儿茶酚-O-甲基转移酶

儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT；EC 2.1.1.6）是参与儿茶酚胺代谢降解的主要哺乳动物酶之一（Gogos等人总结，1998 年）。COMT 催化甲基从 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）转移到儿茶酚核上的羟基（例如，多巴胺、去甲肾上腺素或儿茶酚雌激素）（Chen 等人的总结，2004 年）。

▼ 克隆与表达
------
伦德斯特罗姆等人（1991）使用合成寡核苷酸作为探针，从人胎盘 cDNA 文库中分离出 COMT 的 cDNA 克隆。这些克隆包含一个开放解读码组，可能编码 24.4-kD 的多肽，大概对应于 COMT 的细胞质形式。DNA 分析表明，人类以及大鼠、狗和猴子都有 1 个 COMT 基因。

▼ 测绘
------
威尔逊等人（1984）排除了 COMT 分别与 21 个和 15 个基因座的紧密和紧密联系。在 COMT 和磷酸葡萄糖酸脱氢酶（PGD; 172200 ）之间发现在 theta = 0.1 时的 lod 得分为 1.27，该酶位于 1 号染色体上。

在使用允许在放射自体酶谱中直接检测 COMT 同工酶的方法对小鼠-人细胞杂交体进行研究时，Brahe 等人（1986）将 COMT 基因定位在人类 22 号染色体上。通过研究来自一组人类仓鼠体细胞杂交系的 DNA，Grossman 等人（ 1991 , 1992 ）将 COMT 对应到 22q11.1-q11.2。温奎斯特等人（1991）通过对体细胞杂交体和染色体原位杂交的 Southern 印迹分析将 COMT 分配给 22q11.2。他们得出结论，COMT 位于与慢性粒细胞白血病相关的断点簇区（BCR）的近端（ 151410 ）。布坎等人（1993）将同源鼠基因对应到 16 号染色体，在那里，与人类一样，它与 lambda 轻链基因密切相关。

在旨在构建跨越 22q11 的连续 YAC 组的实验中，Dunham 等人（1992）发现在 velocardiofacial 综合征（VCFS; 192430 ）中经常被删除的 HP500 序列与 COMT 基因位于相同的 450-kb YAC 内。他们提出了低 COMT 是否可能导致精神病的问题，这是青少年和成人 VCF 综合征的一个特征（Shprintzen 等，1992）。

▼ 生化特征
------
古斯塔夫森等人（ 1973 , 1982 ）报道唐氏综合症儿童的 COMT 活性比正常对照组高约 40%。由于 COMT 基因位于 21 号染色体上的假定位置，他们将此归因于剂量效应。Brahe 等人（1986）研究了人类 COMT 在种间体细胞杂交体中的表达，发现人类 21 号染色体和人类 COMT 之间有 27% 的不一致，这表明人类 COMT 基因分配到 21 号染色体的可能性很小。

▼ 分子遗传学
------
COMT 活动多态性

儿茶酚-O-甲基转移酶催化甲基从 S-腺苷甲硫氨酸转移到儿茶酚胺，包括神经递质多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素。这种 O-甲基化导致儿茶酚胺递质的主要降解途径之一。除了在内源性物质的代谢中发挥作用外，COMT 在用于治疗高血压、哮喘和帕金森病的儿茶酚类药物的代谢中也很重要。在血液中，COMT 主要存在于红细胞中；在白细胞中它表现出低活性。Weinshilboum 和 Raymond（1977）发现红细胞儿茶酚-O-甲基转移酶活性具有双峰性。在随机选择的人群中，23% 的人活动性低。对家庭数据的隔离分析表明，低活动是隐性的。斯坎伦等人（1979）发现纯合子具有不耐热的酶。因此，低 COMT 突变的位点可能是结构基因座。Levitt 和 Baron（1981）证实了人类红细胞 COMT 的双峰性。他们进一步显示了酶在“低 COMT”样品中的耐热性，表明酶的结构发生了变化。Floderus 和 Wetterberg（1981）以及Weinshilboum 和 Dunnette（1981）提出了编码红细胞 COMT 活性的基因的常染色体共显性遗传。Gershon 和 Goldin（1981）得出结论，共显性遗传与家族数据一致。斯皮尔曼和温希尔博姆（1981）表明红细胞 COMT 的遗传是中间的或共显性的，有 3 种表型对应于 2 等位基因系统中的 3 种基因型。酶活性低的人的 COMT 比酶活性高的人的 COMT 更不耐热。

