扩张型心肌病1A

扩张型心肌病（CMD）的特征是心脏扩张和收缩功能降低。CMD 是最常见的心肌病形式，占 1 至 10 岁患者所有心脏移植手术的一半以上。20% 到 30% 的病例存在可遗传的模式。大多数家族性 CMD 谱系显示常染色体显性遗传模式，通常出现在生命的第二个或第三个十年（Levitas 等人的总结，2010 年）。

扩张型心肌病的遗传异质性

已发现许多其他基因的突变会导致不同形式的常染色体显性扩张型心肌病。这些包括 CMD1C（ 601493 ），有或没有左心室致密化不全，由10q23上的 LDB3 基因（ 605906 ）突变引起；CMD1D（ 601494 ），由 TNNT2 基因（ 191045 ） 1q32突变引起；CMD1E（601154），由在SCN5A基因（突变600163）上3P22; CMD1G（ 604145 ），由2q31上的 TTN 基因（ 188840 ）突变引起；CMD1I（ 604765 ），由2q35上DES 基因（ 125660 ）的突变引起；CMD1J（ 605362），由6q23 上的 EYA4 基因（ 603550 ）突变引起；CMD1L（ 606685 ），由5q33上的 SGCD 基因（ 601411 ）突变引起；CMD1M（ 607482 ），由11p15上的 CSRP3 基因（ 600824 ）突变引起；CMD1O（ 608569 ），由 ABCC9 基因（ 601439 ）在 12p12 上的突变引起；CMD1P（ 609909 ），由6q22上的 PLN 基因（ 172405 ）突变引起；CMD1R（ 613424 ），由15q14上ACTC 基因（ 102540 ）的突变引起；CMD1S（ 613426 ），由 MYH7 基因（ 160760 ）在 14q12 上的突变引起；CMD1U（ 613694），由14q24上的 PSEN1 基因（ 104311 ）突变引起；CMD1V（ 613697 ），由 PSEN2 基因（ 600759 ） 1q42突变引起；CMD1W（ 611407 ），由编码 Metavinculin（VCL; 193065 ）的基因在 10q22 上发生突变引起；CMD1X（ 611615 ），由编码 fukutin（FKTN; 607440 ）的 9q31基因突变引起；CMD1Y（ 611878 ），由15q22上的 TPM1 基因（ 191010 ）突变引起；CMD1Z（ 611879 ），由 TNNC1 基因（ 191040 ）在 3p21 上的突变引起；CMD1AA（612158），所引起的ACTN2基因突变（102573） 1q43；CMD1BB（ 612877 ），由18q12上的 DSG2 基因（ 125671 ）突变引起；CMD1CC（ 613122 ），由 1p31 上的 NEXN 基因（ 613121 ）突变引起；CMD1DD（ 613172 ），由 10q25 上的 RBM20 基因（ 613171 ）突变引起；CMD1EE（ 613252 ），由 MYH6 基因（ 160710 ）在 14q12 上的突变引起；CMD1FF（613286），由在TNNI3基因（突变191044）上19q13; CMD1GG（ 613642 ），由5p15上的 SDHA 基因（ 600857 ）突变引起；和 CMD1HH（ 613881 ），由 BAG3 基因突变引起（603883 ） 10q26; CMD1II（ 615184 ），由6q21上的 CRYAB 基因（ 123590 ）突变引起；CMD1JJ（ 615235 ），由6q21上的 LAMA4 基因（ 600133 ）突变引起；CMD1KK（ 615248 ），由 MYPN 基因（ 608517 ）在 10q21 上的突变引起；CMD1LL（ 615373 ），由1p36 上的 PRDM16 基因（ 605557 ）突变引起；CMD1MM（见615396），由11p11上的MYBPC3基因（600958）突变引起；和 CMD1NN（ 615916 ），由3p25上的 RAF1 基因（ 164760 ）突变引起。

