颈动脉体瘤和多个肾上腺外嗜铬细胞瘤

Bogdasarian 和 Lotz（1979）报道了一个家族，其中受影响的个体患有多发性儿茶酚胺分泌型头颈部副神经节瘤和腹膜后嗜铬细胞瘤。

格洛尼亚克等人（1985）报道了一个家族，其中跨越 3 代的 3 个个体患有右肾门嗜铬细胞瘤；其中1名患者患有转移性疾病。在前2代中，有3人怀疑嗜铬细胞瘤，其中一名高血压女孩在16岁时突然死亡。根据常染色体显性遗传的假设，该家系有一个强制携带者，他在 52 岁时通过任何测试（包括 CT 扫描和带有放射性碘标记的间碘苄胍的闪烁扫描）均未显示嗜铬细胞瘤的迹象。格洛尼亚克等人（1985）参考Cook 等人的报告（1960），他们描述了患有 Zuckerkandl器官嗜铬细胞瘤的兄弟姐妹，这是在主动脉分叉处发现的大量嗜铬组织，以及Spring 和 Palubinskas（1977），他们描述了患有累及下尿路的嗜铬细胞瘤的母子。格洛尼亚克等人（1985）建议原发性肾上腺外嗜铬细胞瘤是一个独特的遗传实体。

Pritchett（1982）和Jensen 等人（1991）报道了颈动脉体肿瘤和肾上腺和肾上腺外嗜铬细胞瘤的家族性并发。

斯科尔德伯格等人（1998）报道了一个瑞典家庭，其中连续 3 代的成员患有髓外嗜铬细胞瘤（家族性嗜铬副神经节瘤）。第一代受影响的女性在甲状腺和膀胱中患有副神经节瘤。59 岁时被诊断出甲状腺毒症；她死于与甲状腺毒症相关的急性心力衰竭，享年 69 岁。该妇女的女儿在腹膜后和颈部有副神经节瘤，她的孙子有2个腹膜后副神经节瘤。来自 2 名女性的遗传将病情与 PLG1 区分开来，PLG1 显示出仅来自父亲的遗传印记。在 VHL 基因（ 608537 ）或 RET 基因（ 164761 ）中未发现突变。

杨等人（2002）报道了 1972 年一名男子被诊断出患有转移性分泌儿茶酚胺的副神经节瘤。他表现出儿茶酚胺过量的迹象，包括反复发作的搏动性头痛、心悸、出汗和焦虑。他患有高血压，尿中儿茶酚胺和总变肾上腺素的排泄增加。剖腹探查术确定了 3 个副神经节瘤：2 个主动脉周围瘤和 1 个毗邻肾上腺。后来发现他在胰头后面、膈下、肝脏内、股骨和胸部都有副神经节瘤。他在 2002 年身体很好。他 27 岁的儿子也患上了肾上腺外分泌儿茶酚胺的副神经节瘤。

万哈兰塔等人（2004）报道了一个家庭，其中先证者在 28 岁时被诊断出患有转移性肾透明细胞癌（RCC; 144700 ）。患者母亲心脏内有恶性 PGL。患者及其母亲均在SDHB基因（185470.0006）中具有杂合种系突变；两名患者的肿瘤组织均显示野生型 SDHB 等位基因的杂合性（LOH）丢失。在一个无关的家庭中，2 名同胞在 20 多岁时患有 PGL 并发展为 RCC。两个同胞在SDHB基因（ 185470.0005 ）中都有杂合种系突变；来自 1 名患者的 PGL 组织和两个 RCC 肿瘤组织均显示野生型等位基因的体细胞 LOH。在 50 岁之前诊断出的 35 例肾细胞癌中未发现 SDHB 突变。

蒂默斯等人（2007）回顾了 29 名患有 SDHB 相关的腹部或胸部 PGL 的患者（16 名男性）的发现。PGL 通常表现为明显的散发性 PGL，其症状与肿瘤质量效应有关，而不是与儿茶酚胺过量有关。主要的生化表型包括去甲肾上腺素和/或多巴胺的过度分泌，但 10% 的肿瘤在生化上是沉默的。基因型无法预测肿瘤的临床表现。

蒂默斯等人（2007）研究了 29 名患有 SDHB 相关腹部或胸部 PGL 的患者（16 名男性）。诊断时的平均 +/- SD 年龄为 33.7 +/- 15.7 岁。肿瘤相关疼痛是 54% 患者的表现症状之一，是 14% 的唯一症状。76% 有高血压，90% 没有 PGL 家族史。除了一个以外的所有原发肿瘤都起源于肾上腺外位置。平均 +/- SD 肿瘤大小为 7.8 +/- 3.7 厘米。在这项基于转诊的研究中，28% 的患者出现转移性疾病，除 1 外，其他所有患者最终在 2.7 +/- 4.1 年后发生转移。10% 有额外的头部和颈部 PGL。生化表型与 46% 的去甲肾上腺素和多巴胺的高分泌一致，仅 41% 的去甲肾上腺素和 3% 的多巴胺。SDHB 相关的 PGL 通常表现为明显的散发性 PGL，其症状与肿瘤质量效应有关，而不是与儿茶酚胺过量有关。主要的生化表型包括去甲肾上腺素和/或多巴胺的过度分泌，而 10% 的肿瘤在生化上是沉默的。蒂默斯等人（2007）得出结论，这些肿瘤的临床表现不能通过基因型来预测。