对强迫症的易感性

卡拉伊奥尔古等人（ 1997 , 1999 ）发现强迫症（OCD; 164230 ）和 COMT之间存在关联；COMT 基因的纯合低活性基因型与男性患强迫症的风险相关。也布鲁克等人（2002）在 OCD 和 COMT 之间关联的单倍型相对风险（HRR）和传递不平衡测试（TDT）分析中使用了基于家族的遗传设计。对 56 名强迫症先证者及其父母进行了 COMT 基因座的基因分型。先证者基因型和对照（亲本非遗传）基因型之间的等位基因和基因型频率分析未能复制先前的性别差异发现，也没有给出整体关联的证据；此外，TDT 未检测到连锁。然而，按先证者性别对 COMT 等位基因频率的进一步分析表明，与女性先证者的低活性 COMT 等位基因存在轻度显着关联（P = 0.049），但在男性先证者中则不然。

对精神分裂症的易感性

COMT 基因是精神分裂症易感性的有力候选者（见181500），因为 COMT 在多巴胺代谢中的作用以及该基因位于 VCFS 中缺失区域内的位置，VCFS 是一种与精神分裂症高发病率相关的疾病。希夫曼等人（2002）在德系犹太人的大型病例对照样本中发现精神分裂症和 COMT 单倍型之间存在高度显着的关联。除了功能性 val158-to-met 多态性（ 116790.0001 ; rs4680 ）外，该单倍型还包括位于 COMT 基因两端的 2 个非编码 SNP（rs737865和rs165599）。有了这些背景信息，布雷等人（2003）假设 COMT 易感性单倍型与低 COMT 表达相关。为了验证他们的假设，他们使用来自人脑的 mRNA 应用了等位基因特异性表达的定量测量。他们证明 COMT 受人脑中表达的等位基因差异的影响，并且 COMT 单倍型与Shifman 等人的精神分裂症有关（2002）与 COMT mRNA 的低表达有关。他们还表明，Shifman 等人的研究中的 3-prime 侧翼区域 SNP（2002）提供了与精神分裂症相关的最大证据在人脑中转录，并在等位基因表达方面表现出显着差异，相关等位基因的相对表达较低。他们得出结论，与精神分裂症易感性有关的单倍型很可能通过下调 COMT 表达直接或间接发挥其作用。

在代表世界所有主要地区的 38 个人群中，Palmatier 等人（2004）研究了Shifman 等人报告的与精神分裂症相关的 COMT 单倍型的频率（2002）以及 7 位点 COMT 单倍型。他们的结果支持 COMT P2 启动子与精神分裂症的相关性。人口数据显示，精神分裂症相关的单倍型在世界范围内的频率差异很大，并且在考虑 COMT 中的其他标记时具有显着的异质性。

李等人（2005）在 320 名韩国精神分裂症患者和 379 名对照者中筛选了 COMT 基因中的 17 个已知多态性。他们确定了精神分裂症与密码子 72/22（膜/可溶结合形式）处的非同义 SNP（ rs6267 ）的正相关性，导致 ala-to-ser 取代（A72S; 116790.0002 ）。李等人（2005）表明 A72S 取代与 COMT 酶活性降低相关，他们的结果支持先前的报告，即与精神分裂症有关的 COMT 单倍型与低 COMT 表达相关。

对神经性厌食症的易感性

弗里施等人（2001）在对 51 名以色列-犹太 AN 三人组的家庭研究中发现神经性厌食症（AN；606788）和 COMT val158 等位基因（V158M；116790.0001）之间存在关联。加布罗夫塞克等人（2004）无法在 372 个欧洲 AN 家族的组合样本中复制这一发现，这表明Frisch 等人的发现（2001）特定于特定人群，并且 val158 与 COMT 基因或其附近的其他分子变异存在连锁不平衡，这是神经性厌食症遗传易感性的直接原因。迈克尔洛夫斯基等人（2005）研究了 85 个以色列-犹太 AN 三人组，包括Frisch 等人的原始样本（2001），包括 66 名神经性厌食症（AN-R）和 19 名暴饮暴食/清除患者。他们对 COMT-ARVCF（ 602269）中的 7 个 SNP 进行了基于家族的 TDT 分析）区域，包括 V158M 多态性。AN-R 组中 5-SNP 单倍型的 TDT 分析揭示了“单倍型 B”（COMT 186C、408G、472G [val158] 和 ARVCF 659C[pro220] 和 524T[val175]）的总体统计显着传输不平衡（P 小于0.001），而“单倍型 A”（COMT 186T、408C、472A[met158] 和 ARVCF 659T[leu220] 和 524C[ala175]）优先不被遗传（P = 0.01）。单倍型 B 与风险增加有关（RR 为 3.38），而单倍型 A 对 AN-R 表现出保护作用（RR 为 0.40）。来自父母的风险等位基因和单倍型的优先传递主要由父亲贡献。