常染色体显性家族性扩张型心肌病的几个额外基因座已被定位：CMD1B（ 600884 ）在 9q13；2q14 -q22 上的CMD1H（ 604288 ）；6q12 -q16 上的CMD1K（ 605582 ）；和 7q22.3 -q31.1 上的CMD1Q（ 609915 ）。

常染色体隐性 CMD 包括 CMD2A（ 611880 ），由19q13上的 TNNI3 基因突变引起；CMD2B（ 614672 ），由 7q21 上的 GATAD1 基因（ 614518 ）突变引起；CMD2C（ 618189 ），由 PPCS 基因（ 609853 ）在 1p34 上的突变引起；CMD2D（ 619371 ），由16p13上的 RPL3L 基因（ 617416 ）突变引起；和 CMD2E（ 619492 ），由染色体20q13上的 JPH2 基因（ 605267 ）突变引起。

X 连锁形式的 CMD（CMD3B; 302045 ）是由 DMD 基因（ 300377 ）中的突变引起的。发现先前指定为 CMD3A 的 X 连锁形式与 Barth 综合征（ 302060 ）相同。

重新分类的 CMD 符号

符号 CMD1F 以前用于一种疾病，后来发现与结蛋白相关的肌病（ 601419 ）相同。

符号 CMD1N（见607487）以前用于一种扩张型心肌病，据报道是由 TCAP 基因突变引起的（604488.0003）；该变体随后被重新归类为意义不明的变体。

符号 CMD1T 以前用于表示一种扩张型心肌病，据报道是由 TMPO 基因突变引起的（ 188380.0001 ）；该变体随后被重新归类为意义不明的变体。

▼ 临床特点
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扩张型心肌病是一种以心脏扩张和收缩功能降低为特征的疾病，代表了一组异质性遗传和获得性疾病的结果。Olson 和 Keating（1996）指出病因包括心肌炎、冠状动脉疾病、全身性疾病和心肌毒素；排除这些原因的特发性扩张型心肌病约占所有病例的二分之一。特发性扩张型心肌病的患病率约为每 100,000 人中 36.5 人；它在美国每年造成超过 10,000 人死亡，是心脏移植的主要适应症。在特发性扩张型心肌病的病例中，家族性发生率占 20% 至 25%，但由肌营养不良蛋白突变引起的罕见病例除外（例如，300377.0021）。家族性扩张型心肌病的特征是常染色体显性遗传，具有与年龄相关的外显率。它通常在生命的第二个或第三个十年出现心室扩张和收缩功能障碍。

Whitfield（1961）描述了一个家庭，其中 10 名成员患有或死于心肌病，另外 6 人可能受到影响。虽然男性和女性都受到影响，但遗传似乎只通过女性发生。施拉德等人（1961）描述了 2 个患有家族性特发性心脏肥大的姐妹。几乎可以肯定，这位 34 岁去世的母亲和一位可能在 16 岁时去世的兄弟也有同样的情况。在Battersby 和 Glenner（1961）报道的家庭中，受影响的人仅限于 1 个同胞，并且在心肌中描述了非异染性、抗淀粉酶、PAS 阳性多糖的沉积。毫无疑问，心肌病组中存在异质性。博伊德等人（1965）建议可能有 3 种形式：（1）一种以纤维化为主的形式，（2）一种以肥大为主的形式（见心室肥大，遗传性；192600），以及（3）一种具有上述沉积物的形式。另一种家族性心肌病见淀粉样变性 III（ 176300.0007 ）。卡里夫等人（1966）在 3 代中观察了 6 名受影响的人。其中 2 人的 Adams-Stokes 发作需要人工心脏起搏器。受影响的男性的多种肌肉衍生酶的血清水平显着增加。在第二个家族的受影响成员中发现正常的血清酶水平表明存在异质性。瑞林等人（1969）支持阻塞性和非阻塞性家族性心脏病的观点是单一实体的不同表现。Goodwin（1970）将临床类型分为“肥大”和“充血性”两种类型也有同样的意义。萨默等人（1972）持相反的观点，即存在单独的非梗阻性家族性心肌病。他们描述了一个有 3 代受影响人的阿米什家庭。严重程度差异很大。受影响最严重的人迅速死亡，而其他人则主要表现出与长期生存相适应的传导缺陷。町田等人（1971）描述了一个日本家庭，其受影响的人有 2 代甚至可能是 3 代男性到男性的遗传。伊曼纽尔等人（1971）表明可能存在显性和隐性两种形式。Yamaguchi 等人提出了常染色体隐性遗传形式的充血性心肌病的可能性（1977 年），他发现了惊人的高父母血缘率（约 64%）和 0.196 的分离率，与常染色体隐性遗传一致。

