复合型白内障 4

已发现 CRYGD 基因的突变会导致多种类型的白内障，这些类型已被描述为锥状、结晶状、结晶状、晶体状、磨砂状、针状、束状、先天性天蓝色、非核多形性先天性、中央核状、层状和点。一些患者还表现出小角膜。

由于多种类型的白内障是由 CRYGD 基因突变引起的，其中一些表现出家族内变异性，因此这里包括了 OMIM 中早期不同的白内障条目。

▼ 临床特点
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罗加耶夫等（1996）报道了一个大谱系，其中 254 名成员中有 103 名患有常染色体显性遗传非核多形性先天性白内障。该疾病在该谱系中的位置、颜色和混浊数量方面表现出很大的变异性。罗加耶夫等（1996）将非核性白内障的表型与 Coppock 样白内障的表型区分开来（参见604307）。在非核形式中，胎核是正常的，混浊位于胎核和晶状体皮质之间，而科波克样白内障的混浊仅限于晶状体的胎儿核。

普洛尼科娃等人（2007）指出Rogaev 等人报告的家庭（1996）是白人和蒙古人混血的中亚人口的一部分，其特点是部落血统、高度同族通婚和复杂的种族起源。他们总结了临床发现。PCC 类型的白内障的特征是非进行性表型和部分混浊，在晶状体的胎儿核和赤道之间的外围具有可变位置。混浊是不规则的，看起来像一串葡萄或一团棉球，可能同时出现在不同的晶状体层中。

Heon 等人（1998）报道了 3 个不相关的家族，1 个来自马其顿，2 个来自瑞士的纳沙泰尔地区，患有经典的锥状白内障，一种先天性结晶性白内障，最初由Vogt（1922）描述. 该表型的特征是玻璃纤维状或针状晶体向不同方向突出，穿过或接近晶状体的轴向区域。一些晶体的长度可能超过 1 毫米。混浊似乎与缝合线或晶状体纤维的方向无关，似乎起源于胎儿和出生后的细胞核，这表明先天性起源有一些出生后进展。不透明度会导致不同程度的视力丧失；在某些情况下，需要手术来恢复视觉功能。虽然通常是双侧的，单侧的锥状白内障病例已有描述。

斯蒂芬等人（1999）确定了一个具有遗传性进行性白内障的 3 代家庭，该白内障是作为完全外显的常染色体显性性状遗传的。受影响个体的晶状体在出生时看起来很清晰，但随着时间的推移会出现局灶性混浊，这表明蛋白质结构或相互作用发生了一些渐进性改变。白内障在 2.5 岁时总是可以检测到的，由细胞核和周围深部皮质中的灰白色点状混浊组成，中间有透明晶状体。白内障的直径为 5 至 6 毫米，随着时间的推移，混浊变得更加密集，因此由于视力下降，最终需要摘除晶状体。取出不透明镜片并插入合成镜片后，视力恢复到 20/20，眼睛功能正常。

Kmoch 等人（2000）描述了一名 5 岁男孩患有青少年发病的白内障，这是由大量双折射、多向色性和宏观棱柱状晶体的沉积引起的。随后的 Edman 降解和质谱分析的晶体分析将该蛋白质鉴定为缺乏 N 端甲硫氨酸的 γ-D-晶状体蛋白。潘德等人（2001）使用术语晶体白内障来表示由 CRYGD 基因中的突变产生的那些具有可证明的突变蛋白结晶的白内障。

希拉尔等人（2002）描述了一个患有常染色体显性先天性天蓝色白内障的 4 代摩洛哥家庭。通过直接目视观察，可以在所有受影响的个体出生时观察到晶状体混浊；未受影响的家庭成员在出生时一致确定了诊断。一些患者在出生时视力极度下降或无法检测到，而另一些患者的视力非常低但可以检测到。在一些严重受影响的患者生命的头几个月里，眼球震颤并不少见。一些严重受影响的儿童在 5 岁前接受了晶状体摘除术。与其他天蓝色白内障家庭报告的情况相比，该家族中天蓝色白内障的进展似乎遵循了更快的时间进程。

▼ 测绘
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罗加耶夫等（1996）对常染色体显性非核多态性先天性白内障的大谱系进行了连锁分析。发现与染色体 2q33-q35 连锁的证据。发现γ-晶状体蛋白-1（CRYG1；123660）的三核苷酸微卫星标记与该疾病共分离（θ=0 时的最大 lod = 10.62）。罗加耶夫等（1996）指出核 Coppock 样白内障（见604307）也与 γ-晶状体蛋白有关，但他们认为这两种形式的白内障的表型不同。

在 3 个不相关的家族中，1 个来自马其顿，2 个来自瑞士的纳沙泰尔地区，孤立了经典的 aculeiform 白内障表型，Heon 等（1998）证明了与 2q33-q35 区域中短串联重复（STR）多态性标记的连锁，γ-晶状体蛋白基因簇位于该区域。组合最大对数值为 6.27，重组分数为 0.0，标记为 D2S2208。对于至少 6 个相邻标记，仅马其顿家族的 lod 得分结果就超过了 3.0。Heon 等人（1998）注意到Rogaev 等人关联的多形性先天性白内障（1996）到 2q33-q35 和 Coppock 样白内障的报告显示与基因的 γ-晶状体蛋白簇有联系。这些是否是锥状白内障的等位基因尚不确定，但Heon 等人（1998）指出它们在临床上是不同的。