阿姆斯特朗等人（2009）报道了一名患有复合性副神经节瘤/神经母细胞瘤（ 256700 ）的 13 岁女孩，她有SDHB基因的杂合种系缺失。在对切除的肿瘤进行组织学检查时，她最初被发现患有椎旁肾上腺外嗜铬细胞瘤，具有副神经节瘤的特征，但进一步的分析显示该区域具有分化神经母细胞瘤的形态学特征。作者提到了Cascon 等人报道的一名患者（2008）患有肾上腺神经母细胞瘤和SDHB基因部分缺失（ 185470.0017 ）。阿姆斯特朗等人（2009）注意到副神经节瘤和神经母细胞瘤都显示出来自神经嵴的共同胚胎发生，这可能解释了在他们的患者中发现的复合组织学肿瘤。

希姆克等人（2010）报道了 2 名患有椎旁副神经节瘤的成年同胞。这个家庭是值得注意的，因为Fairchild 等人先前报道了一位已故的同胞（1979），婴儿时期患有神经母细胞瘤，青年时期患有与嗜铬细胞瘤一致的转移性肾上腺外交感神经副神经节瘤，成年时期患有肾细胞癌。费尔柴尔德等人（1979）指出，这些癌症在同一名患者中的发生是独一无二的。此外，这些同胞的第一个表亲死于转移性肾细胞癌，并有良性主动脉旁 PGL 病史。遗传分析确定了 SDHB 基因中的杂合突变（V140F; 185470.0016）。有 2 名未受影响的家庭成员，表明外显率降低或“泄漏”突变。希姆克等人（2010）指出家族史在阐明这种遗传性疾病的病因方面的重要性。

海斯特曼等人（2013）发现通过 MRI 筛查的 17 名无症状 SDHB 突变携带者中有 2 名（11.8%）患有隐匿性副神经节瘤，均为迷走神经体肿瘤。一名 SDHB 突变携带者患有交感神经副神经节瘤。

瑞肯等人（2016）报道了一个大型多代荷兰家庭，其中 6 个人有 PGL4。3例患者患有嗜铬细胞瘤，其中2例为恶性；1 名患者有颈动脉体 PGL，1 名患者有颈鼓室 PGL，另一名患者有肾上腺外 PGL。有不完全外显的证据。

▼ 遗传
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PGL4 以常染色体显性模式遗传，外显率不完全。外显率的报告各不相同，但一般都很高：例如，50 岁时为 77%，80 岁时为 100%（Neumann 等，2004）。夏维等人（2010）研究了来自 24 个 PGL4 家族的 437 个个体，包括 135 个 SDHB 突变携带者。个体从出生到最后一次随访或到 80 岁。外显率在 50 岁时估计为 13%，终生为 30%。这些指趾大大低于Schiavi 等人之前的报告（2010）归因于确定偏差。

▼ 诊断
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吉尔等人（2011）发现在来自 3 个具有种系 SDHB 突变的亲属的肾细胞癌标本中 SDHB 免疫染色是完全阴性的。相比之下，SDHB 免疫染色在 70 个未选择的肾肿瘤标本中呈阳性，包括透明细胞癌、乳头状肾癌和其他形式的肾癌。吉尔等人（2011）得出结论，肾细胞癌中 SDHB 的免疫染色可以指导副神经节瘤相关疾病的基因检测。

▼ 分子遗传学
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在患有嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的 3 个家庭的受影响成员中，Astuti 等人（2001）在SDHB基因（ 185470.0001 ）中发现了一个突变。Skoldberg 等人报道了其中一个家庭（1998）。在第二个家庭中，先证者在 10 岁时出现肾上腺外嗜铬细胞瘤，她的母亲在 45 岁时切除了颈部副神经节瘤（颈静脉球瘤）；在第三个家庭中，有 2 名同胞在 30 岁之前患上了早发性嗜铬细胞瘤。

