酪蛋白激酶 2，β

所述CSNK2B基因编码酪蛋白激酶II（CK2），由亚基α高度保守的普遍存在的酶的调节亚基（CSNK2A1; 115440），α-素（CSNK2A2; 115442）和β-。它在大脑中以高水平存在并且似乎是组成型活跃的。动物模型表明 CK2 可能在多巴胺信号传导中发挥作用（Poirier 等人的总结，2017 年；Yang 等人，2018 年）。

▼ 克隆与表达
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CK2 是一种普遍存在的丝氨酸/苏氨酸激酶，位于细胞质和细胞核中。雅科比等人（1989）从人胎盘中制备了亚基β，并确定了蛋白酶消化肽的氨基酸序列。推导出的核苷酸序列用于合成 20 聚体的混合物作为杂交探针，以筛选 lambda-gt10 HeLa 细胞 cDNA 文库中的编码 β 亚基的克隆。β 亚基可能具有调节功能。海勒-哈里森等人（1989）发现了单一基因的证据。他们描述了一个 2.57 kb 的 cDNA，其中包含 96 bp 的 5-prime 非翻译序列、645 bp 的开放解读码组和 1,832 bp 的 3-prime 非翻译序列。

李等人（2019）指出 CSNK2B 基因在发育中的前额叶皮层中高度表达，在儿童期和成年期表达较少。

▼ 基因结构
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沃斯等人（1991）分析了编码人酪蛋白激酶 II 亚基 β 的基因的结构，Boldyreff 和 Issinger（1995）确定了小鼠对应物的结构。后者由包含在 7,874 bp 内的 7 个外显子组成。小鼠编码外显子的长度与人 CK2B 基因中的外显子长度完全一致。两个基因都包含第一个未翻译的外显子。尽管有共同的特征，但在人类基因的 -170 到 -239 位置的人类 CK2A 亚基结合域存在显着差异。该域在小鼠基因中没有对应物。

▼ 测绘
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通过与流式分选人类染色体的斑点印迹过滤器杂交，然后进行原位杂交，Yang-Feng 等人（1990）将 CSNK2B 基因定位到 6p21.1。

阿尔贝拉等人（1996）对主要组织相容性复合体的中央 1,100-kb III 类区域中的基因进行了表征。在该区域发现的基因之一被鉴定为 CSNK2B。这表明 CSNK2B 位于 6p21.3 区域而不是 6p21.1 区域。

▼ 基因功能
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萨尔诺等人（2000）报道，缺乏 170 至 215 位残基的 C 端截短形式的 CK2-β 不能与催化 CK2 亚基稳定结合。此 CK2-β 突变体保留了其中央同二聚化域，并且仍然作为二聚体存在。然而，该突变体在由仍存在于其 N 端半部分的元素介导的许多其他特性方面存在缺陷，特别是催化活性、自磷酸化和对聚阳离子效应物的反应性的下调。所有这些功能都通过同时添加合成肽来恢复 CK2-β 删除区域，它能够与催化亚基相关联并刺激催化活性。该肽段包含一个与细胞周期蛋白 A 区域具有相似性的片段（参见604036）参与 CDK2（ 116953 ）的激活，Sarno 等人（2000）发现复制该序列的肽（残基 181 至 203）与 CK2-α 亚基相互作用并刺激其催化活性。这种较小的肽也部分恢复了截断的 CK2-β 自身磷酸化的能力。萨尔诺等人（2000）得出结论，残基 181 到 203 对 CK2-β 的调节特性至关重要。

的人p53蛋白（磷酸化191170在ser392）响应于紫外线（UV），但不是γ射线照射。凯勒等人（2001）鉴定并纯化了一种哺乳动物紫外线活化蛋白激酶复合物，该复合物可在体外磷酸化 ser392。该激酶复合物包含 CK2 和染色质转录延伸因子 FACT，后者是 SPT16（ 605012 ）和 SSRP1（ 604328 ）的异源二聚体。体外研究表明，FACT 改变了复合物中 CK2 的特异性，使其选择性磷酸化 p53，而不是其他底物，包括酪蛋白。此外，发现激酶复合物的磷酸化可增强 p53 活性。这些结果提供了通过紫外线照射激活 p53 的潜在机制。

多雷等人（2002）证明了高尔基体定位的、含有 γ-ear 的二磷酸腺苷核糖基化因子结合蛋白（GGA1, 606004和 GGA3, 606006）和外壳蛋白接头蛋白-1（AP-1）复合物（见 AP1G2, 603534 ）共定位于小鼠 L 细胞和人类 HeLa 细胞的跨高尔基体网络的网格蛋白包被的芽中。结合研究揭示了 GGA 的铰链域和 AP-1 的伽马耳域之间的直接相互作用。此外，AP-1 含有结合酪蛋白激酶-2，可磷酸化 GGA1 和 GGA3，从而导致自身抑制。多雷等人（2002）证明这种自我抑制可以诱导甘露糖 6-磷酸受体的定向转移（见154540）从 GGA 到 AP-1。与 GGA 结合有缺陷的甘露糖 6-磷酸受体很难结合到含有网格蛋白包被的囊泡的衔接蛋白复合物中。因此，多雷等人（2002）得出的结论是 GGA 和 AP-1 复合物相互作用将甘露糖 6-磷酸受体包装成含有 AP-1 的包被囊泡。