待确认的关联

甜等人（2005）进行了一项研究，以确定 COMT 遗传变异是否与阿尔茨海默病（AD；见114300）中的精神病风险相关。该研究包括 373 名被诊断患有 AD 且伴有或不伴有精神病的病例对照样本。受试者的特征在于先前与精神分裂症相关的 3 个基因座的等位基因rs737865、rs4680和rs165599，以及与 COMT P2 启动子区域中的雌激素反应元件（ERE6）相邻的 C/T 转换。进行了单基因座和单倍型关联测试。Logit 模型用于检查相关位点等位基因的孤立和相互作用效应，所有分析均按性别分层。在女性科目中，rs4680表现出与 AD 和精神病的适度关联；rs737865展示了一种关联的趋势。AD 加精神病与 4 位点单倍型之间存在高度显着的关联，这是由于rs4680和 ERE6/ rs737865（后者处于连锁不平衡）等位基因的累加效应所致。在男性受试者中，虽然观察到 AD 与精神病和 4 位点单倍型之间存在很强的关联，但没有单基因座测试是显着的。这种关联似乎是 ERE6/ rs737865、rs4680、rs165599相互作用的结果地点。COMT 的遗传变异与 AD 和精神病有关，因此似乎有助于跨疾病的精神病风险。

人类 COMT 基因的三种常见单倍型在 2 个同义位置和 1 个非同义位置是不同的（Diatchenko 等，2005）。一个是rs4633，它要么是 C 要么是 T，但两者都编码第 62 位氨基酸的组氨酸；另一个是rs4818，它可以是 G 或 C，但都编码核苷酸 136 处的亮氨酸；非同义单倍型由rs4680表示，这是一个met158 到 val 的变化（116790.0001）。纳克利等人（2006）注意到 3 种常见的单倍型编码 COMT 酶活性的差异，并且与疼痛敏感性相关。由于翻译蛋白质的量减少，同义变化中不同的单倍型在 COMT 酶活性方面表现出最大的差异。主要的 COMT 单倍型在 mRNA 局部茎环结构方面有所不同，因此最稳定的结构与最低的蛋白质水平和酶活性相关。消除稳定结构的定点诱变恢复了翻译蛋白质的数量。纳克利等人（2006）得出的结论是，他们的数据强调了同义变异的功能意义，并表明单倍型比 SNP 对遗传变异分析的重要性。

▼ 动物模型
------
戈戈斯等人（1998）产生了 COMT 缺陷的小鼠。他们测量了成年男性和女性突变体的纹状体、额叶皮层和下丘脑中脑儿茶酚胺的基础浓度，并分析了运动活动、焦虑样行为、感觉运动门控和攻击行为。突变小鼠表现出多巴胺水平的性别二态性和区域特异性变化，特别是在额叶皮层。纯合 COMT 缺陷的雌性（但不是雄性）小鼠在焦虑的黑暗/光明探索性模型中表现出情绪反应受损。此外，杂合的 COMT 缺陷雄性小鼠表现出增加的攻击行为。戈戈斯等人（1998）得出结论，他们的结果为 COMT 在维持大脑中儿茶酚胺稳态水平方面的重要性别和区域特异性贡献提供了确凿的证据，并表明 COMT 在小鼠情绪和社会行为的某些方面发挥了作用。

金崎等人（2008）表明，COMT 缺陷的怀孕小鼠表现出先兆子痫样表型，这是由于缺乏 2-甲氧基雌二醇（2-ME），这是一种在正常人类妊娠晚期升高的雌二醇的天然代谢物。2-ME 的给药改善了 Comt -/- 怀孕小鼠的所有先兆子痫样特征而没有毒性，并抑制胎盘缺氧、Hif1a（ 603348 ）表达和可溶性 Flt1（ 165070 ）升高。重度子痫前期女性的 COMT 和 2-ME 水平显着降低。金崎等人（2008）建议 Comt-null 小鼠可以提供先兆子痫的模型，并且 2-ME 可以作为先兆子痫的诊断标志物和治疗剂。

人类染色体 22q11.2（ 608363 ）的重复与智力低下、自闭症和许多其他行为表型的发生率升高有关。铃木等人（2009）确定了人类 22q11.2 大约 190-kb 片段的过表达对发育的影响，其中包括基因 TXNRD2（ 606448 ）、COMT 和 ARVCF（ 602269）），关于细菌人工染色体（BAC）转基因小鼠的行为。BAC 转基因小鼠和野生型小鼠在 1 个月和 2 个月大时接受了认知能力、情感和压力相关行为以及运动活动的测试。BAC 转基因小鼠更快地接近奖励目标（即激励学习），但在发育过程中延迟奖励交替受到损害。相比之下，BAC 转基因小鼠和野生型小鼠在奖励交替、自发交替、前脉冲抑制、社交互动、焦虑、压力和恐惧相关行为以及运动活动方面无法区分。与野生型小鼠相比，BAC 转基因小鼠在前额叶皮层、纹状体和海马体中的 COMT 活性水平高出 2 倍。铃木等人（2009）表明该 22q11.2 片段的过度表达可能会增强激励学习并损害工作记忆的长期维持，但对工作记忆本身、情感和压力相关行为或运动能力没有明显影响。这个 22q11.2 片段的高拷贝数可能导致发育过程中学习和认知的一组高度选择性的表型。

