复合型白内障6

已发现 EPHA2 基因的突变会导致多种类型的白内障，这些白内障被描述为后极、先天性、完全性和与年龄相关的皮质。

此条目的首选标题/符号以前是“白内障，后极地，1；CTPP1，'和'白内障，与年龄相关的皮质，2；ARCC2' 以前是一个独特的条目。

▼ 临床特点
------
在 Nettleship 家族（Nettleship（ 1909 , 1912 ））中，存在先天性后极混浊，儿童时期出现散在的皮质混浊，并进展为全白内障。Tulloh（1955）描述了 5 代中有 15 名受影响。Valk 和 Binkhorst（1956）描述了 2 代相关的无脉络膜血症和近视。

爱奥尼德斯等人（1997）报告了 10 名常染色体显性后极白内障家庭成员。混浊在所有情况下都是双侧的，由局限于晶状体后极的单一明确斑块组成，直径从 0.5 到 3 毫米不等。由于其靠近眼睛的光学中心，后极性白内障会对视力产生显着影响。医院记录表明，混浊通常在出生时出现或在生命的最初几个月内出现，但不会随着年龄的增长而发展到晶状体的其他区域。没有后透镜或高度近视的证据，也没有其他眼部或全身异常的家族史。

麦凯等人（2005）研究了分离常染色体显性先天性白内障的 6 代塔斯马尼亚家族，之前由Burdon 等人研究过（2004），其中 13 名患者中的大多数是老年人和无晶状体患者，没有可用的术前临床记录，尽管 2 名患者的白内障被描述为“完全”。大多数受影响的个体在出生后不久就被诊断出来，白内障手术的平均年龄为 3 岁零 4 个月。12 名无晶状体患者中，11 名眼球震颤，2 名外斜视，4 名内斜视，4 名双侧无晶状体青光眼。一名专性携带者为有晶状体晶状体，视力良好，但无法进行裂隙灯检查。该家族未发现其他眼部或全身异常。

希尔斯等人（2008）研究了一个 4 代白人家族，该家族隔离了常染色体显性后极白内障，没有全身异常。眼科记录表明，白内障通常在双眼中表现为盘状后囊下混浊，并伴有后晶状体的证据。在 3 名受影响的个体中，混浊进展到影响晶状体的中央（核）和前极区。一名受影响的人还患有单眼弱视，另外 2 名患有斜视，需要进行矫正手术。诊断年龄从出生到 15 岁不等，手术年龄从 0 岁到 44 岁不等；较好的眼睛的术后矫正视力从 20/20 到 20/70 不等。

▼ 测绘
------
爱奥尼德斯等人（1997）基于对单个家族的研究，将常染色体显性后极白内障（由它们符号化为 CPP ）对应到染色体 1p。标记 D1S508 和 D1S468 获得了显着阳性的 lod 分数；多点分析给出了标记 D1S508 和 D1S468 之间的最大 lod 分数 3.48（theta = 0.07）。然而，根据单倍型数据，Ionides 等人（1997）得出结论，CPP 基因座可能位于端粒间隔 1pter-D1S2845，其中包括临床上独特的 Volkmann 先天性白内障（CCV; 115665 ）的基因座。

在分离常染色体显性先天性全白内障的 6 代塔斯马尼亚家族中，先前由Burdon 等人研究（2004）并发现 5 个已知晶状体蛋白基因的突变为阴性，McKay 等人（2005）使用微卫星标记在已知的白内障位点进行连锁分析，并在染色体 1p 的端粒处获得 D1S507 和 D1S2644（theta = 0.0）的 2 点对数值分别为 4.21 和 3.23。多点分析产生的最大位置和 lod 分数分别为 5.61 和 5.44。2 名受影响个体的重组在着丝粒标记 D1S199 和端粒标记 D1S228 之间定义了一个 6 Mb 的关键区域，其中包含 30 个命名基因，其中 18 个已知在眼睛中表达。麦凯等人（2005）注意到该区域是Eiberg 等人定义的 6 Mb 端粒（1995）对于 CCV 并得出结论，在染色体 1p 的端粒区域上至少有 2 个基因易患 ADCC。

希尔斯等人（2008）在具有常染色体显性后极白内障的 4 代白人家族中进行了全基因组连锁分析，并在染色体 1p 上获得了 3.3 的参数多点 lod 得分；单倍型分析定义了1p36 上rs707455和rs477558之间大约 10 Mb 的常见疾病间隔，在所有 12 个受影响的个体中与疾病共分离。使用简单串联重复（STR）标记对所有 18 个家庭成员进行基因分型证实，白内障位点位于 D1S214 和 D1S2644 之间大约 12 Mb 的间隔内，与 1p36 上的 SNP 间隔一致。