穆勒等人（1979）描述了一种常染色体显性遗传形式的充血性心肌病。该疾病的最早迹象是心律失常和/或传导缺陷。泵故障的症状出现在成年期。受到广泛影响的家族中的三名成员突然死亡。在 2 名受影响的人中发现间隔肥大。

弗拉戈拉等人（1988）研究了 12 名患有特发性扩张型心肌病的先证者的 44 名一级亲属。在 12 个家庭中的 4 个中确定了受影响的亲属。在每种情况下，受影响的亲属都是同胞。这可能是由于与该病症病因相关的遗传因素表达的发病年龄较晚。

奥康奈尔等人（1984）在扩张型心肌病患者中使用心内膜心肌活检和镓 67 扫描来证明一部分心肌炎症患者。在尸检中发现了组织学确认。1 名患者发现抑制性淋巴细胞功能缺陷，免疫抑制治疗后出现改善。1个家庭，3代5人受到影响；在另一起事件中，一名父亲和两个兄弟受到影响。Battersby 和 Glenner（1961）报道了一个患有心肌病的家庭出现惊人的心包积液。其他早期报告（例如，Evans，1949）评论了尸检时发现的炎症变化。心包积液在多次输血性地中海贫血的铁过载心肌病中偶发发生，也发生在弗里德赖希共济失调的心肌病中（ 229300 ）。

奥齐克等人（1984）报道了患有充血性心肌病和自身免疫性甲状腺疾病的同卵双胞胎姐妹。两者均具有抗甲状腺微粒体抗体和溶细胞性抗心脏肌层抗体。产后状态可能是这对双胞胎之一的一个因素。心肌病和自身免疫性甲状腺疾病都可能在产后临床上变得明显。加德纳等人（1985）评估了一个亲属，其中 12 人患有心脏肥大，心室功能差和/或心律失常。一个 6 个月大的婴儿的超声心动图显示了这种疾病。骨骼肌活检显示细微的肌病改变。该谱系跨越 5 代，符合常染色体显性遗传。加德纳等人（1987）描述了一个家族，其中 3 代或 4 代的多个成员患有扩张型心肌病，并在 4 到 70 岁之间出现明显的临床症状。心律失常很常见。他们得出的结论是，可能存在相关的骨骼肌病，表现为非常轻微的近端无力或仅在活检时才能检测到。麦克伦南等人（1987）描述了 8 个受影响的个体，其中 4 个是 3 代男性。就诊时的平均年龄为 39.5 岁。6 名受影响成员从出现提示心肌病的症状到死亡的平均时间为 16 个月。一名成员在无症状后突然死亡。心肌显示肌纤维大小和间质纤维化的变化。

格拉伯等人（1986）描述了一个大家族，具有心脏传导系统和心肌的常染色体显性遗传疾病。I 期发生在第二和第三个十年，其特征是没有症状、心脏大小正常、窦性心动过缓和心房过早收缩。II 期的特点是在 30 和 40 年代出现一级 AV 阻滞。III 期发生在 40 岁和 50 ，伴有胸痛、疲劳、头晕和晚期 AV 阻滞，随后出现心房颤动或房扑。IV 期，在 50 岁和 60 ，以充血性心力衰竭和复发性室性心律失常为特征。右心室心内膜心肌活检标本呈进行性改变。在先证者的尸检中，心房变化比心室变化更严重。这表明条目中讨论的障碍108770与此条件相同。虽然该家族遗传基因缺陷的表型表达存在一定范围，但扩张型心肌病不如心律失常那么令人印象深刻。心律失常是该疾病的最早表现（在第二至第三个十年）。