▼ 基因型/表型相关性
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在一项基于人群的遗传研究中，Neumann 等人对 334 名无关的肾上腺或肾上腺外嗜铬细胞瘤患者和 83 名头颈部副神经节瘤患者进行了研究（2004）发现 12% 的患者在SDHB或 SDHD（ 602690）基因，在 2 个基因之间的分布相等（分别为 25 和 24 名患者的 SDHB 和 SDHD 基因突变）。两组的平均诊断年龄相似（约 30 岁）。SDHD 突变的遗传与母体印记一致。对亲属的检查分别发现了 32 名和 34 名明显的 SDHB 和 SDHD 突变携带者。28%的SDHB携带者和74%的SDHD携带者发生多发肿瘤；肾上腺嗜铬细胞瘤发生于28%的SDHB携带者和53%的SDHD携带者，而肾上腺外嗜铬细胞瘤发生于48%的SDHB携带者和21%的SDHD携带者；31%的SDHB携带者和79%的SDHD携带者发生头颈部副神经节瘤；34% 的 SDHB 携带者发生恶性肿瘤，但没有 SDHD 携带者。两名相关的 SDHB 携带者患有肾细胞癌，1 名 SDHB 和 1 名 SDHD 携带者分别患有甲状腺乳头状癌。2 种突变携带者的年龄相关外显率相似：SDHB 和 SDHD 携带者在 50 岁时的外显率分别为 77% 和 86%。

本恩等人（2006）确定了一组患有嗜铬细胞瘤/副神经节瘤综合征和 SDHB 或 SDHD 突变的患者的基因型/表型关联。SDHB突变携带者比SDHD突变携带者更容易发生肾上腺外嗜铬细胞瘤和恶性疾病，而SDHD突变携带者发生头颈部副神经节瘤和多发性肿瘤的倾向更大。对于指示病例，43 名 SDHB 和 19 名 SDHD 突变携带者在首次诊断时间上没有差异（分别为 34 年和 28 年；p = 0.3）。然而，当包括所有 112 位突变携带者时，SDHB 与 SDHD 突变携带者的估计年龄相关外显率不同（p = 0.008）。

阿马尔等人（2007）共研究了 54 名恶性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者，其中 23 名被发现在 SDHB 基因中有种系突变。SDHB 突变的存在与死亡率显着且孤立相关（相对风险，2.7；95% CI，1.2、6.4；p = 0.021）。

在西班牙北部，颈部副神经节瘤特别常见，Lima 等人（2007）筛选了 48 名患者的 SDHB、SDHC（ 602413 ）和 SDHD 基因突变。8 例散发病例（22.2%）携带致病性种系突变，其中 6 例在 SDHB 中，2 例在 SDHD 中。3 个家族在 SDHD 中有突变，在 SDHB 中有 1 个；11 种不同的致病突变中有 7 种（64%）影响 SDHB。十个突变是新的。错义突变主要见于 SDHB，移码突变见于 SDHD。作者得出结论，很大一部分散发性宫颈 PGL 是由内在遗传因素引起的。在具有种系 SDHB 突变的患者中，经过 7 年的随访，他们没有发现远处转移或副神经节外恶性肿瘤的证据。利马等人（2007）得出的结论是，隐匿性家族性病例和有明确疾病史的家族性病例具有共同的临床病理学特征，可将它们与没有生殖系突变的真正散发性宫颈副神经节瘤患者区分开来。

▼ 群体遗传学
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亨森等人（2012）确定了来自 340 个荷兰副神经节瘤和嗜铬细胞瘤家族的 1,045 名患者中 4 个琥珀酸脱氢酶基因的突变频率。在 239 个家庭的 690 个病例中发现了突变。突变携带者中最常受影响的基因是SDHD（602690）（87.1%），其次是SDHAF2（613019）（6.7%）、SDHB（5.9%）和SDHC（602413）（0.3%）。几乎 70% 的携带者在 SDHD 中具有创始人突变 D92Y（ 602690.0004 ）；大约 89% 的所有 SDH 突变携带者具有 6 个荷兰创始人突变中的 1 个。SDHB 中最常见的突变是剪接位点突变（ 185470.0019），在 9 个家庭的 22 名患者中发现。SDHD 突变的主导地位是荷兰独有的，与其他地方发现的 SDHB 突变的较高流行率形成鲜明对比。

在 9 名与 PGL4 明显无关的荷兰患者中，Bayley 等人（2009）在 SDHB 基因（ 185470.0021 ）中发现了杂合 7.9-kb 缺失（c.201-4429_287-933del ），预计会导致移码和过早终止（Cys68HisfsTer21）。该缺失是通过对 126 名未携带 SDH 基因点突变的患者进行多重连接依赖探针扩增（MLPA）分析发现的，所有患者均具有相同的断点。单倍型分析表明了创始人效应。只有 1 名患者有 PGL 家族史，5 名患者没有家族史，3 名患者的家族信息不可用。患者表现为头颈部 PGL、肾上腺外 PGL 和嗜铬细胞瘤。贝利等人（2009）提示与该突变相关的不完全外显。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

瑞肯等人（2016 年）报道了由于荷兰创始人 SDGB 基因中的 7.9-kb 缺失，一个具有 PGL4 的大型多代荷兰家庭。有17个家庭成员携带突变，但只有6个有临床表现；11名患者无病，表明外显不完全。在这个家族中，这种突变的年龄依赖性外显率在 50 岁时估计为 9%。