希尔斯等人（2008）在一个患有年龄相关核和皮质白内障的病例对照队列中进行候选基因关联分析，发现与染色体 1p EPHA2 区域中的 SNP 存在暗示性关联（对于皮质白内障，在rs11260867处 p 小于 0.007，p 小于对于皮质和/或核性白内障，rs7543472 处为0.01 ）。

张等人（2009）在分离常染色体显性遗传后极先天性白内障的 5 代汉族家庭中进行了 2 点连锁分析，并在染色体 1p36 上的 D1S552 处获得了 3.61（theta = 0.0）的最大对数得分。单倍型分析以及McKay 等人研究的澳大利亚家族的已发表数据（2005）将关键区域减少到标记 D1S436 和 D1S199 之间的 4 Mb 间隔。

君等人（2009 年）从 Beaver Dam 眼科研究（BDES，在威斯康星州 Beaver Dam 人口中进行）中鉴定出与染色体 1p36 上的标记连锁的家族（Iyengar 等人，2004 年），并对 34 个个体的 EPHA2 基因进行了重新测序。在发现或确认的 13 个 EPHA2 变异中，4 个在来自 494 个 BDES 家族的 1,401 个个体中进行了基因分型，一个非同义变异（R721Q；176946.0005）表现出最强的关联（对于皮质性白内障，p = 2 x 10（-8），p = 8 x 10（-5）对于严重的皮质白内障）。君等人（2009）然后对这 4 个 SNP 和 15 个额外的 SNP 进行基因分型，这些 SNP 覆盖 BDES 家族中至少 90% 的 EPHA2 基因和另外 2 个高加索人群（英国双眼研究中来自 172 个家族的 185 个个体，以及澳大利亚蓝山山脉中的 1,470 个无关个体） Eye Study），并发现 EPHA2 基因包含至少 2 个相对孤立的连锁不平衡块，一个在 5-prime 末端，另一个在 3-prime 末端。单个 SNP 关联、单倍型关联和荟萃分析一致证明存在于基因的 3-prime（rs7548209和rs3754334）和 5-prime（rs3768293、rs6603867和rs6678616）区域中的2 个孤立关联信号rs6678616显示出与年龄相关性皮质白内障的最强关联（组合 p = 10（-4））。

▼ 分子遗传学
------
在一个 4 代白人家庭中，常染色体显性后极白内障对应到染色体 1p36，Shiels 等人（2008）鉴定了 EPHA2 基因（G948W; 176946.0001 ）中的杂合错义突变，该突变在 192 个对照中未发现。与年龄相关的皮层和核性白内障的情况下，对照组群候选基因关联分析显示提示相关联地在染色体1P的EPHA2区域（单核苷酸多态性P值小于0.007在rs11260867对于皮质性白内障和P小于0.01在rs7543472皮层和/或核性白内障）。

在一个将常染色体显性后极先天性白内障对应到 1p36 的 5 代汉族家庭中，Zhang 等人（2009）在 EPHA2 基因（T940I; 176946.0002 ）中发现了杂合突变，该突变存在于所有 7 个受影响的家庭成员中，但在 6 个未受影响的家庭成员或 202 个无关的中国对照中未检测到。张等人（2009）然后对英国和澳大利亚家庭中的 EPHA2 基因进行了测序，常染色体显性白内障对应到 1p，之前由Ionides 等人研究过（1997）和McKay 等人（2005）分别鉴定了一个杂合 2-bp 缺失（ 176946.0003 ）和剪接位点突变（ 176946.0004）），分别。

在一个患有年龄相关性皮质白内障的大家庭中，Jun 等人（2009）对 EPHA2 基因进行测序，发现非同义变体 R721Q（ 176946.0005 ）与表型共分离。来自美国、英国和澳大利亚的 3 个孤立的白种人研究人群中罕见的“A”等位基因的频率分别为 0.6%、0% 和 0.2%；作者表示，0.1% 到 0.2% 可能代表了这种罕见变异的真实人口估计。该风险等位基因在年龄为 70 岁或以上的杂合个体中具有 78% 的外显率。功能分析表明，R721Q 在体外显着改变了 EPHA2 信号传导和细胞调节。