施密特等人（1988）研究了 6 个家庭的家族性扩张型心肌病。在进行彻底的家庭调查之前，在其中 3 个家庭中，这种疾病的家族性并不明显。作者建议所有扩张型心肌病患者都应回顾家族史，如果有不明原因的心脏病、意外猝死或晕厥发作，应进一步调查亲属。超声心动图是进行这些调查的一种方便的无创工具。早期诊断有两个原因：显着心律失常的治疗可以防止突然的意外死亡，并且可以提供遗传咨询。在对 59 例特发性扩张型心肌病指标病例的一级亲属的研究中，米歇尔等人（1992）发现来自 12 个家庭的 18 个亲属患有扩张型心肌病。因此，59 名指标患者中有 12 名（20.3%）患有家族性疾病。在患有家族性疾病的索引患者和患有非家族性疾病的患者之间未检测到年龄、性别、疾病严重程度、暴露于选定的环境因素或心电图或超声心动图特征方面的差异。一个值得注意的发现是，与单独研究的 112 名健康对照受试者中的 2 名（1.8%）相比，240 名射血分数正常的健康亲属中有 22 名（9.2%）在收缩期或舒张期（或两者）期间左心室直径增加。在巴尔的摩的特发性扩张型心肌病病例对照研究中，在调整潜在混杂变量后，观察到黑人的风险增加了大约 3 倍。考夫林等人，1990 年）。黑人男性扩张型心肌病发病率的增加是过去命名为“Osler-2 心肌炎”的基础；Osler-2 是约翰霍普金斯医院的黑人男性病房。

米歇尔等人（1993）对 27 名患有特发性扩张型心肌病的男性的肌营养不良蛋白基因（DMD; 300377 ）进行了基于 PCR 的测定和 Southern 印迹分析。5个家庭有家族性疾病，4个家庭未出现男传男。在第五个家庭中，当这个家庭被纳入研究时，没有证据表明男性到男性的遗传，但在随访中发现索引患者的儿子已经患上了这种疾病。没有患者有骨骼肌疾病或任何可能导致心脏病的全身性疾病的临床证据。患者的平均年龄为 50.2 岁；年龄范围为5至72岁。未发现肌养蛋白基因缺陷。

Csanady 等人（1995）比较了 31 例家族性和 209 例非家族性扩张型心肌病。他们得出结论，家族性形式更恶性：它发生在更早的年龄并且比非家族性形式进展得更快。

有关家族性扩张型心肌病的遗传和临床异质性的综述，请参见Seidman 和 Seidman（2001）。

▼ 临床管理
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Meune 等人（2006）研究了植入式心律转复除颤器（ICD）在一级预防因 lamin A/C 基因突变引起的心肌病患者猝死的功效。被推荐接受永久性心脏起搏的患者被系统地植入 ICD。仅根据存在与心脏传导缺陷相关的 lamin A/C 突变来招募患者。起搏器植入的适应症是进行性传导阻滞和窦阻滞。总共治疗了19名患者。Meune 等人（2006）结论是，需要心脏起搏器的 lamin A/C 突变患者植入 ICD 可有效治疗可能致命的快速性心律失常，并且应考虑为此类患者植入 ICD，而不是植入起搏器。

