微染色体维持复合物组分2

MCM2，也称为CDCL1和BM28，是一种人核蛋白，在细胞周期的2个关键步骤中发挥重要作用，即DNA复制的开始和细胞分裂（Mincheva等，1994）。它类似于早期 S 期蛋白家族的成员。

▼ 克隆与表达
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在真核生物中，每个细胞周期中 DNA 的复制仅发生一次。Blow 和 Laskey（1988）试图通过提出一个假设的许可因素来解释这种严格的控制，该因素会在有丝分裂期间与染色质结合，从而允许在非洲爪蟾卵提取物中随后的 S 期进行 DNA 复制。久保田等人（1995） , Chong 等（1995）和Madine 等人（1995）在非洲爪蟾卵母细胞中含有 MCM/P1 家族蛋白的复合物中发现了复制许可活动。伯克哈特等人（1995）表明人类 MCM2 和 MCM5（ 602696 ）蛋白形成复合物。胡等人（1993）报道了 5 个 MCM/P1 家族成员的 cDNA 序列。

在豚鼠耳朵中，高等人（2015）发现 Mcm2 基因在耳蜗细胞中广泛表达。它主要在细胞质中表达，尤其是内毛细胞和外毛细胞，它们是终末分化的细胞。

▼ 测绘
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Mincheva 等人使用含有 CDCL1 基因完整编码序列的质粒 DNA 作为荧光原位杂交的探针（1994）将该基因定位到 3q21。从其定位来看，CDCL1 成为受急性髓系白血病（AML）染色体断裂影响的癌基因的候选者。

▼ 基因功能
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敦贺等人（1997）报道了人类 MCM 蛋白 MCM2、MCM3（ 602693 ）、MCM5 和 MCM7（ 600592 ）的比较分析。4 种 MCM 蛋白经历了不平等的调控，表明它们在哺乳动物细胞周期的调控中扮演着不同的角色。这些基因的 mRNA 水平经历了细胞周期依赖性振荡，在 G1/S 期达到峰值；它们可能受 E2F 基序调节（参见 E2F1；189971），其中 2 个在 MCM5 基因的 5-prime 调控区中检测到。相比之下，这些 MCM 蛋白的水平在 HeLa 细胞周期中保持相当稳定。然而，随着正常细胞从 G0 进入 G1/S 期，它们的水平以可变的方式逐渐增加。在 G0 阶段，MCM2 和 MCM5 蛋白的丰度远低于 MCM7 和 MCM3 蛋白。这表明 MCM 蛋白不以化学计量的量存在，并且这些分子中只有一部分作为 MCM 复合物的一部分积极参与细胞周期调节。

Labib 等人使用改进的方法构建条件性 degron 突变体（2000）证明，启动后微染色体维持蛋白复合物的消耗不可逆地阻止了酿酒酵母中复制叉的进展。他们的实验表明，MCM 复合物在起始前加载在起始处，并且对延伸至关重要。任何一种 MCM 的破坏都会导致细胞无法完成 S 期，这表明所有 MCM 蛋白对于在 DNA 复制的早期起点激活后继续染色体复制同样重要。拉比等人（2000）得出结论，将 MCM 加载限制到 G1 期可确保每个细胞周期仅发生一次起始和延伸。

MCM2-7 复合物由 6 个亚基组成，MCM2 到 MCM7，是一种参与 DNA 复制的环状异六聚体 ATP 酶。在非洲爪蟾卵提取物中，Pacek 等人（2006）表明 MCM2-7 复合物、GINS 复合物（参见 GINS1；610608）和 Cdc45（CDC45L；603465）在停滞的复制叉处富集。他们提出这些成分在复制叉处解开 DNA 并分离 DNA 链。

格罗斯等人（2007）描述了复合体，其中人类组蛋白伴侣 ASF1（参见609189）和 MCM2-7（推定的复制解旋酶）通过组蛋白 H3-H4 桥连接。通过 RNA 干扰消耗 ASF1 阻碍了 DNA 在复制位点的解旋，类似的缺陷是由于新组蛋白 H3-H4 的过度产生而导致 ASF1 功能受损。格罗斯等人（2007）得出结论，他们的数据将 ASF1 伴侣功能、组蛋白供应和染色质中 DNA 的复制解旋联系起来。格罗斯等人（2007）提出 ASF1 作为组蛋白受体和供体，通过 ASF1-（H3-H4）-MCM2-7 中间体在复制叉处处理亲代和新组蛋白，从而提供一种微调复制叉进展和组蛋白供应的方法，要求。

佩特里克等人（2018）测量了胚胎干细胞中姐妹染色单体的组蛋白翻译后修饰分配，发现亲本组蛋白 H3-H4 分离到两条子 DNA 链，具有弱的前导链偏倚，在拓扑关联域（TAD）边界和增强子近端偏斜分区复制启动区域。在 MCM2（复制解旋酶的一部分）中具有组蛋白结合突变的细胞中，亲本组蛋白与前导链的分离显着增加，加剧了组蛋白翻译后修饰姐妹染色单体的不对称性。佩特里克等人（2018）得出的结论是，他们的工作揭示了组蛋白如何遗传给姐妹染色单体，并确定了复制机制确保对称细胞分裂的机制。

▼ 命名法
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该基因也被称为 cdc19 和 D3S3194。请参阅 MCM7（ 600592 ），以前称为 MCM2。

▼ 分子遗传学
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Gao 等人在患有常染色体显性遗传性耳聋-70（DFNA70; 616968 ）的 4 代中国家庭的 8 名受影响成员中（2015）在 MCM2 基因中发现了杂合错义突变（R44C; 116945.0001 ）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。HEK293 细胞的体外功能表达分析表明，与野生型相比，突变蛋白增加了细胞凋亡；增殖和细胞周期阶段不受突变的影响。

▼ 动物模型
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麦克奈恩等人（2019）发现导致基因组不稳定的异六聚体微染色体维持复合物中的突变使雌性小鼠胚胎明显比雄性更容易受到胚胎致死的影响。这种偏差不是由于 X 染色体失活缺陷、差异复制许可或 X 对 Y 染色体大小，而是由于“男性性”，因为 XX 胚胎可以通过转基因介导的性逆转或睾酮给药来拯救。外源性或内源性睾酮保护胚胎的能力与其抗炎特性有关。布洛芬是一种非甾体抗炎药，它拯救了不仅 Mcm 基因而且 Fancm 含有突变的雌性胚胎（ 609644）基因；与 Mcm 突变体类似，Fancm 突变体胚胎由于复制叉修复受损而增加了基因组不稳定性（以具有微核的细胞数量来衡量）。麦克奈恩等人（2019）得出的结论是，他们的实验表明，在发育过程中，与 DNA 复制相关的 DNA 损伤会诱发炎症，而这种炎症对女性胚胎来说是优先致命的，因为男性胚胎受到高水平内在睾酮的保护。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：
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.0001 耳聋，常染色体显性遗传 70（1 个家族）
MCM2、ARG44CYS
Gao 等人在患有常染色体显性遗传性耳聋-70（DFNA70; 616968 ）的 4 代中国家庭的 8 名受影响成员中（2015）在 MCM2 基因的外显子 2 中发现了一个杂合 c.130C-T 转换，导致 arg44 到 cys（R44C）替换在高度保守的残基处。该突变由全外显子组测序发现并由 Sanger 测序证实，与家族中的疾病分离，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库、145 名对照个体或 76 名散发性听力损失患者中均未发现. HEK293 细胞的体外功能表达分析表明，与野生型相比，突变蛋白增加了细胞凋亡；增殖和细胞周期阶段不受突变的影响。