酪氨酸酶相关蛋白 1

科恩等人（1990）报道了编码小鼠 b 基因座基因产物的人类同源物的 cDNA 的核苷酸和推导的氨基酸序列。他们将这种蛋白质称为酪氨酸酶（ 606933 ）相关蛋白（TRP）。人TRP在羧基末端比小鼠Trp1短10个氨基酸，序列同源性约为93%。

框子等（1998）确定了来自 2 个重叠 lambda 克隆的 TYRP1 基因的完整 24,667 bp 序列。发现一个 LINE-1 重复元件紧邻该基因的紧邻 5-prime 启动子区域，并可能界定该基因的紧邻 5-prime 启动子区域。对 100 名不同头发颜色的白种人的 TYRP1 基因分析显示，没有氨基酸序列变异，并且没有发现与 2 名 9p 综合征患者的色素减退表型相关的半合子突变等位基因（ 158170 ）。

▼ 基因功能
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哈拉班和默尔曼（1990）表明 b 基因座蛋白是一种过氧化氢酶，与已知的人类黑素体蛋白 gp75 相同。他们将这种蛋白质称为过氧化氢酶 B。 b 突变位于血红素相关域中。B（lt）突变使蛋白质易受快速蛋白水解降解的影响。在黑色素合成过程中，在黑色素前体吲哚被氧气自动氧化的过程中会产生氢过氧化物，并且在体外向酪氨酸酶反应混合物中加入过氧化氢酶会增加黑色素的产量。b 突变黑素细胞中不存在过氧化氢酶 B 以及伴随的棕色而不是黑色毛色是黑素生成通过黑素体中过氧化物水平调节的间接证据，黑素体是两种蛋白质酪氨酸酶和过氧化氢酶 B 已通过超微结构免疫细胞化学定位的亚细胞器。

▼ 基因结构
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柴原等人（1992）证明小鼠中的 b 基因长约 18 kb，并组织成 8 个外显子和 7 个内含子。

斯特姆等人（1995）表明 TYRP1 蛋白由 7 个外显子编码，分布在 24 kb 的基因组 DNA 中。相比之下，TYRP2（ 191275 ）蛋白由 8 个外显子编码。TYRP1、TYRP2 和酪氨酸酶基因共享一个共同的 C 端跨膜外显子。内含子连接的位置表明 TYRP1 源自 TYR 复制，然后自身复制以产生 TYRP2 基因。比较还表明，TYR、TYRP1 和 TYRP2 编码区中的至少一些内含子是在复制后获得的，并且不太可能发生内含子滑移。

▼ 测绘
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拉姆齐等人（1991）将人类基因称为 CAS2，因为它的产物被认为具有过氧化氢酶活性。通过使用 2 个体细胞杂交系的 Southern 印迹分析，一个以 9 号染色体作为其唯一的人类成分，另一个以 9q 作为其唯一的人类成分，Ramsay 等人（1991）和Chintamaneni 等人（1991）证明 CAS2 对应到 9p。原位杂交证实了这一点，该杂交证明了该基因位于 9pter-p22 区域。由于人类 9 号染色体和小鼠 4 号染色体之间存在相当大的同源性，他们被提示寻找 9 号染色体的定位。通过与人类/啮齿动物体细胞杂交体相关的物种特异性 PCR，Abbott 等人（1991）还将 TYRP 基因定位到人类 9p。穆蒂等人（1992）将分配细化为 9p23。他们指出，据报道，人类黑色素瘤中的 9p 区域会发生非随机改变，这表明 TYRP 基因座附近的区域在黑色素细胞转化中起作用。然而，喷泉等人的工作（1992）将 TYRP 基因座排除在皮肤恶性黑色素瘤中（ 155600 ）。

▼ 分子遗传学
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眼皮肤白化病 3

在一名患有眼皮肤白化病的非洲裔美国男性（OCA3; 203290 ）中，其培养的黑素细胞显示缺乏免疫反应性 TYRP1，并且其中 mRNA 分析显示 TYRP1 的转录完全不存在，Boissy 等人（1996）确定了 TYRP1 基因（ 115501.0001 ）密码子 368 中 1-bp 缺失（A）的纯合性，导致密码子 384 处提前终止。他的异卵双胞胎没有受到影响。布瓦西等人（1996）提出该突变与转录物缺失的关联是由于截短转录物的稳定性降低，受影响双胞胎黑素细胞中酪氨酸羟化酶活性的降低是由于 TYRP1 对酪氨酸酶酪氨酸羟化酶活性的调节作用.