▼ 病机
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李等人（2019）使用患者特异性诱导多能干细胞衍生心肌细胞（iPSC-CM）在体外模拟了 LMNA 相关扩张型心肌病（CMD）。这些心肌细胞是从一个大家族队列发展而来的，其成员在 LMNA 中携带移码突变，导致翻译提前终止。其中三名携带者出现心房颤动，发展为房室传导阻滞、室性心动过速和 CMD。电生理学研究表明，突变的 iPSC-CM 显示出异常的钙稳态，导致单细胞水平的心律失常。从机制上讲，Lee 等人（2019）表明与等基因对照 iPSC-CM 相比，血小板衍生生长因子（PDGF）信号通路在突变 iPSC-CM 中被激活。相反，PDGF 信号通路的药理学和分子抑制在体外改善了突变 iPSC-CM 的心律失常表型。Lee 等人的研究结果（2019）表明 PDGF 通路的激活有助于 LMNA 相关 DCM 的发病机制，并且 PDGFRB（ 173410 ）是一个潜在的治疗靶点。

▼ 测绘
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小池等人（1987）描述了 2 个患有扩张型心肌病的家族。其中1个家族的遗传方式为常染色体显性遗传；另一方面，它似乎是常染色体隐性遗传。在两个家族中，遗传模式都与 HLA 基因座的连锁一致；然而，由于家庭规模小，lod 分数较低。从 12 个家庭的连锁研究中，奥尔森等人（1995）在至少 60% 的家族中排除了疾病表型与跨越 HLA 簇的 21-cM 区域之间的遗传联系。

通过连锁研究，Kass 等人（1994）证明了疾病基因座与 1 号染色体着丝粒附近的多态基因座的连锁；在 D1S305 和 D1S176 之间的间隔中，最大多点 lod 分数 = 13.2。根据疾病表型和地图位置，Kass 等人（1994）推测间隙连接蛋白 connexin-40（ 121013 ）是导致传导系统疾病和扩张型心肌病的突变位点的候选者。

在 100 名扩张型心肌病患者中，McKenna 等人（1997）发现，56 人中有 14 人（25%）明确存在家族性患病率，56 人中有 25 人（45%）可能存在家族患病率。100 名扩张型心肌病患者的 HLA-DR4 频率与 9,000 名对照组相似；然而，与 31 名非家族性扩张型心肌病先证者相比，DR4 亚型在 25 名有扩张型心肌病家族性倾向的先证者中更常见。麦肯纳等人（1997）得出结论，家族性扩张型心肌病与 HLA 相关。

▼ 分子遗传学
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在 11 个常染色体显性遗传扩张型心肌病和传导系统缺陷家族中的 5 个中，Fatkin 等人（1999）鉴定了 LMNA 基因中的 5 个杂合错义突变（ 150330.0005 - 150330.0009）。每个突变都会导致遗传性、进行性传导系统疾病（窦性心动过缓、房室传导阻滞或房性心律失常）和扩张型心肌病。这些家庭经常发生心力衰竭和猝死。没有突变的家庭成员有关节挛缩或骨骼肌病。此外，在具有核纤层蛋白棒结构域突变的家族成员中血清肌酸激酶水平正常，但在一些具有核纤层蛋白 C 尾部结构域缺陷的家族成员中轻度升高。研究结果表明，核纤层蛋白 A/C 中间丝蛋白起在心脏传导和收缩中起重要作用。在Fatkin 等人的报告随附的社论中（1999） ,格雷厄姆和欧文斯（1999）列出了导致扩张型心肌病遗传形式的已知基因座的染色体位置。

布罗德斯基等人（2000）介绍了一个大家族，患有严重的常染色体显性遗传扩张型心肌病，一些受影响的成员有房室传导缺陷。此外，一些受影响的个体有骨骼肌症状，从轻微的无力到轻度的肢带肌营养不良。一个人有一种骨骼肌受累的模式，作者认为这与轻度 Emery-Dreifuss 肌营养不良症一致。受影响的个体是核纤层蛋白 A/C 基因（ 150330.0013 ）中单个核苷酸缺失的杂合子。作者强调了由这种突变引起的广泛表型。

在 2 个伴有传导缺陷的扩张型心肌病家族中，Sebillon 等人（2003）在 LMNA 基因（ 150330.0028 , 150330.0029 ）中鉴定了 2 个不同的突变。在 1 个家族中，该表型的特征是在扩张型心肌病之前或同时发生早发性心房颤动。