罗德里格斯等人（2008）指出，除了细胞质、细胞核和其他细胞器外，CK2 还定位于细胞膜的外侧，在那里它充当外激酶并磷酸化细胞外蛋白质和蛋白质的外部结构域。通过突变分析，他们表明非洲爪蟾Ck2-β 的N 末端区域包含2 个苯丙氨酸和一个酸性簇是必要的，但不足以让Ck2-α 在转染的HEK293 细胞中作为胞外激酶发挥作用。

Yang等人的体外细胞研究（2018）表明，与对照相比，小鼠胚胎神经干细胞中 Csnk2b 基因的敲低增加了增殖，损害了细胞分化，并减少了树突长度和分支点。与对照组相比，Csnk2b 的敲除也改变了突触传递。作者提出，CSNK2B 基因的变异可能导致精神分裂症（SCZD；见181500）的风险，这被认为是一种与神经发育改变有关的疾病。

▼ 分子遗传学
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在2名无关患者普瓦里埃-卞福汝神经综合征（POBINDS; 618732），普瓦里埃等（2017）在 CSNK2B 基因（ 115441.0001和115441.0002 ）中发现了从头杂合剪接位点突变。通过基于三重组的全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 1000 Genomes Project 和 ExAC 数据库中未发现。对患者细胞的分析显示，与对照相比，mRNA 水平降低，RT-PCR 显示突变导致外显子跳跃和过早终止，与单倍体不足和功能丧失一致。然而，作者指出，突变可能会诱导产生异常的截短蛋白。Poirier 等人（2017）假设突变可能导致多巴胺信号异常。

在 POBINDS 的 21 个月大日本男孩中，Sakaguchi 等人（2017）在 CSNK2B 基因（ 115441.0003 ）中发现了一个从头杂合移码突变。该突变是通过基于三重组的全外显子组测序发现的，并由 Sanger 测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预测该变体会导致单倍体不足。

在一名患有 POBINDS 的 15 岁马来西亚女孩（患者 3）中，Nakashima 等人（2019）在 CSNK2B 基因中发现了一个从头杂合移码突变（ 115441.0004 ）。该突变由基于三重组的全外显子组测序发现并经 Sanger 测序证实，根据 ACMG 指南被归类为致病性。突变到HEK293细胞的转染结果表明，突变型蛋白质表达，但不能结合与CSNK2A1（115440），其可以诱导CK2全的不稳定性。

在 9 名与 POBINDS 无关的患者中，Li 等人（2019）在 CSNK2B 基因中鉴定了从头杂合突变（参见，例如，115441.0005 - 115441.0007）。这些突变是通过对 816 名癫痫先证者进行基于三重组的全外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序得到证实。突变发生在整个基因中，包括 4 个错义变异、3 个移码和 1 个剪接位点突变。在 1000 Genomes Project 或 gnomAD 数据库中没有发现任何变体；根据 ACMG 标准，所有这些都被预测为致病性（8）或可能致病（1），但只有 4 个具有“非常强”致病性的预测证据。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。锌结合域中出现了五个变体，表明是一个热点；所有这些患者都对抗癫痫治疗有反应。然而，

▼ 动物模型
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金发等人（2005）发现在小鼠中完全敲除 Csnk2b 基因是胚胎致死的。杂合子敲除小鼠没有表现出任何异常，尽管杂合子后代的数量低于预期，表明一些杂合子小鼠无法存活。

惠拉德等人（2010）发现发育中大脑的神经干/祖细胞（NSC）中具有 Ck2b 缺失的小鼠以预期的孟德尔比率出生，但它们没有进食并在出生后不久死亡。胚胎神经干细胞中 Ck2b 的缺失会影响前脑神经干细胞增殖并损害神经干细胞分化以发育少突胶质细胞前体细胞（OPCs），导致大脑端脑发育缺陷。体外分析将 Olig2（ 606386 ）（一种 OPC 发育的关键调节剂）鉴定为 Ck2b 依赖性底物。Ck2b 直接与 Olig2 的 bHLH 结构域相互作用，Ck2 在其富含丝氨酸/苏氨酸（STR）结构域上磷酸化 Olig2。磷酸化的 STR 结构域参与 Olig2 的少突胶质细胞功能。

