猫眼综合症

猫眼综合征（CES）的临床特征是虹膜缺损和肛门闭锁与瘘管、下斜睑裂、耳前标记和/或凹坑、心脏和肾脏畸形的频繁发生以及正常或接近正常的智力发育的组合. 存在一个小的多余染色体（小于 21 号染色体），通常有 2 个着丝粒，是双卫星的，代表一个 inv dup（22）（q11）。

▼ 临床特点
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临床特征的变异性，特别是先天性畸形，是巨大的（参见Schachenmann 等，1965，Schinzel 等，1981和Schinzel，1994）。在一个家庭中，可以观察到广泛的特征，从边缘受影响的个体，除非其他成员受到影响，否则不会进行染色体检查，到具有完整模式的畸形和致命结果的个体。仅发生轻微的产前发育迟缓。最小的特征包括向下倾斜的睑裂和畸形的耳朵，带有耳前凹坑或耳垂或两者兼而有之。其他经常遇到的轻微异常包括远距、斜视、内眦赘皮、扁平鼻梁和小下颌骨。

可能会发生以下主要畸形，并按频率递减的顺序列出：肛门闭锁，女性从直肠到膀胱、阴道或外阴有瘘管，男性有膀胱、尿道或会阴；虹膜缺损，单侧或双侧和全部或（很少）部分和脉络膜和/或视神经缺损，小眼症（几乎总是单侧）；腭裂; 先天性心脏畸形，特别是完全异常肺静脉回流（TAPVR）和法洛四联症（TOF）；各种肾脏畸形，例如，没有一个或两个肾脏，肾积水，多余的肾脏或肾发育不全；疝气; 耳廓减少到几个标签，主要与外耳道闭锁相结合，通常是单侧的。

罕见的畸形可能影响几乎所有器官；眼睛优先受到影响：无虹膜（Weber 等人，1970 年）、角膜混浊（Giraud 等人，1975 年）、眼睑缺损（Carmi 等人，1980 年）、白内障（Schinzel 等人，1981 年）和Duane 异常（ Cullen et al., 1993 ）。颅面畸形包括后鼻孔闭锁（Ginsberg 等人，1968 年）、脸颊上的皮赘（Fryns 等人，1972 年）；下丘脑生长激素缺乏症（ Pierson et al., 1975 ）; 唇裂和腭裂（Loevy 等，1977）。四肢畸形包括桡骨发育不良（Balci et al., 1974 , ;关帝，1981 年）；拇趾重复（Carmi et al., 1980）没有脚趾和sirenomelia（Jensen and Hansen, 1981）。胸部和腹部畸形包括肋骨缺失或结合（ Ginsberg et al., 1968 ; Balci et al., 1974 ; Pierson et al., 1975 ）、椎骨融合（ Toomey et al., 1977 ; Schinzel et al., 1981 ） , Eisenmenger complex（ Schinzel et al., 1981 ）, 肺分割缺陷；肠道旋转不良（Ginsberg 等人，1968 年；Hoo 等人，1986 年），梅克尔憩室，先天性巨结肠（Guanti，1981 年；马布比和邓普顿，1984 年；Ward et al., 1989 ）, 胆道闭锁（ Gerald et al., 1972 ; Johnson et al., 1974 ）; 脊柱裂（Cory 和 Jamison，1974）和 MMC（Carmi 等，1980）、子宫发育不全和阴道闭锁（Schinzel 等，1981）、尿道下裂（Guanti，1981；Schinzel 等，1981）。

少数患者在婴儿早期死于多种畸形；在其余的人中，预期寿命没有显着减少。发育迟缓是一个可变特征，智力迟钝也是如此。大多数患者的功能处于正常至轻度迟钝的临界范围内，少数是正常的，有些是中度至重度迟缓，尽管后者情况很少见。在个别病例中已经报告了行为问题，但不是该疾病的特征（Schinzel 等，1981）。

罗西亚斯等人（2001）报告了一个病例并回顾了 105 名报告的 CES 患者的特征。他们评论了从接近正常到严重畸形的巨大表型变异性。耳前皮赘和/或凹坑构成了最一致的特征，并表明存在源自 CES 关键区域重复的额外双卫星标记染色体 22。

德纳维特等人（2004）报道了一名女性患有与分子 II 型染色体相关的严重 CES（ McTaggart et al., 1998）。出生时，她有严重的颅面畸形，包括小头畸形、双侧外耳完全缺失、睑裂下斜的眼距过宽、双侧虹膜缺损、平坦的鼻梁、突出的鼻子、薄的上唇和小颌畸形。其他特征包括肛门狭窄、动脉导管未闭和肝内外胆道闭锁。她在 1 个月时死于心力衰竭。细胞遗传学分析显示所有细胞中有一条小的从头额外染色体，核型为 47,XX, +idic（22）（pter-q11.2::q11.2-pter），重复断点位于 22q11.2 远端。该标记可以归类为 CES II 型对称。

