酪蛋白激酶 2，α 1

酪蛋白激酶 II 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可磷酸化酸性蛋白质，例如酪蛋白。它具有四聚体 a（2）/b（2）结构。分子质量为 40 kD 的 α 亚基具有催化活性，而分子质量为 25 kD的 β 亚基（ 115441 ）在体外是自磷酸化的。迈斯纳等人（1989）报道了 α 亚基的完整人类 cDNA 的鉴定和核苷酸测序。使用全长 cDNA 探针，Meisner 等人（1989）发现 2 个带限制性内切酶的带在 cDNA 中没有识别位点，3 到 6 个带带具有单个内部位点的酶。这些结果被认为与编码 α 亚基的 2 个基因的存在一致。见115442。

▼ 基因结构
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维尔克纳等人（1994）证明 CSNK2A1 基因包含 8 个外显子，其序列包含人酪蛋白激酶 II α 亚基编码区的第 102 至 824 位碱基。9 个内含子中的三个位于与线虫秀丽隐杆线虫同源基因的位置相对应的位置。内含子包含 8 个完整的和 8 个不完整的 Alu 重复。

▼ 基因功能
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的人p53蛋白（磷酸化191170在ser392）响应于紫外线（UV），但不是γ射线照射。凯勒等人（2001）鉴定并纯化了一种哺乳动物紫外线活化蛋白激酶复合物，该复合物可在体外磷酸化 ser392。该激酶复合物包含 CK2 和染色质转录延伸因子 FACT，后者是 SPT16（ 605012 ）和 SSRP1（ 604328 ）的异源二聚体。体外研究表明，FACT 改变了复合物中 CK2 的特异性，使其选择性磷酸化 p53，而不是其他底物，包括酪蛋白。此外，发现激酶复合物的磷酸化可增强 p53 活性。这些结果提供了通过紫外线照射激活 p53 的潜在机制。

多雷等人（2002）证明了高尔基体定位的、含有 γ-ear 的二磷酸腺苷核糖基化因子结合蛋白（GGA1, 606004和 GGA3, 606006）和外壳蛋白接头蛋白-1（AP-1）复合物（见 AP1G2, 603534 ）共定位于小鼠 L 细胞和人类 HeLa 细胞的跨高尔基体网络的网格蛋白包被的芽中。结合研究揭示了 GGA 的铰链域和 AP-1 的伽马耳域之间的直接相互作用。此外，AP-1 含有结合酪蛋白激酶-2，可磷酸化 GGA1 和 GGA3，从而导致自身抑制。多雷等人（2002）证明这种自我抑制可以诱导甘露糖 6-磷酸受体的定向转移（见154540）从 GGA 到 AP-1。与 GGA 结合有缺陷的甘露糖 6-磷酸受体很难结合到含有网格蛋白包被的囊泡的衔接蛋白复合物中。因此，多雷等人（2002）得出的结论是 GGA 和 AP-1 复合物相互作用将甘露糖 6-磷酸受体包装成含有 AP-1 的包被囊泡。

林等人（2002）确定了一种果蝇昼夜节律突变体 Timekeeper（Tik），它以显性方式表现。Tik 纯合子不会活到成年，而杂合子的昼夜节律延长了约 3 小时。林等人（2002）表明果蝇酪蛋白激酶 2（CK2-α）的催化亚基主要在关键昼夜节律起搏器神经元的细胞质中表达。CK2-α 突变果蝇的昼夜节律延长，CK2 活性降低，Per 进入核延迟（见602260）。林等人（2002）建议这些可能是直接的，因为 CK2-α 在体外特异性磷酸化 Per。林等人（2002）提出 CK2 是动物、植物和真菌的不同昼夜节律系统之间的进化联系。

洛佐等人（2004）表明 CK2 磷酸化支架蛋白 XRCC1（ 194360 ），从而使 DNA 单链断裂修复蛋白复合物在体外和染色体断裂位点的组装和活性成为可能。通过 CK2 磷酸化位点的突变或通过使用高度特异性抑制剂阻止 CK2 活性来抑制 XRCC1 磷酸化，从而消除了 XRCC1 对细胞 DNA 单链断裂的快速修复。这些数据确定了 CK2 在修复染色体 DNA 链断裂和维持遗传完整性方面的直接作用。

下游核心启动子元件（DPE）是调节序列，可为 RNA 聚合酶 II 转录基因的启动子结构增加多样性。尽管 TFIID（ 313650 ）和 DPE的存在之间存在功能相关性，Lewis 等人（2005）发现 TFIID 不足以在 HeLa 细胞中进行 DPE 特异性转录。使用与常规生物化学相结合的功能性转录分析，他们发现蛋白激酶 CK2与共激活剂 PC4（ 600503 ）一起建立了 DPE 特异性转录。

▼ 测绘
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Yang-Feng 等人通过啮齿动物 - 人体细胞杂交和染色体原位杂交的分离分析（1991）确定了酪蛋白激酶 II 的 α 亚基的 2 个基因座：11p15.5-p.15.4 和 20p13。其中之一是否是假基因仍有待确定。Boldyreff 等（1992）同样通过原位杂交发现了 2 个分配：11pter-p15.1 和 20p13。基于 CK2A1 特异性 20-kb 片段的存在，仅 11 号染色体上的基因座通过体细胞杂交分析得到证实。然而，Wirkner 等人（1992）证明通过原位杂交定位到 11p15 的序列具有加工假基因的特征。

通过使用代表基因中心部分的 18.9-kb 基因组克隆的荧光原位杂交，Wirkner 等人（1994）将 CSNK2A1 对应到 20p13。使用基因组克隆，在 11p15 中没有获得杂交信号，就像以前使用 cDNA 作为探针时的情况一样（Yang-Feng 等，1991）。