▼ 等位基因变体（ 7 精选示例）：
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.0001 POIRIER-BIENVENU 神经发育综合征
CSNK2B、IVS5DS、TC、+2
在一个10岁的男孩（患者1）普瓦里埃-卞福汝神经综合征（POBINDS; 618732），普瓦里埃等（2017）鉴定了影响 CSNK2B 基因内含子 5 剪接位点的从头杂合 T 到 C 转变（c.367+2T-C，NM_001320.5）。通过基于三重组的全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 1000 Genomes Project 或 ExAC 数据库中未发现。对患者细胞的分析显示，与对照相比，mRNA 水平降低，RT-PCR 显示突变导致外显子 5 跳跃和过早终止（Leu98AlafsTer11），与单倍体不足和功能丧失一致。然而，作者指出，这种突变可能会诱导产生异常的截短蛋白。

李等人（2019）指出，这种突变会影响锌结合域，并且Poirier 等人报告的患者（2017）没有癫痫发作。

.0002 POIRIER-BIENVENU神经发育综合征
CSNK2B、IVS3DS、TG、+2
在19岁男子（患者2）普瓦里埃-卞福汝神经综合征（POBINDS; 618732），普瓦里埃等（2017）鉴定了影响 CSNK2B 基因内含子 3 中的剪接位点的从头杂合的 T-to-G 颠换（c.175+2T-G，NM_001320.5）。通过基于三重组的全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 1000 Genomes Project 或 ExAC 数据库中未发现。对患者细胞的分析显示，与对照相比，mRNA 水平降低，RT-PCR 显示突变导致外显子 3 跳跃并导致过早终止（Val25MetfsTer13），与单倍体不足和功能丧失一致。然而，作者指出，这种突变可能会诱导产生异常的截短蛋白。

.0003 POIRIER-BIENVENU 神经发育综合征
CSNK2B，1-BUP DUP，NT108
在一个21个月大的日本男孩普瓦里埃-卞福汝神经综合征（POBINDS; 618732），Sakaguchi等（2017）在 CSNK2B 基因的外显子 3 中发现了一个 de novo 杂合 1-bp 重复（c.108dup，NM_001320.6），预计会导致移码和过早终止（Thr37Tyrfs）。该突变是通过基于三重组的全外显子组测序发现的，并由 Sanger 测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 POIRIER-BIENVENU神经发育综合征
CSNK2B，2-BP INS，533GT
在一个15岁的女孩马来西亚（患者3）普瓦里耶-卞福汝神经综合征（POBINDS; 618732），中岛等（2019）在 CSNK2B 基因中发现了一个 de novo 杂合 2-bp 插入（c.533_534insGT, NM_001320.5），导致移码和过早终止（Pro179TyrfsTer49）。该突变由基于三重组的全外显子组测序发现并经 Sanger 测序证实，根据 ACMG 指南被归类为致病性。突变到HEK293细胞的转染结果表明，突变型蛋白质表达，但不能结合与CSNK2A1（115440），其可以诱导CK2全的不稳定性。

.0005 POIRIER-BIENVENU神经发育综合征
CSNK2B, 1-BP INS, 620C
在一个3岁的中国女孩（P2）与普瓦里耶-卞福汝神经综合征（POBINDS; 618732），李等人（2019）在 CSNK2B 基因的外显子 7 中发现了一个从头杂合 1-bp 插入（c.620_621insC，NM_001320），预计会导致移码和过早终止（Phe207PhefsTer39）。通过基于三重组的全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变在包括 gnomAD 在内的几个公共数据库中都没有发现。未对变异体和患者细胞进行功能研究，但预测该变异体会导致单倍体不足，并根据 ACMG 指南被归类为强致病性。

.0006 POIRIER-BIENVENU 神经发育综合征
CSNK2B, 1-BP DEL, 264C
在一个2岁的中国男孩（P5）与普瓦里耶-卞福汝神经综合征（POBINDS; 618732），李等人（2019）在 CSNK2B 基因的外显子 4 中发现了一个 de novo 杂合 1-bp 缺失（c.264delC，NM_001320），预计会导致移码和过早终止（Ile88IlefsTer46）。通过基于三重组的全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变在包括 gnomAD 在内的几个公共数据库中都没有发现。未对变异体和患者细胞进行功能研究，但预测该变异体会导致单倍体不足，并根据 ACMG 指南被归类为强致病性。

.0007 POIRIER-BIENVENU神经发育综合征
CSNK2B、IVS5AS、AG、-2
在6个月大的中国女孩（P9）与普瓦里耶-卞福汝神经综合征（POBINDS; 618732），李等人（2019）在 CSNK2B 基因（c.368-2A-G）的内含子 5 中发现了从头杂合的 A 到 G 转变，预计会导致剪接位点改变。通过基于三重组的全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变在包括 gnomAD 在内的几个公共数据库中都没有发现。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致单倍体不足，并根据 ACMG 指南被归类为强致病性。该突变影响了锌结合域，患者癫痫发作得到控制，发育轻度受损。