▼ 等位基因变体（ 2 精选示例）：
------

.0001 儿茶酚-O-甲基转移酶多态性
COMT, VAL158MET（ rs4680 ）
COMT 灭活儿茶酚胺和儿茶酚类药物，如左旋多巴。Weinshilboum 和 Raymond（1977）、Spielman 和 Weinshilboum（1981）等人证明 COMT 酶活性水平在人红细胞（RBC）和肝脏中具有遗传多态性，具有低、中和高水平的三峰分布的活动。这种遗传多态性导致红细胞和肝脏中 COMT 活性的 3 到 4 倍差异。对家族研究数据的分离分析表明，遗传模式与常染色体共显性等位基因的存在一致。多态性也与 COMT 热不稳定性的个体差异有关。拉赫曼等人（1996）表明这种多态性是由于 COMT 基因密码子 158 处的 G 到 A 转换，导致缬氨酸到甲硫氨酸（V158M）取代。可以使用限制性内切酶 NlaIII 通过基于 PCR 的限制性片段长度多态性分析来鉴定这 2 个等位基因。

拉赫曼等人（1996）研究了 velocardiofacial 综合征（VCFS; 192430 ）患者，这是一种相对常见的先天性疾病，与典型的面部外观、腭裂、心脏缺陷和学习障碍相关。大多数患者在 22q11 上有间质缺失。除了身体异常，VCFS 患者还报告了多种精神疾病，包括精神分裂症（ 181500 ）、双相情感障碍（ 125480））和注意力缺陷多动障碍。VCFS 的精神病学表现可能是由于 22q11 中一个或多个基因的单倍体不足，并且由于 COMT 基因对应到该区域，因此它是一个候选基因。与 158val 的纯合子相比，158met 的纯合子导致酶活性降低 3 到 4 倍。拉赫曼等人（1996）报告说，在 VCFS 患者群体中，低活性等位基因 158met 与双相谱系障碍的发展，特别是快速循环形式之间存在明显的关联。

合并恐慌症可能定义双相情感障碍的一个亚型，并可能影响双相情感障碍与参与单胺神经传递的候选基因之间的关联强度。罗通多等人（2002）研究了 V158M 多态性的频率、5-羟色胺转运蛋白 SLC6A4（ 182138.0001 ）的 5-HTTLPR 多态性和色氨酸羟化酶（TPH; 19106 ）的剪接位点多态性（IVS7+218C-A））在对患有或不患有终生恐慌症的双相情感障碍患者进行的病例对照关联研究中。他们比较了从符合 DSM-III-R 双相情感障碍标准的 111 名意大利血统无关对象的血液白细胞中提取的 DNA 的结果，其中 49 名有终生恐慌症，62 名没有共病，与 127 名健康受试者。相对于比较对象，没有惊恐障碍的双相情感障碍受试者，但没有同时患有双相情感障碍和惊恐障碍的受试者，COMT met158 和短 5-HTTLPR 等位基因的频率显着更高。双相情感障碍组与 TPH 多态性之间无统计学意义。罗通多等人（2002）得出的结论是，没有恐慌症的双相情感障碍可能代表一种更同质的疾病形式，并且 COMT 和 SLC6A4 基因的变异可能会影响双相情感障碍的临床特征。

格拉夫等人（2001）用甲酪氨酸试验治疗了 5 名患有 22q11.2 缺失综合征、158met 多态性和神经精神疾病的患者。他们认为，未删除的等位基因上存在 158met 变体（已知与酶活性降低有关）会导致儿茶酚胺水平升高，并可能导致神经精神症状。Metyrosine 是一种酪氨酸羟化酶的竞争性抑制剂，可降低高香草酸的浓度，可能是通过降低脑多巴胺。接受治疗的 5 名患者中有 4 名在整体健康方面有主观改善。

霍达等人（1996）发现这种常见的多态性与特发性帕金森病的易感性之间没有关系。

西瓦宁等人（1997）同样证明了 val158-to-met 变化是 COMT 基因的高活性热稳定和低活性热不稳定形式的基础。在芬兰人群中，他们发现 2 个 COMT 等位基因分布均匀。将正常人群与 158 名芬兰帕金森病患者的样本进行比较时，未发现 COMT 等位基因频率的统计学显着差异。