漫画等（1997）分析了 19 名具有所谓“红褐色 OCA（ROCA）”的不相关南部非洲黑人的 TYRP1 基因，并在 19 名患者中的 17 名中确定了 368delA 的复合杂合性和无义突变（S166X；115501.0002）；其余 2 名患者携带 1-bp 缺失，但在其他等位基因中未发现突变。漫画等（1997）建议由 TYRP1 基因突变引起的 ROCA 应命名为 OCA3。

在一个有 OCA 的近亲巴基斯坦家庭中，Forshew 等人（2005）确定了 TYRP1 基因（ 115501.0003 ）中无义突变的纯合性。作者表示，这是非非洲人中的第一个 TYRP1 突变。

在一名患有 OCA 的白人德国男孩中，他的 TYR（ 606933 ）和 OCA2 基因突变为阴性，Rooryck 等人（2006）鉴定了 TYRP1 基因中错义突变（R356E；115501.0004）和 1-bp 缺失（106delT；115501.0005）的复合杂合性。

在 TYR、OCA2 和 SLC45A2（ 606202 ）基因突变阴性的亚洲印度裔男孩中，他的头发呈红色，虹膜褐色，眼球震颤，皮肤颜色较浅（2009）确定了 TYRP1 基因中 4 bp 缺失的纯合性（ 115501.0006 ）。未受影响的亲本对于缺失都是杂合的。

皮肤/头发/眼睛色素沉着，变化，11

有关 TYRP1 基因变异与皮肤、头发和/或眼睛色素沉着变异之间关联的讨论，请参见 SHEP11（ 612271 ）。

美拉尼西亚金发

在来自所罗门群岛的金发个体中（见612271），Kenny 等人（2012）确定了 TYRP1 基因（R93C; 115501.0007 ）密码子 93 处 arg 到 cys 取代的纯合性。肯尼等人（2012）注意到人类 R93C 突变与小鼠棕色（浅色）表型的突变 R38C 之间的相似性。棕色（浅色）小鼠表现出降低的 Tyrp1 稳定性和催化功能，导致头发中黑色素含量降低，Kenny 等人（2012）认为人类 R93C 突变可能通过类似的机制起作用。

▼ 动物模型
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柴原等人（1992）在 2 个 b 突变小鼠品系中发现了 2 个错义突变，第 86 位（密码子 110）的 cys 到 tyr 替换和位置 302（密码子 326）的 arg 到 cys 替换。

Johnson 和 Jackson（1992）表征了“光”，这是小鼠“棕色”基因座上的显性突变等位基因。突变导致毛发仅在其尖端着色。他们表明，该表型是由于黑色素细胞过早死亡造成的，并且通过对来自轻型小鼠的酪氨酸酶相关蛋白 1 cDNA 进行测序，证明了单个碱基改变导致蛋白质从 arg 到 cys 的变化。黑色素细胞过早死亡仅发生在有色素的小鼠中，表明细胞死亡是通过色素产生的固有细胞毒性介导的。他们建议将该基因作为人类过早变白的候选基因进行研究（ 139100 ）。

棕色（浅色）表型是由 arg38 到 cys 取代（R38C）引起的，该替换被认为会干扰 Tyrp1 蛋白 N 末端附近的 15-cys EGF 重复序列形成的二硫键（Kenny 等人的总结）。，2012 年）。

Schmidt-Kuntzel 等人（2005）发现 Tyrp1 基因中的序列变异导致家猫棕色基因座的“巧克力”和“肉桂”等位基因。

存在第二种酪氨酸酶相关蛋白（TYRP2; 191275 ），其小鼠同源物编码在 14 号染色体上，是“slaty”突变位点。

▼ 历史
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权等人（1989）分离出 2 个黑素细胞特异性 cDNA，并将两者都归因于酪氨酸酶（ 606933 ）。根据推导的氨基酸序列，两者都编码大小相似的糖蛋白，具有跨膜结构域以及半胱氨酸和组氨酸的保守位置。一个克隆被分配到小鼠 4 号染色体上的棕色（b）基因座（Jackson，1988）；另一个，到小鼠 7 号染色体上的 c 基因座和人 11 号染色体（酪氨酸酶）。突变 b 等位基因赋予棕色毛色，而 B（lt）等位基因赋予正常黑色小鼠几乎白色的颜色。转染的野生型 c 基因座 cDNA 在成纤维细胞、无色素黑色素瘤细胞、白化黑色素细胞和白化转基因小鼠中诱导酪氨酸酶活性和黑色素合成，而野生型 b 基因座 cDNA 没有。

有证据表明，“棕色白化病”突变（ 203200 ）与小鼠的“棕色”同源（ King, 1992 ）。人类的棕色眼皮肤白化病是由 OCA2 基因突变引起的（ 611409 ）。

▼ 等位基因变体（ 7 精选示例）：
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.0001 白化病，眼皮肤病，III 型
TYRP1, 1-BP DEL, 368A
在患有 III 型眼皮肤白化病（OCA3; 203290 ）的非裔美国人异卵双胞胎中，Boissy 等人（1996）在 TYRP1 基因外显子 6 的密码子 368 中发现单个碱基对缺失（A），导致密码子 384 过早终止。

