周期蛋白依赖性激酶 11A

在表征位于 1p36上的 CDC2L1（CDK11B；176873）候选肿瘤抑制基因的结构时，Lahti 等人（1994）在一个连续的 100-kb 基因组区域内鉴定了一个高度相关的基因。他们将 CDC2L1 称为 PITSLRE B，遵循通过与保守的 CDC2 PSTAIRE 框对应的区域的氨基酸序列命名 CDC2 相关激酶的惯例。相关基因被命名为 PITSLRE A 或 CDC2L2。

向等人（1994）分离出多个选择性剪接的 CDC2L2 mRNA。CDC2L2 转录本编码 5 种蛋白质亚型，大小从 65 到 110 kD。同种型的 N 端区域的长度和序列不同；蛋白激酶催化域和 C 端域是相同的。所有都包含主要由谷氨酸组成的 30 个残基酸 blob 域。编码 3 个最大同种型 CDC2L2 α-2-1、-2-2 和 -2-3 的 mRNA 包含 2 个由 58 个氨基酸分隔的替代翻译起始位点。这些 mRNA 的体外翻译产生了在 HeLa 细胞提取物中观察到的 90-kD 和 110-kD 亚型。亚细胞分级研究表明 110-kD 亚型主要位于细胞核中。仅在经历凋亡的细胞中检测到 65-kD 同种型。使用 Northern 印迹分析，向等人（1994）发现 α-2 亚型由 3.5-kb 和 3.7-kb 的 mRNA 编码，这些 mRNA 在大多数人类细胞系和组织中表达。编码 65-kD CDC2L2 α-1 亚型的 mRNA 具有更受限的表达模式。作者还检测到与 α-1 mRNA 的 5-prime 非翻译区相对应的反义转录物。反义和有义转录本共享相同的表达模式。

CDC2L1 和 CDC2L2 基因编码几乎相同的 110 kD 蛋白激酶，其 C 端包含较小的 58 kD 异构体的开放解读码组。科内利斯等人（2000）发现 2 个 PITSLRE 蛋白激酶同种型 p110 和 p58，通过在替代的框内 AUG 密码子处起始从单个转录物翻译而来。p110 由经典的帽依赖性翻译产生，而 p58 由具有独特特性的内部核糖体进入位点（IRES）控制的内部翻译起始产生。IRES 元件位于 mRNA 编码区，其活性受细胞周期调节，允许在 G2/M 中翻译 p58。

洛耶等人（2008）指出，CDC2L2 和 CDC2L1 都可以通过 p110 或 p58 异构体的半胱天冬酶依赖性蛋白水解产生第三种异构体 p46。通过对几种人类细胞系的免疫荧光分析，他们在核质和核斑点中检测到 p110。蛋白质印迹分析显示 p110 在几种人类细胞系和活化的人类外周血细胞中的强表达。只有活化的血细胞表达 p58 和 p46。HeLa 细胞的尺寸排阻色谱显示 p110 与约 170 kD 至超过 1 MDa 的蛋白质复合物分离。

▼ 基因功能
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晚期神经母细胞瘤（ 256700 ）和肿瘤衍生细胞系始终包含 1 号染色体远端短臂的 1 个等位基因缺失。该缺失与转移潜能增强相关，表明 1p 上的一个或多个肿瘤抑制基因的失活可能有助于这些肿瘤的发病机制。拉蒂等人（1994）证明整个 CDC2L 基因复合物的 1 个等位基因在所研究的 20 个神经母细胞瘤细胞系中的 18 个中被删除或易位。他们认为 CDC2L 基因复合物可能含有 1 个或多个肿瘤抑制基因，这些基因受神经母细胞瘤中染色体 1p36 修饰的影响。

通过对人类细胞系进行免疫沉淀分析和蛋白质下拉分析，Loyer 等人（2008）发现 p110 CDK11 与细胞周期蛋白 L1（CCNL1; 613384 ）和 L2（CCNL2; 613482 ）的 α 和 β 亚型相关，在显示剪接活性的高分子质量复合物中。p58 和 p46 CDK11 异构体与细胞周期蛋白 L α 异构体的相互作用更弱。体内剪接分析表明，细胞周期蛋白 L1-α、L1-β、L2-α 或 L2-β 和/或 p110 CDK11 的表达增加了内含子剪接活性并改变了细胞周期蛋白 L1 和 L2 异构体中的选择性剪接位点选择。和细胞类型特定的方式。与 p110 CDK11 相比，p58 和 p46 CDK11 降低了剪接活性。

▼ 基因结构
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Gururajan 等人（1998）确定了 140-kb CDC2L 基因组区域的结构。该区域由以尾对尾结构排列的 2 个相同的基因组片段组成。每个片段包含一个与 MMP 基因相连的 CDC2L 基因。见 MMP21（ 603320 ）。在每种情况下，CDC2L 基因最广泛表达的产物都来自由 20 个外显子组成的基因组区域，长度约为 20 kb。作者报告说，编码多个 CDC2L 同种型的 773-786 个残基中只有 15 个氨基酸是 CDC2L1 或 CDC2L2 所独有的。

冯等人（2004）发现 CDK11A 基因的启动子区域富含 CG，不包含 TATA 和 CAAT 框。他们确定了 2 个 ETS1（ 164720 ）结合位点、一个 cAMP 响应元件（参见 CREB1；123810）和一个 TCF11（NFE2L1；163260）结合位点。冯等人（2004）在体外和体内证实了 ETS1 和 CREB1 与 CDK11A 启动子区域的结合。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，Lahti 等人（1994）将 CDC2L2 基因定位到 1p36.3。

▼ 历史
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蛋白激酶 p58（CDC2L1; 176873 ）是一种人类细胞分裂控制（CDC）相关分子，在结构和功能上与p34（CDC2; 116940 ）相关。而 p58 基因位于 1p36，Eipers 等人（1991）通过小鼠-人类体细胞杂交研究发现高度相关的 p58 序列对应到 15 号染色体。随后，15 号染色体上的 CDC2L2 基因被 HUGO 命名委员会淘汰。名称 CDC2L2 代表 1p36 上的基因。

虽然拉赫蒂等人（1994）报道第三个基因 PITSLRE C 也存在于包含 PITSLRE A 和 PITSLRE B 基因的 1p36 区域，Gururajan 等人（1998）发现 PITSLRE C 不存在。