白细胞粘附缺陷，I 型

白细胞粘附缺陷（LAD）是一种常染色体隐性遗传的中性粒细胞功能障碍，由白细胞粘附分子的 β-2 整联蛋白亚基缺陷引起。白细胞粘附分子存在于外周血单核白细胞和粒细胞表面，介导细胞-细胞和细胞-细胞外基质粘附。LAD 的特点是复发性细菌感染；脓液形成和伤口愈合受损；粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的多种粘附依赖性功能异常；并且缺乏 β-2/α-L、β-2/α-M 和 β-2/α-X 的表达。

白细胞粘附缺陷的遗传异质性

另见LAD2（266265），所引起的SLC35C1基因（突变605881），和LAD3（612840），所引起的FERMT3基因（突变607901）。

▼ 命名法
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ITGB2 编码 3 种细胞粘附分子共有的 β 亚基：CD11A（ITGAL；153370）、CD11B（ITGAM；120980）和 CD11C（ITGAX；151510）。

分别与 β-2 链（ITGAL、ITGAM 和 ITGAX）异二聚化的 3 条 α-整联蛋白链的白细胞抗原名称为（1） CD18/CD11A：也称为 LFA-1、Leu CAMa 和整联蛋白 β- 2/α-L；（2） CD18/CD11B：也称为CR3、Leu CAMb、Mac-1、Mo1、OKM-1和整联蛋白 β-2/α-M；（3） CD18/CD11C：也称为 p150（p150, 95） Leu CAMc 和整合素 β-2/α-X（ Barclay et al., 1993 ）。

▼ 临床特点
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从 1970 年代开始，人们发现有反复细菌感染、中性粒细胞流动性缺陷和脐带分离延迟的患者（例如，Hayward 等，1979）。在 Springer 等人阐明之前（ 1984 , 1986 ）和Barclay 等人（1993），白细胞功能障碍和细胞表面抗原缺乏的患者群体非常混乱（参见，例如，Arnaout 等人，1982 年；Bowen 等人，1982 年；Dana 等人，1984 年）。在这些目录的第七版（1986 年）中，一个条目与 ITGB2 基因座相关（在这些患者中是突变的），但其他 3 个条目描述了现在已知的白细胞粘附缺陷的中性粒细胞功能障碍综合征。混淆是由不同的研究人员在研究共享一个共同β亚基的不同α亚基造成的。

范德米尔等（1975）描述了细胞内杀死摄入微生物的“新”缺陷。一个姐妹和可能有两个兄弟受到影响。在感染期间，白细胞计数高达每立方毫米 55,000，主要是中性粒细胞，并略微向左移动。据报道，其他反复发生细菌感染的患者在开始中性粒细胞呼吸爆发为颗粒但不是可溶性刺激时存在缺陷（例如，Weening 等，1976 年；Harvath 和 Andersen，1979 年）、中性粒细胞趋化性和吞噬作用缺陷（例如，Niethammer 等人，1976 年），或两者都有（Harvath 和 Andersen，1979 年）。克劳利等人（1980）是第一个提出中性粒细胞趋化性和吞噬作用缺陷是继发于细胞粘附异常的人。

Dana 等人使用特定的单克隆抗体（1984），Beatty 等人（1984）和其他人证明了这种类型患者的中性粒细胞中 Mac-1 的 α 和β 亚基（也称为 Mo1，在整合素术语中称为β-2/α M）的缺陷。Arnaout 等人（1984）和其他人证明 LFA-1 α-β 复合物（β-2/α-X）也缺乏患者的中性粒细胞和淋巴细胞。斯普林格等人（ 1984 , 1986 ）发现第三种类型的 α-β 复合物也缺乏患者的中性粒细胞和淋巴细胞。斯普林格等人（ 1984 , 1986）提出，这些患者的主要缺陷在于 β 亚基（由所有 3 种缺陷蛋白质共享），并且 β 亚基是 α 亚基上细胞表面表达所必需的。这种中性粒细胞对细菌和酵母的吞噬和呼吸爆发反应降低，并且粘附各种物质和迁移到感染部位的能力降低。大多数临床特征可能是中性粒细胞和单核细胞缺乏 CR3（β-2/α-M）的结果。

已有约 30 名患者因缺乏该细胞膜糖蛋白家族而反复感染细菌的报道。Ross（1986）将报告病例的结果制成表格。通常第一个表现是脐带残端的感染，偶尔会发展为脐炎（Abramson 等，1981；Bissenden 等，1981）。随着乳牙的萌出，可能会出现牙龈炎（牙周炎）。全身性细菌感染，如肺炎、腹膜炎和深部脓肿，在婴儿期更常见，完全缺乏。