漫画等（1997）分析了 19 名具有所谓“红褐色”OCA（ROCA）的不相关南部非洲黑人的 TYRP1 基因，并在其中 17 名患者中确定了 368delA 和 ser166-to-ter 无义突变（S166X；115501.0002）的复合杂合性。; 其余 2 名患者携带 1-bp 缺失，但在其他等位基因中未发现突变。在 1 个家族中，2 个表型未分类的白化病同胞是 TYRP1 中 368delA 和 S166X 的复合杂合子，也被发现是 P 基因座（OCA2；611409.0001）常见 2.7-kb 突变的杂合子。漫画等（1997）建议由 TYRP1 基因突变引起的 ROCA 应命名为 OCA3。

.0002 白化病，眼皮肤病，III 型
白化病，眼皮肤病，II 型，改良剂，包括
TYRP1, SER166TER
讨论 TYRP1 基因中的 ser166-to-ter（S166X）突变，该突变在红褐色眼皮肤白化病（ROCA; 203290 ）患者的复合杂合状态下被Manga 等人发现（1997），见115501.0001。

蒋等人（2008）报道了西班牙裔女孩用眼皮肤白化病II型（OCA2; 203200）所引起的OCA2基因复合杂合突变（611409）。她有苍白的皮肤、蓝色的虹膜和视觉缺陷，包括水平眼球震颤、透照光的虹膜、缺乏中央凹反射、白化眼底和视力下降。然而，她也有一头卷曲的红金色头发，这对于 OCA2 表型来说是不寻常的。未受影响的母亲是波多黎各人和古巴人后裔，未受影响的父亲是多米尼加人和厄瓜多尔人后裔。每个亲本对于 OCA2 突变都是杂合的。进一步的遗传分析确定了女孩和她父亲 TYRP1 基因中 S166X 突变的杂合性。在 OCA2 和 TYRP1 基因座上有单倍剂量不足的父亲没有明显的表型。蒋等人（2008）得出结论，TYRP1 的单倍剂量不足可以改变 OCA2 表型，导致红头发。

.0003 白化病，眼皮，III 型
TYRP1, ARG373TER
在一个患有眼皮肤白化病的近亲巴基斯坦家庭（OCA3; 203290 ）中，Forshew 等人（2005）确定了 TYRP1 基因外显子 6 中 1117C-T 转换的纯合性，导致 arg373 到 ter（R373X）取代。作者表示，这是在非非洲人中报告的第一个 TYRP1 突变。

.0004 白化病，眼皮肤病，III 型
TYRP1, ARG356GLU
在一名患有眼皮肤白化病的白人德国男孩（OCA3; 203290 ）中，Rooryck 等人（2006）确定了 TYRP1 基因突变的复合杂合性：外显子 5 中的 1066G-A 转换，导致 arg356 到 glu（R356E）替换，以及从头 1-bp 缺失（106delT；115501.0005）在外显子 2 中，导致在密码子 36 处立即终止序列。患者具有橙色高光的金黄色头发、白皙的睫毛、具有虹膜和眼球震颤缺陷的蓝绿色眼睛、几个色素痣和淡黄色皮肤没有晒黑，但很容易燃烧。患者未受影响的母亲和姐姐的错义突变是杂合的，这在 100 个无关的对照中没有发现；在亲本或姐妹中均未发现 1-bp 缺失。

.0005 白化病，眼皮肤病，III 型
TYRP1, 1-BP DEL, 106T
用于讨论Rooryck 等人在复合杂合状态下发现的 TYRP1 基因（106delT）中的 1-bp 缺失（OCA3; 203290 ）（2006），见115501.0004。

.0006 白化病，眼皮，III 型
TYRP1, 4-BP DEL, 1057AACA
在一名患有眼皮肤白化病（OCA3; 203290 ）、头发呈红色、虹膜褐色、眼球震颤和浅色皮肤的亚洲印度裔男孩中，Chiang 等人（2009）确定了 TYRP1 基因外显子 5 中 4 bp 缺失（1057delAACA）的纯合性。未受影响的亲本对于缺失都是杂合的。

.0007 美拉尼西亚金发
TYRP1, ARG93CYS
在来自所罗门群岛的金发个体（ 612271 ）中，Kenny 等人（2012）在 chr9:12,694,273（GRCh37 ）确定了 C 到 T 转换的纯合性，对应于预测的 TYRP1 基因外显子 2 中的 arg93 到 cys（R93C）突变。黑发个体的 CT 或 CC。这种突变在所罗门群岛以 0.26 的等位基因频率存在，而在全球 52 个人群的 941 个人中不存在。在该人群中没有检测到欧洲混合的证据。