泰勒等人（2003）在 40 个家族性 CMD 家族和 9 个散发性 CMD 患者中筛选了 LMNA 基因，并在 3 个家族（参见，例如，150330.0017）和 1 个散发性患者（S573L；150330.0041）中鉴定了突变。所研究的患者存在显着的表型变异性，但骨骼肌受累、室上性心律失常、传导缺陷和“轻度”扩张型心肌病的存在是 LMNA 突变的预测因素。与非携带者 CMD 患者相比，LMNA 突变携带者的累积生存率明显较差，45 岁时的无事件生存率分别为 31% 和 75%。

Charniot 等人在患有扩张型心肌病、传导缺陷或心房/室性心律失常和股四头肌骨骼肌营养不良的法国家庭的受影响成员中（2003）在 LMNA 基因（R377H; 150330.0017 ）中发现了 arg377 到他的突变。在患有肢带型肌营养不良症 1B 型（参见 EDMD2, 181350）的患者中报道了相同的突变，这是一种缓慢进展的肌营养不良症，伴有与年龄相关的房室心脏传导障碍，并且没有早期挛缩。查尼奥特等人（2003）表明除 R377H 突变之外的因素可能影响了该家族的表型表达。

Kimura（2011）回顾了遗传学在扩张型心肌病发病机制中的贡献，并讨论了肌膜、收缩元件、Z 盘元件、肌浆元件和核层突变的功能方面。作者指出，迄今为止报告的日本 CMD 患者没有主要疾病基因。

待确认的关联

ILK 基因突变（参见602366.0001）是 CMD 的可能原因，ITGB1BP2 基因突变（参见300332.0001）也是如此。

有关 SOD2 基因（ 147460 ）变异与非家族性扩张型心肌病或致死性新生儿扩张型心肌病之间可能关联的讨论，请分别参见147460.0001和147460.0002。

▼ 基因型/表型相关性
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古普塔等人（2010）分析了来自 25 名无关 CMD 患者的心脏样本中的 LMNA 基因，并在 3 名患者中发现了 3 个杂合错义突变，以及在 1 名患者中发现了外显子 3 至 12 的杂合缺失。LMNA 缺失和 1 个错义突变与主要心肌细胞核膜异常有关，而其他 2 个错义突变在没有特定核膜异常的患者中发现。古普塔等人（2010）表示，他们没有发现任何证据表明 CMD 的发病和严重程度、核异常的存在以及 LMNA 突变的存在或不存在之间存在基因型/表型关系。

▼ 动物模型
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埃利奥特等人（2003）产生了 HLA-DQ8 转基因 AI-β 敲除 NOD 小鼠，这些小鼠没有出现胰岛炎或糖尿病，但出现了扩张型心肌病。心肌内自发产生的破坏性局灶淋巴细胞浸润、循环抗心自身抗体滴度升高、心腔扩张以及逐渐进展为终末期心力衰竭的一系列发现与人类特发性扩张型心肌病的临床特征惊人相似. 埃利奥特等人（2003）得出的结论是，这种转基因菌株为人类自身免疫性心肌炎和炎症后扩张型心肌病提供了高度相关的动物模型。

蒙克斯等人（2005）产生了表达人类 N195K（ 150330.0007 ）突变的小鼠，观察到的特征与 CMD1A 一致。心脏活动的连续心电图监测表明，N195K 纯合子小鼠因心律失常而过早死亡。免疫荧光和蛋白质印迹分析显示 Hf1b/Sp4（ 600540 ）、connexin-40（GJA5; 121013 ）和 connexin-43（GJA1; 121014 ）在 N195K 纯合小鼠心脏中被错误表达和/或错误定位。结蛋白染色显示肌节和插入的椎间盘组织丧失。蒙克斯等人（2005）假设 LMNA 基因内的突变可能通过破坏心肌细胞的内部组织和/或改变对正常心脏发育、衰老或功能至关重要的转录因子的表达而导致心肌病。