参见Todd 和 Freyer（1988）的评论，他们发现 41 名患者的临床表现符合 CD18/CD11（β-2/α）糖蛋白缺乏症的报告。至少有 4 名怀疑或被证明具有中度严重变异（CD18/CD11 糖蛋白表达 10%）的患者存活到成年（Anderson 等，1985；van der Meer 等，1975；Weening 等，1976））和 3 名纯合子已知有受影响的或可能是杂合子的后代。

小林等人（1984）描述了一名 3 个月大的日本女婴，自出生以来因铜绿假单胞菌引起持续性肚脐感染和反复细菌性皮肤感染。他们发现表面上的中性粒细胞粘附严重异常，导致趋化性缺乏和吞噬作用轻度受损。中性粒细胞的杀菌活性和硝基蓝四唑的还原作用未受影响。中性粒细胞膜蛋白十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳显示2种糖蛋白缺失。在父母双方中，两种糖蛋白均减少。藤田等人（1985）报道了随后出生的具有相同缺陷的男性同胞。藤田等人（1988）描述了这些兄弟姐妹全身性发作的幼年型类风湿性关节炎，分别为 5 岁和 3 ，患有严重的先天性白细胞粘附缺陷。

Etzioni 和 Harlan（1999）对 I 型（LAD1）和 II 型 LAD（LAD2；266265 ）进行了全面审查。虽然 2 例 LAD 的功能性中性粒细胞研究相似，但 LAD2 的临床病程较轻。此外，LAD2 患者表现出其他异常特征，如生长和智力低下，这与岩藻糖代谢的主要缺陷有关。脐带延迟分离发生在 LAD1 中。

▼ 生化特征
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岸本等人（1987）在 LAD 患者中确定了 5 种不同的 β 亚基表型：无法检测到的 β 亚基 mRNA 和蛋白质前体；低水平的 β 亚基 mRNA 和前体；异常大的β-亚基前体，可能是由于额外的糖基化位点；异常小的前体；和一个非常正常的前体。来自 LAD 患者的突变 β 亚基前体未能与 LFA-1 α 亚基（α-L）相关联。异常前体的家族研究与白细胞粘附缺陷的隐性遗传相关。

马林等人（1986）表明，白细胞粘附缺陷（也称为 LFA-1 免疫缺陷和其他几种名称）的遗传缺陷存在于 3 种细胞粘附分子共有的 β 亚基中。Boucheix（1987）指出这 3 种蛋白质的 β 链的暂定名称是 CD18。3 个，每个都有一个独特的 α 链，是 CD11A（ 153370 ）、CD11B（ 120980 ）和 CD11C（ 151510 ）。

▼ 遗传
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来自患者父母和同胞的中性粒细胞通常表现出半正常量的 CR3/LFA1/p150,95 抗原（分别为 CD18/CD11B、CD18/CD11A 和 CD18/CD11C）（Arnaout 等，1984；Springer 等。 , 1984 ）。在其他情况下，父母双方的抗原量都正常，或者只有一个父母的抗原量是正常量的一半（Ross 等人，1985 年；Arnaout 等人，1984 年）。Crowley 等人提出的除常染色体隐性遗传以外的遗传模式的唯一建议（1980），他首先提出在这种情况下存在粘附缺陷。建议 X 连锁隐性遗传，因为只有受影响男性的母亲和姐妹表现出携带者状态的证据；父亲和兄弟的细胞功能正常，相关糖蛋白含量正常。

▼ 测绘
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索玛莱宁等（ 1985 , 1986 ）表明整合素β2 基因位于21 号染色体上。

▼ 病机
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达纳等人（1987）研究了 4 名具有 3 种白细胞粘附分子家族的无关患者，他们将其称为 Leu-CAM。他们称这 3 种抗原为 Mo1、LFA-1 和 Leu M5。在所有 4 名患者中，他们发现 B 细胞合成了正常大小的 β 亚基前体，该前体要么未能“成熟”，要么仅部分成熟为膜表达形式。此外，来自所有 4 名患者的 B 细胞具有约 3.4 kb 的单个正常大小的 β 亚基 mRNA。因此，这 4 名患者的白细胞粘附缺陷不是由于缺乏 β 链基因或其 mRNA 的异常剪接。这些发现与导致合成的 β 分子的异常翻译后加工的缺陷 β 亚基基因（ITGB2）一致。

▼ 分子遗传学
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在一名 LAD 缺乏症患者中，Arnaout 等人（1990）鉴定了 CD18 基因中的复合杂合突变（ 600065.0001 - 600065.0002 ）。