酗酒（ 103780 ）已分为 2 个亚型。2 型酗酒与早发、高度求新和冲动的反社会行为有关。大多数酗酒者可以归类为1型，其特征是迟发（超过25岁）并且没有突出的反社会行为（Cloninger，1995）。人类体内脑成像研究表明，多巴胺能神经传递功能障碍发生在 1 型而非 2 型酗酒者身上。由于 COMT 在多巴胺代谢中起关键作用，有人认为 COMT 基因中常见的功能性遗传多态性导致 COMT 酶活性存在 3 至 4 倍的差异（Lachman 等人，1996 年；Syvanen 等人） al., 1997），可能导致酗酒的病因。由于乙醇引起的欣快感与边缘区域多巴胺的快速释放有关，因此可以想象，遗传了编码低活性 COMT 变异的等位基因的受试者的多巴胺失活率相对较低，因此更容易受到乙醇依赖的发展。蒂霍宁等（1999）在 1 型（迟发性）酗酒者中测试了这一假设。研究了两个孤立的芬兰种群，1 个在图尔库（67）和 1 个在库奥皮奥（56）。将高（H）活性和低（L）活性 COMT 基因型和等位基因频率与芬兰献血者和种族和性别匹配对照先前公布的数据进行比较。与一般人群相比，两组患者中 L 等位基因的频率明显更高。与对照组相比，酗酒者的 L 等位基因频率显着更高（P = 0.009）。酒精中毒中 LL 基因型的人群病因（可归因）分数估计值为 13.3%（95% CI = 2.3-25.7%）。

伊根等人（2001）检查了这种 COMT 多态性（他们将其称为 VAL108/158MET）的关系，该多态性解释了酶活性和多巴胺分解代谢的 4 倍变异，与前额介导的认知和前额叶皮层生理学的关系。在 175 名精神分裂症患者、219 名未受影响的同胞和 55 名对照者中，COMT 基因型以等位基因剂量方式与执行认知的威斯康星卡片分类测试的表现相关，并解释了持续性错误频率的 4% 变异。低活动性等位基因的负荷预测了认知能力的增强。伊根等人（2001）然后检查了 COMT 基因型在工作记忆任务期间对 3 个孤立亚组的前额叶生理学的影响，这些亚组用功能性 MRI 检测。met 等位基因负载一致地预测了前额叶皮层中更有效的生理反应。在 104 个三重奏的传输不平衡测试中，Egan 等人（2001）发现 val 等位基因向精神分裂症后代的遗传显着增加。伊根等人（2001）得出结论，COMT val 等位基因，因为它增加前额叶多巴胺分解代谢，损害前额叶认知和生理机能，并通过这种机制略微增加精神分裂症的风险。

希夫曼等人（2002）使用大样本量报告了 COMT 作为精神分裂症候选基因的研究结果（当时进行的最大病例对照研究）；一个相对明确和同质的人口（德系犹太人）；和逐步程序，其中扫描 DNA 库中的几个单核苷酸多态性（SNP），然后对相关 SNP 进行个体基因分型和单倍型分析。他们发现精神分裂症和 COMT 单倍型之间存在非常显着的关联。P = 9.5 x 10（-8）。

格拉特等人（2003）通过对 14 个病例对照和1996 年至 2002 年间发表的 5 项基于家庭的研究。总体而言，病例对照研究未表明等位基因与精神分裂症之间存在关联，但基于家庭的研究发现适度的证据表明 val 等位基因与精神分裂症风险有关。格拉特等人（2003）得出的结论是，基于家庭的研究可能更准确，因为这种方法避免了人口分层的陷阱。他们认为，val 等位基因可能是欧洲血统人群精神分裂症的一个小而可靠的风险因素，但其在亚洲人群中的作用仍不清楚。

范等人（2005）对来自汉族人群的 862 名患者和 928 名健康对照受试者的 COMT val/met 多态性和精神分裂症风险进行了大规模关联研究和荟萃分析。尽管提出了精神分裂症患者中 val 等位基因的非显着过度表达（OR = 1.09，95% CI = 0.94-1.26），但未发现患者和正常对照受试者之间的等位基因或基因型频率存在显着差异。荟萃分析没有提供关于精神分裂症与亚洲或欧洲人群中 val 等位基因之间关联的重要证据。

马尔霍特拉等人（2002）研究了 73 名参加威斯康星卡片分类测试的健康人，他们对 val158-to-met 多态性进行了基因分型。方差分析显示，met/met 组比met/val 组（p = 0.02）或val/val 组（p = 0.02）显着减少持续性错误。在met/val 和val/val 组的表现之间没有显着差异。研究结果提供的证据表明，COMT 功能的降低与认知能力的提高有关。

为了确定 V158M 多态性是否影响前额叶认知功能并增加精神分裂症的风险，Rosa 等人（2004）对这种多态性的 89 对与精神病不一致的同胞对进行基因分型，并使用威斯康星卡片分类测试评估同胞对。在健康同胞中，在威斯康星卡片分类测试中的表现与 COMT 基因型（val/val 与其他基因型，p = 0.007）以等位基因剂量方式相关。然而，在精神分裂症患者中没有观察到这种关联。此外，没有证据表明遗传与精神病有关。