▼ 遗传
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额外的 22 号染色体通常来自父母之一。由于 CES 是一种罕见的染色体疾病，其中可能通过两性遗传，如果父母之一显示特征性特征，例如耳前凹坑或下斜睑裂，则应进行染色体检查。即使在无症状的父母中，额外染色体的嵌合也是可能的。Schachenmann 等人报道了直接遗传（1965） ; 杰拉德等人（1972） ; 达比和休斯（1971）；Krmpotic 等（1971） ; 诺埃尔等人（1976） ; 辛泽尔等人（1981） ; 和Luleci 等人（1989）。

复发风险

没有关于 CES 患者同胞的复发风险的数据。然而，由于额外的 inv dup（22）（q11）染色体的嵌合可能会产生正常的表型，因此在受影响的孩子出生后需要对父母双方进行染色体检查。即使淋巴细胞染色体研究表明非嵌合二倍体核型，也不能完全排除隐藏的（包括生殖系）嵌合体，并且仍然存在小的复发风险。对于似乎没有降低生育能力的受影响的后代，风险将接近 50%（Noel 等人，1976 年；Schinzel 等人，1981 年；Luleci 等人，1989 年）。

▼ 细胞遗传学
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附加标记总是双着丝粒，这可以通过着丝粒染色来证明。通过异染色质和 NOR 的不同染色，在大多数情况下可以表明标记包含来自双臂上心丝的短臂材料（Schinzel 等人，1981 年；Petit 等人，1980 年）。差异染色可以显示染色体是由来自 2 个不同母体 22 号染色体的物质组成的，迄今为止无一例外（Magenis 等，1988）。二次重排可能发生在双着丝粒中，因此标记不稳定，导致母女出现不同外观的额外染色体（Ing 等人，1987 年））。证明 22 号染色体标记起源的最简单和最优雅的方法是使用 22 号染色体文库进行 FISH 检查（Liehr 等人，1992 年）。

家族性 CES 的一个特殊特征是由于在合子后分裂期间标记的早期丢失而导致嵌合现象的频繁发生（Gerald 等，1972；Luleci 等，1989）。

温格等人（1994）通过细胞遗传显带技术评估先证者和他母亲的标记染色体以验证双着丝粒染色体重排，并通过荧光原位杂交来确认 22 号染色体的参与。母亲也有一个不相关的非整倍体的后代，即 21 三体. 出生时先证者显示虹膜缺损、耳前凹坑和肛门狭窄。在发育上，他身材矮小，中度智障。胆道闭锁的诊断是在婴儿时期进行的。母亲中度智障，新生儿期细胞遗传学证实患有猫眼综合症。肛门闭锁在童年时期曾接受过手术矫正。她的儿子在 CES 出生时，她 19 岁。

▼ 测绘
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其中，张等人（1990），Delattre 等人（1991）和Budarf 等人（1991）构建了 22 号染色体的限制图，后者作者特别关注关键的猫眼区域。米尔斯等人（1994）使用来自近端 22q 的探针研究了猫眼综合征和 DiGeorge 综合征患者，可以表明关键猫眼节段的远端边界（由探针 D22S36 表示）靠近关键的 DiGeorge 区域。

麦克德米德等（1996）构建了 22q 区域的远程限制图谱，该区域在典型的 CES 标记染色体中重复，该区域从着丝粒延伸到基因座 D22S36。该地图覆盖了大约 3.6 Mb。他们还使用 15 个基因座构建了一个 YAC 重叠群，该重叠群涵盖了对 CES 表型产生至关重要的区域（从着丝粒到 D22S57）的一半。

▼ 分子遗传学
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麦克德米德等（1986）从 22 号染色体文库中分离出单拷贝 DNA 探针 D22S29，并通过原位杂交将其定位到关键的猫眼区域。按剂量计算，该探针在所有接受检查的猫眼患者中均存在 4 个拷贝，而近端 22q 区域家族性部分三体性患者含有 3 个拷贝，而正常个体则含有 2 个关键区域拷贝。

米尔斯等人（1994）在检查的所有 10 名猫眼患者中证明了以下探针的 4 个拷贝：D22S9、D22S43、D22S57；更多的远端序列（D22S36 和 D22S75）仅在一部分患者中重复。观察到 D22S36 在少数患者中存在 3 个拷贝，最远端标记 D22S75 通常仅存在 2 个拷贝，而在少数患者中存在 3 个拷贝，这表明额外染色体的不对称性和变异性不同患者中重复/三次重复的片段。有趣的是，可以证明重复/三次重复段的长度与临床特征的严重程度和精神障碍程度之间没有相关性。

米尔斯等人（1995）描述了一个人继承了一个微小的额外双环染色体 22，导致 CES 的所有基本特征的表达。发现 ATP6E 基因（ 108746 ）和 2 个匿名探针以 4 个拷贝存在，而另外 2 个匿名探针以 2 个拷贝存在。这一发现进一步描绘了 CES 关键区域的远端边界，ATP6E 是已识别的最远端重复位点。患者表型正常的父亲和祖父各有一个小的额外环染色体，并显示出 3 个基因座的 3 个拷贝，在先证者中存在一式四份。米尔斯等人（1995）假设，尽管在其他具有 CES 特征的病例中报告了该区域的 3 个副本，但 4 个副本的存在可能会导致更大的易感性。