在 2 名 LAD 缺乏症患者中，Wardlaw 等人（1990）鉴定了 CD18 基因中的突变（ 600065.0003 ; 600065.0004 ）。

体细胞回复体马赛克

音等（2007）报道了一个日本婴儿的体细胞回复突变嵌合体的罕见病例，该病例由 ITGB2 基因中 2 个截断突变的复合杂合性引起的 LAD1，预测 CD18 抗原完全丧失。然而，流式细胞术分析显示，患者的一小部分记忆/效应 CD8+ T 细胞是 CD18+。这些 CD18+ T 细胞的测序表明它们是由遗传父本突变的自发位点特异性单核苷酸逆转引起的。尽管这些 T 细胞在体外具有功能，但患者并未表现出临床改善，这可能是因为骨髓细胞中没有发生逆转事件。音等（2007）得出的结论是，原发性免疫缺陷的体细胞遗传逆转可能发生，但在某些情况下，如果这些变化不会导致临床表型的改变，则可能无法检测到。

▼ 诊断
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对 CR3 和 p150,95 的 α-整联蛋白链特异的单克隆抗体的商业可用性促进了 CR3 遗传性缺陷的诊断。

▼ 临床管理
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Fischer 等人对 1969 年至 1985 年间在 14 个欧洲中心进行骨髓移植的 162 名患者进行了回顾性调查（1986）发现 4 例白细胞粘附缺陷。骨髓移植成功；供体细胞的移植导致其中一些患者的白细胞功能完全恢复并且不需要任何进一步治疗。

威尔逊等人（1990）通过逆转录病毒介导的功能性 ITGB2（CD18）基因转导，纠正了来自 LAD 患者的淋巴细胞细胞系的遗传和功能异常。Yorifuji 等人（1993）通过报告将人类 CD18 cDNA 引入 LAD 患者的骨髓祖细胞，扩展了这项工作。

▼ 进化
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该糖蛋白家族在小鼠和人类中都是保守的。

▼ 动物模型
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维德等人（1988）表明，使用抗 CD18 的单克隆抗体可减少器官损伤并提高兔失血性休克的存活率。克劳斯等人（1991）开发了 LAD 基因治疗的体内模型。使用重组逆转录病毒将功能性人类 ITGB2（CD18）基因转导到鼠骨髓细胞中，然后将其移植到接受过致死照射的同基因受体中。由于它们具有人类特异性 CD18 单克隆抗体，并且人类 CD18 可以在细胞表面与鼠 CD11A 形成嵌合异二聚体，因此Krauss 等人（1991）能够对移植受者中的人 CD18 进行可靠的流式细胞术检测。在至少 6 个月的时间里，在大量移植受者的白细胞中检测到人类 CD18，表明该基因已被转导到干细胞中。没有明显的不良影响。在粒细胞中表达始终最高和最频繁。小鼠粒细胞表现出适当的人 CD18 转录后调节，以响应 PMA 激活蛋白激酶 C。

凯利等人（1992）描述了荷斯坦牛的 β-2 整联蛋白缺乏症。该疾病的特征是复发性肺炎、溃疡性和肉芽肿性口炎、细菌过度生长的肠炎、牙周炎、伤口愈合延迟、持续性中性粒细胞增多和早逝。潜在的遗传缺陷被确定为 26 个氨基酸序列中的 D128G（asp128-to-gly）氨基酸取代，该序列与人和鼠 CD18 蛋白序列完全同源。在患有白细胞粘附缺陷的荷斯坦牛犊中，Shuster 等人（1992）发现了 2 个点突变：一个在高度保守的细胞外区域中引起了 D128G 替换，其中已经发现了几个导致人类 LAD 的突变，另一个突变是沉默的。测试的所有 20 头小牛都是 D128G 等位基因纯合子。美国荷斯坦牛的携带频率在公牛中约为 15%，在奶牛中约为 6%。所有具有突变等位基因的牛都与 1 头公牛有关，该公牛在 1950 年代和 1960 年代通过使用人工授精繁育了许多小牛。有人建议乳制品行业的组织和Shuster 等人描述的诊断测试（1992）将能够在 1 年内几乎完全根除牛 LAD。

使用同源重组，Scharffetter-Kochanek 等人（1998）创建并表征了具有 CD18 无效突变的小鼠。这些小鼠的表型与人类和牛的 I 型 LAD 非常相似，包括白细胞增多症、慢性皮炎、脱发和皮肤粘膜感染。这些小鼠的活体显微镜检查显示，在响应 FMLP 时，提睾肌中的小静脉缺乏牢固的中性粒细胞附着（参见136537）。Scharffetter-Kochanek 等（1998）还观察到用同种异体抗原或葡萄球菌肠毒素 A 刺激后 T 细胞增殖缺陷。