在对 320 名韩国精神分裂症患者和 379 名对照者进行的病例对照研究中，Lee 等人（2005）发现 val/met 多态性与精神分裂症风险增加无关（OR = 0.88，95% CI = 0.64-1.21，p = 0.43）。

蔡等人（2006）研究了 COMT val/met 多态性在由中国精神分裂症患者及其亲生父母组成的 223 个三人组中的遗传。使用传输不平衡测试，他们发现这种多态性的传输和非传输等位基因频率之间没有显着差异。

为了研究 COMT val/met 多态性与精神分裂症的关联，Williams 等人（2005）研究了 2,800 个人，包括来自病例对照和基于家庭的欧洲协会样本的近 1,200 名精神分裂症患者。没有发现支持多态性影响一般或德系或爱尔兰受试者对精神分裂症的易感性的假设。

穆纳福等人（2005）通过对 1996 年至 2003 年间发表的 18 项研究进行荟萃分析，研究了 COMT val108/158met 等位基因与精神分裂症的关联。当所有研究都包括在荟萃回归中时，有证据表明 COMT val 等位基因频率存在显着关联与精神分裂症病例状态和祖先的显着主效应。然而，COMT val 等位基因频率和祖先的相互作用也很重要。当穆纳福等人（2005）仅包括报告的等位基因频率与对照之间的 Hardy-Weinberg 平衡没有显着偏离的研究，这些影响不再显着。因此，荟萃分析的结果不支持 COMT val 等位基因与精神分裂症病例状态之间的关联，也未表明关联可能受血统影响。

吴等人（2002）研究了 51 名符合 DSM-IV 恐慌症标准的患者和 45 名健康对照受试者的 V158M 多态性。恐慌症患者的met/met基因型频率明显高于健康受试者（19.6% vs 2.2%）。此外，恐慌症与met等位基因显着相关（38.2% vs 18.9%）。具有met/met基因型的恐慌症患者的治疗反应比其他基因型的患者差。吴等人（2002）得出结论，COMT 活动可能与恐慌症的易感性和对药物的治疗反应有关。

吴等人（2001）分析了 224 名台湾帕金森病患者（ 168600 ）的 MAOB 内含子 13 G（ 309860 ）和 COMT L（V158M）多态性，发现 MAOB G 基因型（男性 G，女性 G/G）与PD 的相对风险增加了 2.07 倍，男性的相关性强于女性。虽然单独的 COMT 多态性与 PD 风险增加无关，但当它与 MAOB G 基因型结合考虑时，PD 的相对风险增加了 2.4 倍。在男性中，组合等位基因 MAOB G 和 COMT L 将 PD 的相对风险增加到 7.24。吴等人（2001）提示，在台湾人，PD的发展可能与参与多巴胺代谢的2个或更多基因的相互作用有关。

功能性 V158M 变体代表外显子 4 SNP，它被检测为 NlaIII 限制性位点多态性。它在世界各地的人群中是多态的（Palmatier 等，1999）。德米尔等人（2002）描述了跨越 28 kb 并有效包含 COMT 基因的 4 位点单倍型。

阿夫拉莫普洛斯等人（2002）对379 名已完成知觉畸变量表（PAS）、分裂型人格问卷（SPQ）和攻击性问卷（AQ）的健康 18 至 24 岁男性个体进行基因分型。自我报告的分裂型评分与 COMT val158-to-met 多态性显着相关（PAS P = 0.028，SPQ P = 0.015）。高活性等位基因纯合的个体显示出最高分。使用 AQ 未发现任何重大发现。

自杀行为通常与其他定向攻击有关，据信这部分是由儿茶酚胺能神经传递介导的。鲁耶斯库等人（2003）检查了 V158M 多态性对自杀行为和愤怒相关特征的影响。通过 PCR 产物的 Taq 聚合酶消化，他们对 149 名德国自杀未遂者和 328 名德国对照受试者进行了基因分型。患者和对照受试者之间的等位基因/基因型频率没有总体差异。然而，低活性 L 等位基因在暴力自杀未遂者中过多（62% 对 51%）。根据状态-特质愤怒表达量表的评估，LL 携带者比 HH 携带者更向外表达他们的愤怒，而HH 携带者则更向内表达，并且他们报告了更多的状态愤怒。鲁耶斯库等人（2003）将这些发现解释为支持这种功能多态性可能会改变自杀企图和愤怒相关特征的表型的假设。