为了在具有遗传性进行性白内障的 3 代家庭中找到特征基因座，Stephan 等人（1999）进行了全基因组搜索并获得了染色体 2q33-q35 连锁的证据。

在一个患有常染色体显性先天性天蓝色白内障的摩洛哥家庭中，Hilal 等人（2002）排除了与先前确定的 17q24（见115660）和 22q11.2-q12.2（见601547）基因座的联系。南德罗特等人（2003）获得了该家族中的疾病与染色体 2q33-q35 的连锁，在 γ-晶状体蛋白基因簇附近的标记 D2S2208 的最大对数得分（重组分数 theta = 0 时为 7.19）。

▼ 遗传
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罗加耶夫等（1996）报道了一个大谱系，其中 254 名成员中有 103 名患有常染色体显性遗传非核多形性先天性白内障。

尽管一些报告暗示了隐性遗传，但从诸如Romer（1926）和Gifford 和 Puntenney（1937）的研究中可以清楚地看出显性遗传。常染色体显性遗传具有完全外显率和锥状白内障的最小可变表达，有报道，没有性别偏好（Heon et al., 1998）。

▼ 分子遗传学
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Stephan 等人在一个 3 代家庭的受影响成员中分离出青少年发病的进行性点状白内障（1999）鉴定了 CRYGD 基因中的杂合错义突变（R14C; 123690.0001 ）。蛋白质模型表明，这种突变的影响是微妙的，影响的是晶体蛋白分子的表面特性而不是其三级结构，这与患者出生时晶状体正常的事实一致。这是第一个导致非先天性进行性白内障的基因缺陷。

Heon 等人在 3 个分离锥状白内障的家庭的受影响成员中（1999）鉴定了 CRYGD 基因中的杂合错义突变（ 123690.0002 ）。

通过对一名 5 岁男孩的 CRYGD 基因进行测序，该男孩患有由大量双折射、多向色性和宏观棱柱状晶体沉积引起的青少年白内障，Kmoch 等人（2000）鉴定了杂合错义突变（R36S; 123690.0003 ）。

在一对患有先天性中央核性白内障的父女中，Santhiya 等人（2002）发现 CRYGD 基因（W156X; 123690.0005 ）中无义突变的杂合性。

南德罗特等人（2003）检查了染色体 2q33-q35 上的 γ-晶状体蛋白基因簇内的基因，以确定摩洛哥家族中的致病突变，该突变由Hilal 等人鉴定（2002）。CRYGA（ 123660 ）、CRYGB（ 123670 ）和 CRYGC（ 123680 ）基因的序列分析未发现突变。作者在 CRYGD 基因的外显子 2 中发现了杂合的 C-to-A 颠换（ 123690.0004）在所有受影响的家庭成员中。该突变导致表征该蛋白质的 4 个希腊关键基序中的第一个被 pro23 替换为 thr。作者表明，尽管 X 射线晶体学模型没有表明骨架构象有任何变化，但突变影响了希腊关键基序的一个区域，该区域对于确定该蛋白质折叠的拓扑结构很重要。数据强烈表明 P23T 突变可能会改变蛋白质折叠或降低蛋白质的热力学稳定性或溶解度。作者得出结论，他们的报告是 CRYGD 基因突变导致常染色体显性先天性天蓝色白内障的第一份报告。CRYGD 基因中相同的 P23T 突变先前已在患有先天性板层白内障的父女中发现桑蒂亚等人（2002）。

普洛尼科娃等人（2007）筛选了Rogaev 等人报告的多形性先天性白内障的谱系（1996）对 CRYGA-CRYGD 基因的突变进行了研究，并对突变和 γ-晶状体蛋白基因家族进行了进化和结构分析。他们在 CRYGD 基因（P23S; 123690.0007 ）中发现了一个突变。常染色体显性多态性白内障在研究人群中的发生率约为 0.3%。

在 10 个分离常染色体显性遗传性白内障和小角膜的丹麦家庭中，Hansen 等人（2007）分析了 9 个候选基因，确定了 5 个杂合突变家族，其中 3 个在CRYAA基因（ 123580.0007 - 123580.0009 ）、1 个在 GJA8 基因（ 600897.0008 ）和 1 个在 CRY30608 基因（ 123580.0007 - 123580.0009））。角膜直径在 8 到 10 毫米之间变化。眼球震颤在一些家庭中存在，在其他家庭中不存在，这主要取决于生命最初几个月的视力障碍程度。白内障表型多种多样，但常累及细胞核，具有不同程度的皮质层状成分和前后两极混浊；大多数白内障有一个清晰的边缘区。在一些患者中，注意到在生命的最初几年白内障进展。汉森等人（2007）指出，这是第一个与小角膜相关的 CRYGD 突变。