霍夫等人（1995）证明 CES 中的多余染色体不包含任何 λ 免疫球蛋白基因序列（见147220），正如在 10 个测试的 CES 个体的 DNA 中没有发现拷贝数增加的事实所表明的那样。

麦克塔格特等人（1998）发现产生 CES 双着丝粒多余染色体的重复断点聚集在 2 个间隔中。更近端、最常见的区间是 D22S427 和 D22S36 之间的 450 至 650 kb 区域，它对应于在 22q11 缺失综合征（DiGeorge/velocardiofacial 综合征）中发现的近端缺失断点区间。更远端的重复断点区间落在 CRKL（ 602007 ）和 D22S112 之间，这与 22q11 缺失综合征的常见远端缺失区间重叠。因此，麦克塔格特等人（1998）根据生成它们所需的 2 个断点的位置，将 CES 染色体分为两种类型。较小的 I 型 CES 染色体是对称的，两个断点都位于近端区间内。较大的 II 型 CES 染色体要么是不对称的，1 个断点位于 2 个区间中的每一个，要么对称，两个断点都位于远端区间。这些不同综合征中断点的共定位，加上每个区间相邻的低拷贝重复的存在，表明 22q11.2 中存在几个特定的染色体不稳定区域，这些区域涉及缺失和重复的产生。由于与较大重复相关的表型似乎并不比较小重复的表型更严重，

布里奇兰等人（2003）回顾了来自基因组其他地方的重复 DNA 片段整合到染色体的着丝粒周围区域。由此产生的复杂片段拼凑而成的大段旁系同源序列与非同源染色体上的区域具有高度同一性。尽管着丝粒周围区域可能看起来是含有基因片段的垃圾场，但有人提出这些区域也可能是通过类似于外显子改组的过程具有新功能的新基因的发源地（Eichler et al., 1997 ; Jackson et al.等，1999 年）。布里奇兰等人（2003）表征了一个嵌合转录单元，他们将其命名为猫眼综合征关键区域基因 7（CECR7），由 22q 的着丝粒周围区域的 3 个重复子形成。CECR7 外显子显示与 13 条非同源染色体和 22 号染色体其他地方的序列相似。基于对各种灵长类物种中 CECR7 复制子边界的 PCR 分析，以及人类复制子与其假定的祖先位点之间的序列差异，Bridgland 等人（2003）得出的结论是 CECR7 可能是在猕猴分离之前形成的，因此比大多数先前报道的着丝粒周围双子更古老。通过 RT-PCR 在人类和大猩猩成纤维细胞中检测到 CECR7 的表达，但在猩猩中未检测到，这表明该新转录单位的形成并非立即导致表达，或者该表达在猩猩中在其形成后被沉默。

▼ 异质性
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出现具有特征性临床模式的病例，其中不同组织的检查未能检测到标记染色体。由于迄今为止尚未对这些患者进行分子学研究，因此不可能排除 22q11 上小关键区域的四体性，这可能导致 CES 的全部或大部分临床发现（富兰克林和帕斯洛，1972 年）。

▼ 诊断
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尽管 CES 最初被定义为附加染色体的组合，以缺损和肛门闭锁为主要特征，但从Schachenmann 等人报告的患者中可以看出这一点（1965）缺损和肛门闭锁都不是强制性的发现。除上述特征外，以下有助于诊断：心脏畸形、肾脏畸形、睑裂下斜、耳前凹坑和/或耳垂、外耳道闭锁的耳廓缩小。然而，现在的诊断是基于额外标记染色体的存在，通过 FISH 检查，该染色体来自 22 号染色体，并包含近端 22q11.2 关键 CES 区域的 2 个拷贝。

▼ 临床管理
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肛门闭锁和复杂的心脏畸形需要手术。对于肠道问题，必须考虑旋转不良、梅克尔憩室和胆道闭锁。身材矮小的患者可能有额外的下丘脑生长激素缺乏症，因此适合进行生长激素治疗（Pierson et al., 1975）。

▼ 群体遗传学
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没有对标志物发生率的估计。在过去 20 年间在瑞士东北部观察到的患者中，1:50,000 和 1:150,000 之间的发病率似乎是合理的估计。

▼ 历史
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Haab（1879）可能首先注意到虹膜缺损和肛门闭锁之间的关联。第一份关于缺损和肛门闭锁与额外小染色体相关的报告来自苏黎世的施密德和帕维亚的弗拉卡罗（Schachenmann 等，1965）。这些作者提出了“猫眼综合症”这一术语，类似于猫叫声或 cri-du-chat 综合症（ 123450 ）。然而，超过一半的染色体畸变患者没有任何缺损。