▼ 分子遗传学
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在 5 名患有 Okur-Chung 神经发育综合征（OCNDS; 617062 ）的无关女孩中，Okur 等人（2016）在 CSNK2A1 基因（ 115440.0001 - 115440.0005 ）中发现了从头杂合突变，包括 4 个错义突变和 1 个剪接位点突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但Okur 等人（2016）指出 CSNK2A1 基因在大脑中表达并编码蛋白激酶 CK2 的催化亚基，该亚基参与许多生物过程。这些突变是通过对 4,102 名发育迟缓/智力障碍患者的全外显子组测序发现的。

在一个患有 OCNDS 的 7 岁德国男孩中，Trinh 等人（2017）在 CSNK2A1 基因中发现了一个 de novo 杂合错义突变（D156H; 115440.0006 ）。该突变通过三重外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实。

邱等人（2018）总结了在 22 名 OCNDS 患者（包括他们的 8 名新报告患者）中发现的 CSNK2A1 基因中 16 个从头杂合突变的数据。除了 2 个突变外，所有突变都位于跨越外显子 4 到 12 的大蛋白激酶域中。大多数突变发生在外显子 9 中，包括最常见的突变 K198R（ 115440.0002 ），在 5 名患者中发现。这些突变被认为是通过改变在稳定和底物识别中具有重要作用的高度保守的氨基酸而具有破坏性的。

在来自 DDD 研究的 11 名 OCNDS 患者中，Owen 等人（2018）确定了 8 个不同的 de novo 杂合错义突变，包括在 4 个无关个体中发现的复发性 K198R 突变，导致作者认为这是一个突变热点。在 gnomAD 数据库中没有发现任何突变。

▼ 等位基因变体（ 7 精选示例）：
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.0001 OKUR-CHUNG 神经发育综合征
CSNK2A1、IVS10DS、TC、+2
在一名患有 Okur-Chung 神经发育综合征（OCNDS; 617062 ）的 13 岁女孩（患者 4 ）中，Okur 等人（2016）在 CSNK2A1 基因的内含子 10 中发现了一个从头杂合的 T-to-C 转变（c.824+2T-C），预计会导致剪接位点变异。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中，或在 24,578 个内部对照外显子组中均未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 OKUR-CHUNG 神经发育综合征
CSNK2A1, LYS198ARG
在一名患有 Okur-Chung 神经发育综合征（OCNDS; 617062 ）的 4.5 岁女孩（患者 2 ）中，Okur 等人（2016）在 CSNK2A1 基因中发现了一个从头杂合 c.593A-G 转换，导致高度保守的激活域中的 lys198 到 arg（K198R）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中，或在 24,578 个内部对照外显子组中均未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

邱等人（2018）总结了 22 名 OCNDS 患者（包括他们的 8 名新报告患者）中报告的 16 个新发杂合 CSNK2A1 突变的数据，发现 K198R 是最常见的突变，发生在 5 名患者中。

由Owen 等人鉴定的 CSNK2A1 中 8 个从头杂合错义突变中的四个（2018）在 OCNDS 患者中是 K198R，导致作者提出这是一个突变热点。

Akahira-Azuma 等（2018）在一名患有 OCNDS 的 8 岁日本男孩的 CSNK2A1 基因中发现了复发性 K198R 突变的从头杂合性。

.0003 OKUR-CHUNG 神经发育综合征
CSNK2A1, ASP175GLY
在一名患有 Okur-Chung 神经发育综合征（OCNDS; 617062 ）的 4 岁女孩（患者 3 ）中，Okur 等人（2016）在 CSNK2A1 基因中发现了一个 de novo 杂合 c.524A-G 转换，导致高度保守的激活域中的 asp175-to-gly（D175G）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中，或在 24,578 个内部对照外显子组中均未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 OKUR-CHUNG 神经发育综合征
CSNK2A1、TYR50SER
在一名患有 Okur-Chung 神经发育综合征（OCNDS；617062）的 2 岁女孩（患者 5 ）中，Okur 等人（2016）在 CSNK2A1 基因中发现了一个从头杂合 c.149A-C 颠换，导致高度保守的 ATP/GTP 结合环中的 tyr50 到 ser（Y50S）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中，或在 24,578 个内部对照外显子组中均未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 OKUR-CHUNG 神经发育综合征
CSNK2A1, ARG47GLN
在一名患有 Okur-Chung 神经发育综合征（OCNDS; 617062 ）的 6 岁女孩（患者 1 ）中，Okur 等人（2016）在 CSNK2A1 基因中发现了一个 de novo 杂合 c.140G-A 转换，导致高度保守的 ATP/GTP 结合环中的 arg47-to-gln（R47Q）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中，或在 24,578 个内部对照外显子组中均未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0006 OKUR-CHUNG 神经发育综合征
CSNK2A1, ASP156HIS
在一名患有 Okur-Chung 神经发育综合征（OCNDS; 617062 ）的 7 岁德国男孩中，Trinh 等人（2017）在 CSNK2A1 基因中发现了一个 do novo 杂合 c.466G-C 颠换（chr20.476407，GRCh37），导致 asp156 到他的（D156H）取代。该突变是通过三重外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

.0007 OKUR-CHUNG 神经发育综合征
CSNK2A1, MET1VAL
在一名患有 Okur-Chung 神经发育综合征（OCNDS; 617062 ）的 2.5 岁女孩中，Chiu 等人（2018）在 CSNK2A2 基因中发现了一个 de novo 杂合 c.1A-G 转换（c.1A-G，NM_177559.2），导致了met1-to-val（M1V）取代。预计该突变会导致氨基酸 1 到 137 的丢失，即下一个框内起始密码子的位置。