祖比塔等人（2003）研究了影响儿茶酚胺代谢的 V158M 多态性对人类持续疼痛反应调节的影响。与杂合子相比，M158 等位基因纯合子个体对疼痛的区域性mu-阿片系统（见600018）反应减弱。这些影响伴随着更高的疼痛感觉和情感评级以及更消极的内部情感状态。在 V158 纯合子中观察到相反的效果。祖比塔等人（2003）得出结论，COMT V158M 多态性影响人类对疼痛的体验，并且可能是个体对疼痛和其他压力刺激的适应和反应差异的基础。

安非他明的临床效果变化很大，从对某些人的情绪和认知的积极影响到对其他人的负面反应，可能与单胺能和单胺系统基因的个体差异有关。马泰等人（2003）发现在具有高酶活性 val/val 基因型的受试者的工作记忆任务期间，苯丙胺提高了用功能性 MRI 测定的前额叶皮层功能的效率，这些受试者可能具有相对较少的前额叶突触多巴胺。相比之下，在具有良好基线前额叶功能的低活动 met/met 基因型受试者中，该药物在中低工作记忆负荷下对皮质效率没有影响，并在高工作记忆负荷下导致恶化。数据说明了功能性神经影像学的应用，并扩展了倒“U”功能反应曲线的基本证据，以增加前额叶皮层中的多巴胺信号。更远，

在 COS-1 和 HEK293 细胞中，Shield 等人（2004）瞬时表达 COMT 的野生型和 thr52 和met108 变体。thr52 变体在 COMT 活性水平上没有显着变化，但在用met108 变体转染的细胞中，活性水平下降了 40%。与野生型相比，met108 变体的免疫反应蛋白降低了 70% 至 90%，但 thr52 的免疫反应蛋白水平没有显着变化。在来自met108等位基因纯合子患者的肝活检样本中也发现免疫反应蛋白水平显着降低。盾等（2004）得出结论，met108 等位基因活性水平的降低似乎是由于 COMT 蛋白水平降低所致。

在一个大样本（n = 108）的死后人类前额叶皮层组织中，主要表达 COMT 的膜结合亚型，Chen 等人（2004）研究了 COMT 中几个单核苷酸多态性（SNP）对 mRNA 表达水平（使用 RT-PCR 分析）、蛋白质水平（使用蛋白质印迹分析）和酶活性（使用儿茶酚甲基化）的影响。他们发现，共同编码的 SNP V158M 显着影响蛋白质丰度和酶活性，但不影响 mRNA 表达水平，这表明蛋白质完整性的差异是等位基因之间酶活性差异的原因。使用小鼠 COMT cDNA 的定点诱变，然后进行体外翻译，他们发现同源位置的 leu 转化为 met 或 val 逐渐并显着降低了酶活性。因此，虽然陈等人（2004）不能排除 COMT 功能影响的更复杂的遗传基础，val158 似乎是决定前额叶皮层 COMT 活性较高的主要因素，这可能导致较低的突触多巴胺水平和相对有害的前额叶功能。

Meyer-Lindenberg 等人使用多模态神经成像技术分析了 24 名健康个体（2005）发现 val108/158 等位基因的 11 名携带者与 13 名纯合的met108/158 携带者相比具有显着更高的中脑 F-DOPA 摄取率，表明met 携带者的多巴胺合成减少。在工作记忆挑战测试中，这 2 种基因型与前额叶皮层区域血流的反向差异相关，与中脑 F-DOPA 摄取有关，这反映了met 纯合子中更多的皮质细胞外多巴胺。研究结果表明，在认知处理过程中，前额叶皮层存在一种多巴胺能“调节”机制，并表明皮层和皮层下多巴胺能活动之间存在联系。

塔帕尔等人（2005）指出，伴随 ADHD 的早发性反社会行为是临床上严重的反社会行为变体，结果不佳。在 240 名患有多动症或多动症的英国儿童中，他们研究了 V158M SNP 和出生体重的影响，这是一个受环境影响的指数。进行了全面的标准化评估，包括反社会行为和智商的测量。val/val 基因型（P = 0.002）和较低的出生体重（P = 0.002）与品行障碍症状的增加有关，并且还证实了显着的基因 - 环境相互作用（P = 0.006）。

布鲁德等人（2005）在一系列评估不同认知操作的工作记忆测试中检查了 V158M 基因型与表现的关系。共有 4,002 名健康成年人接受了工作记忆任务测试：空间延迟反应、单词序列位置测试、N-back 和字母指趾排序。在威斯康星卡片分类测试中对 246 个人的子样本进行了测试。字母编号测序是唯一显示预期差异的工作记忆测试，met/met 组显示最佳性能，val/val 组报告性能最差。在威斯康星卡片分类测试中，met/met 组的表现也优于 val/val 组。布鲁德等人（2005）得出的结论是，COMT 基因型与测量简单存储、时间顺序维护或工作记忆中信息更新的测试性能无关，但与处理的高阶组件相关。

