，研究结果表明 CDC42 在大量发育过程中起作用。

▼ 动物模型
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吴等人（2006）指出，小鼠 Cdc42 的组成性敲除会导致植入前后死亡。为了检查 Cdc42 在皮肤干细胞分化为毛囊中的作用，他们将 Cdc42 缺失靶向角质形成细胞。突变小鼠出生时没有明显缺陷，但毛发形成受损和生长迟缓。在 4 周内，老年动物的所有毛发都脱落并且不再生长。在没有 Cdc42 的情况下，β-连环蛋白（CTNNB1; 116806 ）的降解增加，对应于 Gsk3-β 磷酸化的减少和 axin（ 603816 ）磷酸化的增加，这是 β-连环蛋白与降解机制结合所必需的。吴等人（2006）得出结论，Cdc42 对 β-连环蛋白转换的调节是毛囊祖细胞终末分化所必需的。

通过在小鼠胚胎的端脑神经祖细胞中靶向删除 Cdc42，Chen 等人（2006）发现 Cdc42 对建立端脑神经上皮的顶端 - 基底极性至关重要，这是大脑半球扩张和分叉的必要条件。

普莱内斯等人（2010）发现在小鼠中条件性敲除 Cdc42 会导致轻度血小板减少症和血小板大小增加（即巨血小板减少症）。

▼ 等位基因变体（ 6 精选示例）：
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.0001 竹内小崎综合症
CDC42, TYR64CYS（ SCV000577577.2 ）
在 2 名不相关的女性中，一个是日本-伊朗血统，另一个是日本血统，具有巨血小板减少症、发育迟缓和独特的面部特征（TKS; 616737 ）的综合征，Takenouchi 等人（2015）和Takenochi 等人（2016）在 CDC42 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 c.191A-G 转换（c.191A-G，NM_001039802），导致密码子 64（Y64C）处的酪氨酸到胱氨酸取代。通过 Sanger 测序在两名患者中证实了该突变，但在父母双方中均未发现该突变。

Martinelli 等人在一名 15 岁女孩（患者 LR17-420）中使用 TKS（2018）在 CDC42 基因中发现了一个 de novo 杂合 Y64C 突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC/gnomAD 数据库中未发现，符合 ACMG 的致病性标准。

.0002 竹内小崎综合症
CDC42, ARG66GLY（ SCV000244118.3 ）
在 2 名患有 Takenouchi-Kosaki 综合征（TKS；616737）的无关患者（LR14-352 和 PCGC 1-04248）中，Martinelli 等人（2018）在 CDC42 基因的外显子 3 中发现了一个 de novo 杂合 c.196A-G 转换（c.196A-G，NM_001791.3），导致在交换机 II 域。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC/gnomAD 数据库中未发现，符合 ACMG 的致病性标准。

.0003 竹内小崎综合症
CDC42, CYS81PHE（ SCV000589746.1 ）
在一个 4 岁男孩（LR17-032）中，出生于无血缘关系的父母，患有 Takenouchi-Kosaki 综合征（TKS；616737 ），Martinelli 等人（2018）在 CDC42 基因的外显子 3 中发现了一个 de novo 杂合 c.242G-T 颠换（c.242G-T，NM_001791.3），导致在β-4 域。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC/gnomAD 数据库中未发现，符合 ACMG 的致病性标准。

.0004 竹内小崎综合症
CDC42, SER83PRO（ SCV000678255 ）
在一个男孩（LR10-046）中，通过体外受精受孕，患有 Takenouchi-Kosaki 综合征（TKS; 616737 ），Martinelli 等人（2018）在 CDC42 基因的外显子 3 中发现了一个 de novo 杂合 c.247T-C 转换（c.247T-C，NM_001791.3），导致 β-4 中的 ser83-to-pro（S83P）取代领域。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC/gnomAD 数据库中未发现，符合 ACMG 的致病性标准。

.0005 竹内小崎综合症
CDC42, ILE21THR（ SCV000572034.2 ）
Martinelli 等人（LR16-483）患有 Takenouchi-Kosaki 综合征（TKS; 616737 ）（2018）在 CDC42 基因的外显子 1 中发现了一个 de novo 杂合 c.62T-C 转换（c.62T-C，NM_001791.3），导致在α-1 域。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC/gnomAD 数据库中未发现，符合 ACMG 的致病性标准。

.0006 竹内小崎综合症
CDC42, GLU171LYS（ SCV000678257 ）
Martinelli 等人（30153 家族）的 3 名患有竹内-小崎综合征（TKS; 616737 ）的成员（2018）在 CDC42 基因的外显子 5 中发现了一个杂合的 c.511G-A 转换（c.511G-A，NM_001791.3），导致 CBR 中保守残基的 glu171-to-lys（E171K）取代领域。一名患有类似疾病的无关患者（M060721）在新发状态下携带此突变。该突变仅影响 CDC42 的转录变体 1 和同种型 1。该突变未在 ExAC/gnomAD 数据库中发现，符合 ACMG 的致病性标准。