贝克等人（2005）研究了 2 个假设：首先，患有 22q11 缺失综合征的个体（见188400和192430）会表现出与一般人群中精神分裂症高危个体相同的特定认知和神经生理异常；其次，COMT val108/158met 多态性会改变内表型特征的严重程度。在与特发性精神分裂症风险相关的措施方面，将 13-21 岁患有 22q11 缺失综合征的青少年和年轻成人与年龄和智商匹配的对照受试者进行了比较。与对照组相比，这些人的语言工作记忆和语言表达能力较差。听觉失配负性事件相关电位在额叶电极处降低，但在颞部则完好无损。COMT val108/158met 等位基因在单个完整染色体 22 上的存在与更显着的听觉错配负性振幅降低和较差的神经心理学表现有关。两种等位基因均不影响精神症状。

DiGeorge 综合征（ 188400 ）患者是 COMT 基因的半合子。在一项针对 21 名 7 至 16 岁非精神病性 DiGeorge 综合征患者的研究中，Shashi 等人（2006）发现，与携带 val158 等位基因的人相比，携带met158 等位基因的人在一般认知能力测试和前额叶认知的特定测试中表现更好。格拉泽等人（2006）测试了 34 名具有 22q11.2 微缺失（val158 为 14 个半合子，met158 为 30 个半合子）的儿童和年轻人的执行功能、智商和记忆力指标。在执行功能测量方面，met 和 val 半合子参与者之间没有检测到显着差异。各组在全面、表现和语言智商或语言和视觉记忆方面没有差异。格拉泽等人（2006）建议 COMT 多态性对 22q11.2 缺失综合征的执行功能有很小的影响，或者根本不存在影响。

斯托克等人（2007）确定了鹿特丹研究中 2,515 名男性和 3,554 名女性的 val158-to-met 多态性基因型，鹿特丹研究是一项针对 55 岁及以上人群的基于人群的队列研究。met158 等位基因的男性携带者骨质疏松性骨折（风险比 = 1.6；95% CI，1.0-2.4）和脆性骨折（风险比 = 2.7；95% CI，1.3-5.9）的风险增加，有证据表明主导作用。对年龄、身高、体重和骨矿物质密度（BMD）的调整并未改变风险估计。斯托克等人（2007）得出结论，COMT V158M 多态性通过孤立于 BMD 的机制与老年男性的骨折风险相关。

扎尔斯曼等人（2005）研究了 MAOA 启动子（uVNTR; 309850.0002 ）和 COMT 错义（V158M）多态性与 98 名白种人的精神病样本中 CSF 单胺代谢物水平的关系，这些人被评估为轴 I 和 II 诊断。通过腰椎穿刺获得脑脊液，并检查 2 种多态性与单胺代谢物（HVA、5-HIAA 和 MHPG）的关系。较高表达的 MAOA-uVNTR 基因型与男性（N = 46）较高的 CSF-HVA 水平相关（分别为 195.80 pmol/ml，SD = 61.64 vs 161.13，SD = 50.23；p = 0.042）。未发现与诊断相关。COMT V158M 多态性与脑脊液单胺代谢物水平无关。

用于治疗帕金森病（PD; 168600 ）的左旋多巴主要通过 COMT 代谢为无活性的 3-O-甲基多巴。恩他卡朋是一种 COMT 抑制剂，可延长左旋多巴的半衰期并产生延长的治疗效果。COMT 基因中的 val158-to-met（V158M）多态性使 COMT 活性增加（val）或减少（met）。在 33 名 PD 患者的随机对照试验中，Corvol 等人（2011）发现那些高活性 val158 等位基因纯合子的患者与低活性 met158 等位基因纯合子患者相比，恩他卡朋对 COMT 的抑制显着增加，并且对 L-DOPA 的生物利用度和临床反应显着更好。研究结果表明，PD 患者中 val158 等位基因的纯合性增强了恩他卡朋对左旋多巴的药效学和药代动力学的影响。未研究杂合患者对恩他卡朋的反应。

.0002 精神分裂症，易感
COMT, ALA72SER
李等人（2005）在 320 名韩国精神分裂症患者和 379 名对照者中筛选了 COMT 基因中的 17 个已知多态性。他们确定了精神分裂症与密码子 72/22（膜/可溶结合形式）处的非同义 SNP（rs6267）的正相关性，导致 ala-to-ser 取代（A72S）。以 ala/ala 基因型作为参照组，他们发现组合基因型（ala/ser 和 ser/ser）特异性调整优势比为 1.82，表明 72ser 是精神分裂症的风险等位基因。李等人（2005）表明 A72S 取代与 COMT 酶活性降低相关，他们的结果支持先前的报告，即与精神分裂症有关的 COMT 单倍型与低 COMT 表达相关。